CC BY
134
Протеинурия и В12-дефицитная анемия в структуре синдрома Имерслунд—Гресбека: клиническое наблюдение
Э.Ф. Андреева1, Н.Д. Савенкова1, А.А. Мясников2, Е.Н. Суспицын1, Э.Р. Харисова1
1 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, Санкт-Петербург;
2 ГБУЗ РК «Республиканская больница имени В.А. Баранова», Петрозаводск, Россия
Proteinuria and B12-deficiency anemia in the structure of Imerslund-Grasbeck syndrome: case report
E.F. Andreeva1, N.D. Savenkova1, A.A. Myasnikov2, E.N. Suspitsyn1, E.R. Kharysova1
1Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Saint-Petersburg 2 Republic Karelia hospital named after V. A. Baranov, Petrozavodsk, Russia
В статье представлены данные литературы, посвященной редкому генетическому синдрому Имерслунд—Гресбека. Обсуждены патогенетические основы, особенности клинической картины, течения и лечения данного синдрома у детей. Представлено собственное клиническое наблюдение синдрома Имерслунд—Гресбека у девочки 8 лет. Составлена сводная таблица описанных в литературе мутаций у пациентов разных этнических групп. Авторами указано на важность молекулярно-генети-ческого исследования генов CUBN и AMN у детей, имеющих протеинурию и В12-дефицитную анемию, с целью подтверждения синдрома Имерслунд—Гресбека. Пациенты с данным синдромом нуждаются в пожизненной заместительной терапии кобаламином, наблюдении нефролога и гематолога.
Ключевые слова: дети, протеинурия, В12-дефицитная анемия, синдром Имерслунд—Гресбека.
Для цитирования: Андреева Э.Ф., Савенкова Н.Д., Мясников А.А., Суспицын Е.Н., Харисова Э.Р. Протеинурия и В12-дефицитная анемия в структуре синдрома Имерслунд-Гресбека: клиническое наблюдение. Рос вестн перинатол и педиатр 2017; 62:(3): 79-84. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-3-79-84
The article presents literature data and a clinical case on the rare Imerslund-Grasbeck syndrome. The pathogenetic foundations, the features of the clinical picture, course and treatment of this syndrome in children are discussed. Own clinical observation of the syndrome of Imerslund-Grasbeck in a 8 years girl is presented. We presented a summary table with described in the literature of mutations in different ethnic groups. The authors indicated the need for molecular genetic studies of genes CUBN and AMN in children with the combination of proteinuria and B12-deficiency anemia to diagnose the Imerslund-Grasbeck syndrome. Patients with the Imerslund-Grasbeck syndrome require lifelong replacement therapy with cobalamin, observation by a nephrologist and a hematologist.
Key words: children, proteinuria, Bu-deficiency anemia, children, Imerslund-Grasbeck syndrome.
For citation: Andreeva E.F., Savenkova N.D., Myasnikov A.A., Suspitsyn E.N., Kharysova E.R. Proteinuria and B12-deficiency anemia in the structure of Imerslund-Grsbeck syndrome: case report. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2017; 62:(3): 79-84 (in Russ). DOI: 10.21508/10274065-2017-62-3-79-84
Синдром Имерслунд—Гресбека (Imerslund-Grasbeck syndrome); синонимы: мальабсорбция кобалами-на энтероцитом, повреждение рецептора внутреннего фактора энтероцита, мегалобластная анемия — селективная мальабсорбция витамина В12 с протеинурией,
© Коллектив авторов, 2017
Адрес для корреспонденции: Андреева Эльвира Фаатовна — педиатр-нефролог, к.м.н., асс. кафедры факультетской педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета A-Elvira@yandex.ru
Савенкова Надежда Дмитриевна — д.м.н., проф., зав. кафедрой факультетской педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета
Суспицын Евгений Николаевич — генетик, к.м.н., доц. кафедры общей и молекулярной медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета Харисова Эмилия Ринатовна — врач-интерн каф. факультетской педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета 194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2
Мясников Александр Абрамович — гематолог, к.м.н., зав. гематологическим отделением Республиканской больницы имени В.А. Баранова 185019 Республика Карелия, Петрозаводск, ул. Пирогова, д.3
ювенильная мегалобластная анемия. Синдром Имерслунд—Гресбека характеризуется аутосомно-рецессив-ным типом наследования. Проявления синдрома — мегалобластная анемия с дефицитом витамина В12, часто в сочетании с протеинурией при отсутствии патологии со стороны органов мочевой системы [1, 2]. В 1960 г. независимо друг от друга синдром впервые описали О. 1теге1иМ [1] у членов норвежской семьи и финский исследователь R. Grasbeck [2]. По мнению К Gras-Ьеск распространенность синдрома составляет менее 6:1 000 000 населения. Случаи синдрома Имерслунд-Гресбека описаны преимущественно у народов, населяющих Скандинавский полуостров (Финляндия, Норвегия), однако встречаются редкие описания у уроженцев Средиземноморского региона, в основном из стран Ближнего Востока и Северной Африки. Систематика синдрома Имерслунд—Гресбека: по ОМ1М 261100, МКБ10 — D51.1 [3, 4].
