CC BY
12
УДК 616.34 - 002.446
ПРОСПЕКТИВНОЕ ПЯТИЛЕТНЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
1 2 Е.В. Онучина , В.В. Цуканов
Иркутский государственный медицинский университет, НИИ МПС СО РАМН, Красноярск
Проведено проспективное исследование 891 больного гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезнью в возрасте 78,1 ± 5,6 лет. Доля больных с появлением более тяжелой формы в полтора раза превысила таковую — с легкой. Важное значение для развития более тяжелых форм патологии имеют отсутствие поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы, наличие сочетанных заболеваний органов пищеварения и сопутствующих болезней других систем органов.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, проспективное наблюдение, пожилой и старческий возраст Key words: gastroesophageal reflux disease, prospective supervision, elderly and senile age
Клинический спектр гастроэзофагеальной рефлюксной болезни представлен тремя основными формами: неэрозивной рефлюксной болезнью, эрозивной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта. С момента их выделения на Генвальской согласительной конференции сформировались две альтернативные концепции развития заболевании: так называемые горизонтальная и вертикальная. Первая рассматривает неэрозивную рефлюксную болезнь, эрозивную рефлюксную болезнь и пищевод Барретта в качестве самостоятельных патологических состоя-
1 Онучина Елена Владимировна, канд. мед. наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней ИГМУ. Тел.: (3952) 53-27-70, E-mail: alek-a@mail.ru.
2 Цуканов Владислав Владимирович, д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения экологической патологии Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН.
ний, между которыми переход невозможен или случается крайне редко — не более чем в 10% случаев [3,10]. Сторонники теории последовательного нарастания тяжести заболевания от неэрозивной рефлюксной болезни к пищеводу Барретта считают возможной прогрессию и регрессию клинических форм между собой [6,14]. Единичные публикации по динамическому наблюдению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в старших возрастных группах включают в себя либо малое число наблюдаемых, либо небольшую длительность наблюдения [11,15,19]. Причем мнения указанных авторов по поводу трансформации этих форм в старших возрастных группах противоположны. Вопрос о прогрессии болезни и ее факторах риска у лиц пожилого и старческого возраста до сих пор остается открытым.
Цель исследования: оценить частоту трансформации неэрозивной рефлюксной болезни,
эрозивной рефлюксной болезни и пищевода Бар-ретта у лиц пожилого и старческого возраста за пятилетний период наблюдений. Установить факторы, способствующие прогрессирующему течению заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено проспективное в течение 5 лет исследование 950 больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью старше 60 лет, последовательно поступавших на стационарное лечение в Госпиталь ветеранов войн г. Иркутска. Диагностику осуществляли на основании рекомендаций Монреальского консенсуса. Степень повреждения слизистой пищевода оценивали по Лос-Анджелесской классификации. Верификацию пищевода Барретта выполняли в ходе гистологического исследования биоптатов, полученных методом четырехквадрантной биопсии с интервалом в 2 см, а также после окраски патологически выглядящих зон 0,5% водным раствором метиленового синего. Эндоскопическую оценку слизистой желудка проводили в соответствии с эндоскопическим разделом Сиднейской классификации. В биоптатах исследовали частоту и выраженность воспалительных, атрофических, мета- и диспласти-ческих изменений. H. pylori диагностировали гистологическим методом и быстрым уреазным тестом. Статистическую обработку производили с применением прикладных программ Microsoft Excel 2003 и Statistica 6.0. Для сравнения средних значений анализируемых показателей использовали U-критерий Манна-Уитни, категориальных показателей — %-квад-рат-тест. В модели логистической регрессии определяли отношение рисков и доверительный интервал. Для оценки эффективности вмешательств рассчитывали ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного результата). Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Завершили исследование 891 больной средним возрастом 78,1 ± 5,6 года, женщин 67,8%. Все наблюдаемые прошли курсовое лечение с достижением клинико-эндоскопической ремиссии. В дальнейшем им была рекомендована поддерживающая терапия.
При повторном исследовании число больных неэрозивной РБ (рефлюксной болезнью) составило 335 (37,6%), уменьшившись по отноше-
нию к исходному на 136 человек (р = 0,00001). Эрозивную РБ диагностировали в 52,9% случаев (471 больных) (р = 0,00001). При этом количество больных последней формой возросло на 113 человек. Прирост больных с пищеводом Барретта составил 23 больных, увеличив численность группы до 85 больных (9,5%), р = 0,05. Анализируя первоначальную и последующую формы гастроэзофагеальной РБ у каждого отдельного больного, мы установили (табл. 1), что наиболее стабильными были группы больных неэрозивной формой и пищеводом Барретта, нестабильными — эрозивной РБ. Больные с тяжелыми эрозивными эзофагитами имели самый высокий риск развития преднеопластического состояния — пищевода Барретта. В свою очередь, у 5 больных с пищеводом Барретта в 3 случаях кишечная метаплазия эволюционировала в дисплазию легкой степени, в 2 — в дисплазию тяжелой степени.