Развитие В12-дефицитной анемии при синдроме Имерслунд—Гресбека связано с нарушением всасывания витамина В12 в подвздошной кишке, которое
обусловлено мутациями в одном из двух генов: сиЫ-1ш (СиВИ, 10р12.1) и аттопЬж (ЛИИ, 14q32). Гены СиВЫ и ЛИИ кодируют белки, образующие сиЬат-рецептор В12-внутреннего фактора энтероцитов подвздошной кишки, который регулирует канальцевую реабсорбцию белка в эпителии проксимальных почечных канальцев [5—8].
Мутация c.208-2A>G гена ЛИИ произошла примерно 13 600 лет назад в Северной Месопотамии, распространилась до начала периода неолита (приблизительно 9500 лет до нашей эры) и является причиной более 1/2 случаев синдрома Имерслунд— Гресбека среди арабов, турков, евреев-сефардов и других выходцев Ближнего Востока [9]. По сведениям литературы представлена сводная таблица известных мутаций генов СиВИ и ЛИИ у пациентов с данным синдромом [7—14].
Примерно в половине случаев при синдроме Имер-слунд—Гресбека встречается умеренная протеинурия, которая имеет персистирующий характер, не достигает степени нефротического синдрома, не прогрессирует с возрастом в хроническую болезнь почек. При использовании методов иммуноблоттинга и электрофореза белков мочи установлено, что протеинурия у пациентов с данным синдромом связана с потерей белков с низкой молекулярной массой — аполипопро-
теина А1, трансферрина, витамин D-связывающего белка и альбумина [8]. По результатам световой микроскопии в биоптатах почек у пациентов патологии не выявлено, по результатам электронной микроскопии обнаруживают признаки мезангиальной пролиферации клубочков [15]. Реже описаны аномалии развития органов мочевой системы (удвоение мочеточников, подковообразная почка) [1].
Дефицит кобаламина проявляется макроцитарной анемией, панцитопенией, отставанием в физическом и психомоторном развитии, неврологическими нарушениями [5, 16—18]. Анемия появляется не с рождения, чаще с 1 года до 5 лет, характеризуется пойкило-цитозом, анизоцитозом. Появляются эллиптоциты, макроциты, макроовалоциты, дакриоциты — каплевидные, слезовидные эритроциты [17]. Избыточное употребление фолиевой кислоты может уменьшать лабораторные признаки В12-дефицитной анемии, но усиливать неврологические проявления [19].
Недостаток витамина В12 влияет на все делящиеся клетки; наиболее восприимчивы быстроделящие-ся клетки, например эпителий слизистой оболочки, сперматозоиды [2]. Появляется все больше доказательств того, что субклинический дефицит кобалами-на способствует развитию атеросклероза, бесплодия, деменции и остеопороза [19, 20—23]. Описаны случаи
Таблица. Мутации генов CUBNn AMNy пациентов с синдромом Имерслунд—Гресбека (составлено по данным литературы) [7—14] Table. Mutations of the genes CUBN and AMN in patients with Imerslund—Grasbeck Syndrome (based on data of the literature) [7—14]
Вид мутации (ген) Этническая группа Ссылки
c.434G>A; p.Gly145Glu (CUBN) Бедуины Саудовской Аравии [10, 12]
c.1010C>T; p.Pro337Leu (CUBN) Немцы, выходцы Западной Европы [10, 12]
Полиморфизм c.1165C>A (CUBN) Уроженка Италии [7]
c.2594G>A; p.Ser865Asn (CUBN) Албанцы, турки, шотландцы [12]
c.2614_2615delGA, p.D872fs (CUBN) Евреи-ашкенази [12, 13]
c.3330-439C>G (CUBN) Шведы [11, 12]
C.3335G>A (p.Gly1112Glu) (CUBN) Уроженцы Туниса [8]
c.3890C>T; p.Pro1297Leu (CUBN) Финны [8, 11]
c.4115C>G; p.Thr1372Arg (CUBN) Турки [12]
c.35delA, p.Gln12Argfs, c.206 T > A, p.Met69Lys (AMN) Европейцы [14]
c.43+1G>T и c.701G>T (AMN) Евреи-ашкенази [12]
C.208-2A > G (AMN) Итальянцы, арабы иорданского происхождения, евреи-сефарды, турки, испанцы, уроженцы Туниса [7-9, 12 ]
c.1006 + 11_1008del (AMN) Марокканцы [8]
c.1006+34_48del15bp (AMN) Французы, уроженцы Судана, испанцы, американцы [12]
c.1041_1042delinsCTC (AMN) Итальянцы [8]
синдрома Имерслунд-Гресбека у пациентов с сахарным диабетом [21], болезнью Дауна [6].
С целью подтверждения дефицита В12 используют определение продуктов его метаболизма (дефицит В12 сопровождается повышением уровня гомоцистеи-на и метилмалоновой кислоты в крови). При уточнении причины дефицита кобаламина проводят дифференциальную диагностику в основном с алиментарной недостаточностью и врожденным/приобретенным дефицитом фактора Касла, исключают дифиллоботриоз и другие гельминтозы, целиакию. Для исключения дефицита фактора Касла проводят анализ внутреннего фактора в желудочном соке, пробы с использованием меченного радиоактивной меткой В12 (тест Шиллинга), фиброгастродуоденоскопию (ФГДС) с биопсией слизистой желудка для исключения атрофического гастрита, определение наличия антител к париетальным клеткам желудка. Для подтверждения синдрома Имерслунд-Гресбека необходимо молекулярно-генетическое исследование.
С лечебной целью осуществляют коррекцию дефицита В12: ежедневные внутримышечные инъекции гидроксикобаламина 1 мг/сут №10, затем пожизненное введение 1 мг/сут 1 раз в месяц [5, 22]. Пожизненная коррекция дефицита витамина В12 приводит к нормализации показателей крови, но не уменьшает степень протеинурии [15, 16, 23].
Клиническое наблюдение
Девочка М. (2008 г. рождения), уроженка республики Карелия, поступила впервые в плановом порядке в I педиатрическое (нефрологическое) отделение клиники ФГБОУ ВО «СПбГПМУ» Минздрава России. Родители ребенка предъявляли жалобы на бледность и сухость кожи, ломкость ногтей, изменения в анализах мочи.
Семейный анамнез (см. рисунок) не отягощен по заболеваниям, сопровождающимся анемией и/или желтухой, и по патологии органов мочевой системы. Летальные исходы в раннем детском возрасте у родственников 11(1), 11(2) со стороны отца и онкологическое заболевание желудочно-кишечного тракта у дедушки со стороны матери 1(2) пробанда. Полу-сибс ГУ(2) 1997 г. рождения — здоров.
Из анамнеза известно, что беременность матери протекала на фоне токсоплазмоза, роды вторые, в срок, масса тела ребенка при рождении 2940 г, длинна — 48 см, сразу после рождения определялась выраженная бледность кожных покровов. В возрасте 2 мес выявлена анемия тяжелой степени (НЬ 43 г/л, эр. 1,25*1012/л, Ш 13,3%) с аплазией эритроидного ростка и напряжением мегакариоцитарного и грану-лоцитарного ростков по результатам пункции костного мозга, при отсутствии данных о гемолизе и отрицательной реакции Кумбса. С этого возраста подтвержден гипертензионно-гидроцефальный синдром, темповая задержка психомоторного развития. С заместительной
целью проведены три гемотрансфузии.