Общее число больных с положительной динамикой составило 174 (19,5%), отрицательной динамикой — 303 (34,0%), остались в своей исходной группе — 414 (46,5%), т. е. в когорте больных с гастроэзофагеальной болезнью пожилого и старческого возраста за пятилетний период наблюдения в 53,5% случаев произошел
Таблица 1
Исходные и последующие формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (абс. ч./%)
Исходное число больных (1) Число больныгх при повторном обследовании (2)
НЭРБ АВ-ЭРБ CD-ЭРБ ПБ
НЭРБ 240/50,9 95/20,1 124/26,3 12/2,5
n = 471
АВ-ЭРБ 27/22,5 43/35,8 44/36,7 6/5,0
n = 120
CD-ЭРБ 66/27,7 69/29,0 86/36,1 17/7,1
n = 238
ПБ 2/3,2 5/8,1 5/8,1 50/80,6
n = 62
ВСЕГО 335/37,6 212/23,8 259/29,1 85/9,5
n = 891
p1-2 НЭРБ, 0,00001 0,00001 0,2673 0,0477
АВ-ЭРБ,
CD-ЭРБ, ПБ
Примечание. НЭРБ — неэрозивная рефлюксная болезнь, ЭРБ — эрозивная рефлюксная болезнь, ПБ — пищевод Барретта.
переход из одной формы заболевания в другую. Причем доля больных с появлением более тяжелой формы патологии в полтора раза превысила долю больных с появлением более легкой формы.
При сравнении исходных данных больных с отрицательной динамикой и без нее рассчитали вклад ряда независимых факторов в развитие более тяжелых форм патологии (табл. 2).
Наибольшая величина относительного риска прогрессирующего течения заболевания была связана с отсутствием поддерживающей терапии. Тогда как, ежедневный прием ингибиторов протонной помпы продемонстрировал существенное снижение риска утяжеления болезни. Предпочтительней из них прием препаратов из группы омепразола. Низкие значения ЧБНЛ во всех трех случаях свидетельствуют о высокой клинической значимости обнаруженного явления. Полученные нами результаты не противоречат литературным данным [14,15,19].
Автор [1] не обнаружил статистически значимого влияния патологии панкреатобилиарной зоны на риск развития неэрозивной и эрозивной РБ. Однако при динамическом наблюдении, сочетание гастроэзофагеальной РБ и хроническо-
го панкреатита способствовало большей тор-пидности клинического течения и росту числа осложнений обоих заболеваний [2]. Помимо этого, известна тесная связь панкреатобилиар-ной патологии с появлением дуоденогастрально-го рефлюкса, а, следовательно, увеличением агрессивных свойств рефлюксата. У наблюдаемых нами больных присутствие хронических панкреатита и холецистита, в том числе каль-кулезного, существенно повышало вероятность прогрессирования гастроэзофагеальной РБ.
В работе [12] рассматривают атрофический гастрит в качестве важного фактора возникновения новых случаев гастроэзофагеальной РБ в наблюдаемой когорте больных. Мнение [20] противоположно. Тогда как по данным [6], хронический гастрит тела желудка не влияет на вероятность развития рефлюкс-эзофагита за 5 лет наблюдений. Вопрос взаимосвязи между инфекцией H. pylori и гастроэзофагеальной РБ не менее дискутабелен. Обратная связь инфекции H. pylori и атрофического гастрита в наблюдаемой нами группе больных, вероятно, является следствием сочетания инволютивных изменений и длительного течения хеликобактериоза. Из-
Таблица 2
Факторы риска прогрессирующего течения заболевания
Факторы Больные с отрицательной динамикой, n = 303 Больные без отрицательной динамики, n = 588 ОР(95%ДИ) ЧБНЛ(95% ДИ) Р
Отсутствие поддерживаю- 233 205 6,2 (1,8-8,8) 0,00001
щей терапии ИПП 2,3 (2,1-2,7)
Терапия ИПП по требо- 55 216 0,3 (0,1-0,70) 0,00001
ванию 5,4 (4,1-7,8)
Ежедневный прием ИПП 15 167 0,1 (0,02-0,8) 0,00001
4,2 (3,5-5,2)
Патология панкреатобили- 266 429 2,1 (1,7-3,1) 0,00001
арной зоны
Атрофический гастрит 264 455 2,0 (0,9-2,9) 0,0005
Инфекция Н. pylori 73 187 0,7 (0,4-0,9) 0,02
Регулярный прием алкоголя 60 65 2,0 (1,2-2,9) 0,0004
Курение 109 187 1,3 (0,2-1,4) 0,21
Прием НПВП 89 123 1,8 (0,6-2,6) 0,005
Прием аспирина 64 77 1,2 (0,1-1,4) 0,002
ИМТ более 29 кг/м2 137 197 1,6 (0,9-2,1) 0,0006
ГПОД 210 354 1,5 (0,8-1,9) 0,008
ОНМК 58 71 1,7 (1,0-2,5) 0,005
СД 40 51 1,3 (0,3-2,0) 0,04
Примечание. ИПП — ингибиторы протонной помпы, НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты, ИМТ — индекс массы тела, ОНМК — острая недостаточность мозгового кровообращения, СД — сахарный диабет. ГПОД — грыжа пищеводного отдела диафрагмы.