У девочки в возрасте 5 мес сохранялись признаки гиперрегенераторной ^е! 25%с) анемии легкой степени тяжести (НЬ 99г/л, эр. 3,0*1012/л), дефицита массы 11%, рахита, задержки психомоторного развития, синдрома внутричерепной гипертензии, инфицирования токсоплазмозом (высокие титры IgG к токсоплазмозу). Окулистом подтверждена частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз, нистагм слабовидящих, гиперметропия высокой степени обоих глаз, сходящееся альтернирующее косоглазие. В связи с выявленным дефицитом железа (сывороточное железо 5,0 мкмоль/л, общая железосвязы-вающая способность сыворотки — ОЖСС 47,1 мк-моль/л, процент насыщения трансферрина железом 10,6%), анемия расценена как железодефицитная, назначены препараты железа (сульфат железа II, актиферрин), но терапия отменена в связи с диспепсическими явлениями.
В связи с сохраняющимися изменениями в анализах крови (НЬ от 76 до 110 г/л, однократно до 121 г/л) в возрасте 2 лет обследована в отделении гематологии. У пациентки выявлены дефицит массы тела (23%), тахикардия, макроцитарная (средний объем эритроцитов — MCV 118 фл), гиперрегенераторная ^е! 10%с), гиперхромная (среднее содержание гемоглобина в эритроците — МСН 38,7 пг), анемия средней степени тяжести (НЬ 78 г/л, эр. 2,0*1012/л), анизо-, пойкилоцитоз, нормальные показатели железо-комплекса (сывороточное железо 13,0мкмоль/л, ОЖСС 47м моль/л, латентная железосвязываю-щая способность сыворотки — ЛЖСС 34мкмоль/л), ферритин (115 нг/мл). По клинико-лабораторным данным не подтвержден гемолитический характер анемии, по пункции костного мозга установлен ме-галобластный характер эритроидного ростка. В связи с нарастанием анемии выполнена трансфузия отмытых эритроцитов. В анализах крови (после
Рисунок. Родословная семьи пациентки М. (2008 г. рождения) с синдромом Имерслунд-Гресбека. Figure. The pedigree of a family of the patient M. (2008 year of birth) with Imerslund-Grasbeck syndrome
трансфузии отмытых эритроцитов) при мегалоб-ластном характере эритроидного ростка в пунктате оказались повышены показатели фолиевой кислоты (54,4 нмоль/л), а витамина В12 в пределах нормы (211 пмоль/л). В ходе повторного обследования в 2,5 года (Hb 88 г/л, эр. 2,2*1012/л, макроцитоз, ги-перхромия) впервые доказан дефицит витамина В12 (150 пмоль/л), при нормальном содержании фолиевой кислоты в крови. С этого момента ребенок находится на постоянной заместительной терапии витамином В12 (внутримышечные инъекции циано-кобаламина в дозе 200 мкг ежедневно). После начала терапии максимально на 7-е сутки развился ретику-лоцитарный криз (Ret 82%с) с нормализацией показателей крови (Hb 106 г/л, эр. 2,75х1012/л, Ht 30%, В12 649 пмоль/л). Кратность введения определялась под контролем анализа крови, на момент госпитализации внутримышечное введение цианокобаламина осуществлялось в дозе 250 мкг ежемесячно.
Микрогематурия впервые была выявлена в возрасте 1 года (проводилось лечение по поводу сине-хий малых половых губ), в возрасте 5 лет обнаружена протеинурия (однократно до 2,34 г/л в утренней порции), микрогематурия (до 2—3 в поле зрения). В возрасте 7 лет проходила обследование по месту жительства, состояние ребенка расценено как нефропатия на фоне недифференцированной тканевой диспла-зии. Выявлена сопутствующая патология — частичная атрофия зрительного нерва, нарушение осанки. По результатам экскреторной урографии цистогра-фии патология органов мочевой системы у девочки не была выявлена. По месту жительства назначен ингибитор ангиотензинпревращающего фермента длительно без положительного эффекта.
Пациентка наблюдается офтальмологом и неврологом. По результатам компьютерной томографии головного мозга органической патологии не выявлено. В связи с отставанием в психомоторном развитии девочка обучается в специализированной школе.
При поступлении в клинику в возрасте 8 лет самочувствие было удовлетворительным. Физическое развитие соответствовало возрасту (масса тела 30,5 кг; длина тела 126 см; S = 1,1 м2). Выявлено нарушение осанки, сутулость, плосковальгусная установка стоп, диффузная мышечная гипотония, горизонтальный нистагм. Кожные покровы бледные, истончены, пониженной влажности и эластичности; пальцы рук и ног длинные, тонкие, продольная бороздчатая исчерченность; «лакированная» поверхность ногтей, слоистость и ломкость ногтевых пластин, тонкие, редкие волосы. Бледность слизистых оболочек; период сменного прикуса, постоянные зубы «шиповидной» формы. Девочка плохо переносит жаркое время года в связи с нарастанием сухости кожных покровов, сопровождающейся зудом.
При офтальмологическом обследовании диагностирован двусторонний центральный очаговый хориоретинит в рубцовой стадии, частичная атрофия
зрительных нервов обоих глаз. В психоневрологическом статусе отмечены смешанные специфические расстройства психологического развития, задержка психического развития, нарушение процесса формирования речи и письма (общее недоразвитие речи 3-го уровня, дизартрия, заикание легкой степени).
В клиническом анализе крови (забор крови через 7 дней после инъекции В12) обнаружены анемия легкой степени тяжести (Hb 103 г/л, эр. 2,87*1012/л, Ht 29,6%), гиперрегенераторная (Ret 19%с), ги-перхромная (MCH 35,9 пг), макроцитарная (MCV 103 фл), снижение уровня гаптоглобина (менее 0,08 г/л), повышение уровня лактатдегидрогеназы (264 ЕД/л). Показатели сывороточного железа, транс-феррина, ферритина, общего и непрямого билирубина без отклонений от нормы. Содержание фолиевой кислоты (17 нмоль/л) и витамина В12 (794 пмоль/л) в пределах нормы. Других изменений в биохимическом анализе крови, сдвига кислотно-основного состояния крови, снижения скорости клубочковой фильтрации, изменений в показателях гормонов щитовидной железы, кортизола, ренина, паратгормона не выявлено.
Глистных инвазий (аскаридоз, описторхоз, трихинеллез, эхинококкоз, токсокароз) не обнаружено. В общем анализе мочи определялась персистирую-щая протеинурия (суточная потеря белка 0,63 г/м2 в сутки), глюкозурии не было. В общем анализе мочи максимальная протеинурия достигала 3,73 г/л, минимальная 0,3 г/л, суточная потеря белка 0,69 г/сут (0,63 г/м2 в сутки). Посев мочи (трижды) отрицательный. Экскреция с мочой кальция 12 мг/сут, фосфатов 0,2 г/сут, оксалатов 9 мг/сут, уратов 0,1 мг/сут.
Проведенные исследования показали отсутствие антител к париетальным клеткам и фактору Касла и не подтвердили наличия аутоиммунного гастрита как причины дефицита витамина В12. По данным ау-диометрии нарушения слуха у пациентки не выявлено.
При проведении молекулярно-генетического исследования (прямое секвенирование по Сэнгеру) с учетом происхождения девочки генетический поиск был ограничен повторяющимися мутациями в гене CUBN, распространенными в Финляндии: p.Pro1297Leu, c.1230+1G>A и p.Gly613fs. Указанные мутации не выявлены.
Обсуждение и заключение
Нами представлено клиническое наблюдение редкого наследственного синдрома Имерслунд—Гресбека у девочки 8 лет. За полвека с момента первого описания зарегистрировано около 300 случаев, не у всех пациентов заболевание протекает с протеинурией и не всем проведено молекулярно-генетическое подтверждение [1—13]. Наблюдавшемуся нами ребенку диагноз был установлен на основании клинико-лабораторных данных: сочетание протеинурии и В12-дефицитной анемии, сроки появления которых соответствуют сведениям литературы [1, 8, 15]. Проводимая заме-
стительная терапия цианокобаламином привела к положительной динамике массоростовых параметров, улучшению показателей крови, уменьшению про-теинурии, что отмечено в других работах [15, 16, 23]. На наличие протеинурии при синдроме Имерслунд— Гресбека указано другими авторами [24—26].
По результатам обследования у пациентки не выявлено врожденной аномалии органов мочевой системы и нефротического синдрома. Мочевой синдром характеризовался персистирующей протеи-нурией. Показаний к проведению биопсии почки не выявлено. В литературе отсутствуют клинико-ла-бораторные данные, свидетельствующие об имму-нокомплексном и аутоиммунном гломерулонефрите при синдроме Имерслунд—Гресбека [1, 2, 5].
Согласно сведениям литературы, показатели железо-комплекса у пациентов указывают на отсутствие дефицита железа в крови и в тканевом депо. У нашей пациентки сниженный уровень гаптоглобина и повышенный показатель лактадегидрогеназы можно объяснить внутрисосудистым гемолизом макроци-
тов. У девочки были исключены глистная инвазия, атрофический гастрит, которые могли явиться причиной В12-дефицитной анемии. Изменения ЦНС и зрительного анализатора, вероятно, обусловлены перенесенной внутриутробной токсоплазмозной инфекцией. Отсутствие распространенных в Финляндии мутаций p.Pro1297Leu, с.1230+Ю>А и p.Gly613fs гена CUBN диктует необходимость продолжения молекулярно-генетического исследования и поиска других мутаций генов CUBN и AMN.
Сведения литературы и собственные данные свидетельствуют о необходимости наблюдения ребенка гематологом и нефрологом, проведения пожизненной терапии цианокобаламином. Прогноз для жизни благоприятный. При выявлении у детей протеинурии и макроцитарной гиперхромной анемии необходимо исключать синдром Имерслунд—Гресбека, проводить определение содержания витамина В12 в крови, моле-кулярно-генетическое исследование с анализом генов CUBN и AMN.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Imerslund O. Idiopathic chronic megaloblastic anemia in children. Acta Paediat Scand 1960; 1:1-115.
2. Grasbeck R., Gordin R., Kantero I. et al. Selective vitamin B12 malabsorption and proteinuria in young people. Acta Med Scand 1960; 167:289-296.
3. Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра. http://mkb-10.com. [International Classification of Diseases and Related Health Problems. http://mkb-10.com. (in Russ)]
4. OMIM; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/?term=261100
5. Grasbeck R. Imerslund-Grasbeck syndrome (selective vitamin B12 malabsorption with proteinuria). Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 17. DOI: 10.1186/1750-1172-1-17.
6. Del Baldo G., Marabini C., Albano V. et al. Imerslund-Grasbeck Syndrome (selective B12 malabsorption): Think about it also in Down's syndrome! Digestive and Liver Disease 2016; 48 (4), 274. DOI: http://dx.D0I.org/10.1016/j.dld.2016.08.088
7. De Filippo G, Rendina D, Rocco V., Esposito T, Gianfrancesco F, Strazzullo P. Imerslund-Grasbeck syndrome in a 25-month-old Italian girl caused by a homozygous mutation in AMN. Ital J Pe-diatr 2013; 39: 58. DOI: 10.1186/1824-7288-39-58.
8. Storm T, Zeitz C, Cases O, Amsellem S, Verroust P.J., Mad-sen M. et al. Detailed investigations of proximal tubular function in Imerslund-Grasbeck syndrome. BMC Med Genet 2013; 14: 111. DOI: 10.1186/1471-2350-14-111.
9. Beech C.M., Liyanarachchi S., Shah N.P., Sturm A.C., Sadiq M.F., de la Chapelle A., Tanner S.M. Ancient founder mutation is responsible for Imerslund-Grasbeck Syndrome among diverse ethnicities. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 74. DOI: 10.1186/1750-1172-6-74.
10. Tanner S.M., Li Z, Bisson R., Acar C., Oner C., Oner R. et al. Genetically heterogeneous selective intestinal malabsorption of vitamin B12: founder effects, consanguinity, and high clinical awareness explain aggregations in Scandinavia and the Middle East. Hum Mutat 2004; 23(4): 327-333. DOI: 10.1002/humu.20014.
11. Aminoff M., Carter J.E., Chadwick R.B., Johnson C., Grasbeck R., Abdelaal M.A. et al. Mutations in CUBN, encoding the intrinsic factor-vitamin B12 receptor, cubilin, cause
hereditary megaloblastic anaemial. Nat Genet 1999; 21(3): 309-313. DOI: 10.1038/6831.
12. Tanner S.M., Sturm A.C., Baack E.C., Liyanarachchi S., de la Chapelle A. Inherited cobalamin malabsorption. Mutations in three genes reveal functional and ethnic patterns. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 56. DOI: 10.1186/1750-1172-7-56.
13. Luder A.S., Tanner S.M., de la Chapelle A., Walter J.H. Amni-onless (AMN) mutations in Imerslund-Grasbeck syndrome may be associated with disturbed vitamin B(12) transport into the CNS. J Inherit Metab Dis 2008; 31(3): 493-496. DOI: 10.1007/s10545-007-0760-2.
14. Montgomery E., Sayer J.A., Baines L.A., Hynes A.M., Vega-Warner V., Johnson S., Goodship J.A., Otto E.A. Novel compound heterozygous mutations in AMN cause Imer-slund-Grasbeck syndrome in two half-sisters: a case report. BMCMed Genet 2015; 16: 35. D0I:10.1186/s12881-015-0181-2.
15. Broch H, Imerslund O., Monn E., Hovig T., Seip M. Imer-slund-Grasbeck anemia. A long-term follow-up study. Acta Paediatr Scand 1984; 73(2): 248-253.
16. Goudarzipour K., Zavvar N, Behnam B., Ahmadi M.A. Imerslund-Grasbeck syndrome in a 5-year-old Iranian boy. Indian J Nephrol 2016; 26(6): 455-457. DOI: 10.4103/09714065.175984.
17. Laxminarayana K.P.H., Yeshvanth S.K., Shetty J.K., Per-mi H.S., Rao C. Unusual Cause of Childhood Anemia: Imerslund Grasbeck Syndrome. J Lab Physicians 2011; 3(2): 113— 115. DOI: 10.4103/0974-2727.86845.
18. Krzemien G., Turczyn A., Sz,migielska A., Roszkowska-Blaim M. Vit. B12 deficiency in children (Imerslund-Grasbeck syndrome in two pairs of siblings). Dev Period Med 2015; 19(3 pt 2): 351-355.
19. Grasbeck R., Tanner S.M. Juvenile selective vitamin B12 malabsorption: 50 years after its description-10 years of genetic testing. Pediatr Res 2011; 70: 222-228. DOI: 10.1203/ PDR.0b013e3182242124.
20. Lin S.H., Sourial N.A., Lu K.C., Hsueh E.J. Imerslund-Grasbeck syndrome in a Chinese family with distinct skin lesions refractory to vitamin B12. J Clin Pathol 1994; 47(10): 956-958.
21. Madhavan S., Vijayakumar M., Rajajee S., Nammalwar B.R. Imerslund-Grasbeck Syndrome: Association With Diabetes Mellitus. Indian Pediatrics 2009; 46: 251-253.
22. Gräsbeck R. Megaloblastic anaemia. Hematology 2005; 10: 227-228. DOI: 10.1080/10245330512331390384.
23. Сатаева М.С., Астапкевич Л.А., Рахимбекова I.A., Ахматуллина С.К., Клодзинский A.A., Нефедова Е.Д., Маслова Н.В. Синдром Имерслунд-Гресбека — второе из древнейших аутосомно-рецессивных заболеваний человека. Клиническая медицина Казахстана 2013; 27(1): 79-81 [Sataeva M.S., Astapkevich L.A., Rakhimbekova G.A., Akhmatullina S.K., Klodzinskij A.A., Nefedova E.D., Maslo-va N.V. Syndrome Imerslund-Gresbek - is the second of the oldest autosomal recessive diseases. Klinicheskaya meditsina Kazahstana 2013; 27(1): 79-81. (in Russ)]
Поступила 06.03.17 Конфликт интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо иной поддержки статьи.
24. Nielsen R., Christensen E.I. Proteinuria and events beyond the slit. Pediatr Nephrol 2010; 25(5): 813—822. DOI: 10.1007/ s00467-009-1381-9.
25. Настаушева Т.Л., Ситникова В.П., Швырев А.П. Стахур-лова Л.И., Стеньшинская Е.В., Звягина Т.Г. и др. Протеинурия у детей и подростков: генез, диагностический алгоритм, принципы терапии. Нефрология 2011; 2: 70—76. [Nastausheva T. L., Sitnikova V.P., Shvyrev A.P., Stakhurlo-va L.I., Sten'shinskaya E.V., Zvyagina T.G. et al. Proteinuria in children and adolescents: aetiology, diagnostic algorithms, treatment principles. Nefrologiya 2011; 2: 70—76. (in Russ)]
26. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей. Руководство для врачей. Спб: Питер, 2001; 384. (Papayan А.^, Zhu-kova L.Yu. Anemia in children. А guide for physicians. Spb: Piter, 2001; 384. (in Russ)]
Received on 2017.03.06
Conflict of interest: The authors of this article confirmed the absence conflict of interests, financial or any other support which should be reported.