вестно, что тяжелое воспаление с атрофией в теле желудка сопровождается уменьшением кислотной продукции, последующим снижением колонизация H. pylori и повышением вероятности дуоденогастрального рефлюкса [18].
Алкоголь вызывает прямой повреждающий эффект на слизистую пищевода, снижает тонус НПС и пролонгирует время освобождения желудка. [6] относят алкоголь к факторам, повышающим вероятность возникновения эрозивного эзофагита, а [4] — снижающим риск развития РЭ, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Табакокурение повышает частоту и выраженность кислого рефлюкса, уменьшает клиренс пищевода. Авторы [9] рассматривают курение в качестве независимого предиктора гастроэзофагеальной РБ, [8] — пищевода Барретта. В то же время авторы [6] не обнаружили влияния курения на сохранение симптомов гас-троэзофагеальной РБ и наличие эзофагита за 5-летний период наблюдений, [5] — дальнейшей трансформации эпителия пищевода. Существенным фактором прогрессирования заболевания в нашем исследовании был регулярный прием алкоголя, в то время как курение оказывало минимальное недостоверное влияние на динамику заболевания. По всей видимости, это связано с тем, что к пожилому и старческому возрасту, многие больные из-за сопутствующих заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой патологии от табакокурения отказываются.
Прием нестероидных противовоспалительных препаратов и аспирина, оказывая прямое повреждающее действие на слизистую пищевода, повышает риск развития и прогрессиро-вания гастроэзофагеальной РБ [16], но дает протективный эффект в отношении трансформации пищевода Барретта в аденокарциному пищевода [22]. Мы провели раздельный анализ больных с преднеопластическим состоянием пищевода Барретта и без него. Ни один из больных с вновь появившимся за пятилетний период пищеводом Барретта и прогрессирующим течением его не принимал нестероидные препараты и аспирин. Тогда как для больных с неэрозивной и эрозивной РБ была характерна обратная ситуация.
Многие авторы единодушны во мнении, что ожирение и наличие грыжи пищеводного отдела
диафрагмы являются наиболее очевидными факторами риска развития и прогрессирования гастроэзофагеальной РБ. Основной механизм появления ее при ожирении — повышение внут-рибрюшного давления и пищеводно-желудочно-го градиента. Чем больше индекс массы тела, тем чаще встречаются симптомы гастроэзофаге-альной РБ, выше тяжесть рефлюкс-эзофагита [17] и вероятность развития пищевода Барретта [21]. Изменяя геометрию пищеводно-желудоч-ного перехода, грыжа пищеводного отдела диафрагмы способствует нарушению структуры и функции НПС, являясь значимым фактором риска развития РЭ (ОН 12,2 (95% С1: 5,0-29,9, р < 0,001) [7]. В группе больных с отрицательной динамикой мы не только чаще встречали больных, исходно имеющих индекс массы тела более 29 кг/м и грыжу пищеводного отдела диафрагмы, но и больных, у которых за 5 лет произошло увеличение веса при закономерном снижении показателя роста.
Из сопутствующей патологии наибольшее отрицательное влияние имели перенесенное в течение предшествующих 3 лет острое нарушение мозгового кровообращения и наличие сахарного диабета. [23] установили, что частота симптомов гастроэзофагеальной РБ среди больных сахарным диабетом типа 2 выше, чем в общей популяции. Однако [13] не обнаружили достоверной ассоциации гастроэзофагеальной РБ и сахарного диабета: ОН 1,2 (95% СЬ: 1,0-1,5), р = 0,10. Значение сахарного диабета для про-грессирования гастроэзофагеальной РБ в нашем исследовании было минимальным, хотя и достоверным. Нам не удалось найти литературных данных относительно взаимосвязи острого нарушения мозгового кровообращения и гастроэзофагеальной РБ. Ее возможным патогенетическим механизмом мог бы явиться более интенсивный и регулярный прием гипотензивных препаратов из групп антагонистов кальция и р-блокаторов, снижающих тонус НПС, однако мы не установили статистически значимого влияния их использования на отрицательную динамику заболевания. Наиболее вероятными причинами появления более тяжелой формы гастро-эзофагеальной РБ, по всей видимости, являются более частое горизонтального положение тела и существенное снижение двигательной активно-
сти в первые годы после острого нарушения мозгового кровообращения.
Таким образом, результаты продольного пятилетнего наблюдения показали, что гастроэзо-фагеальная РБ в старших возрастных группах является прогрессирующим заболеванием. Существенное значение для развития более тяжелых форм патологии имеют наличие сочетанных заболеваний органов пищеварения и сопутствующих болезней других систем органов, а также прием препаратов, в большей степени повреждающих слизистую пищевода, в меньшей — влияющих на тонус НПС. К важным факторам отрицательной динамики рефлюксной болезни относятся отсутствие поддерживающей терапии ИПП и регулярный прием алкоголя. Установленные факторы риска прогрессирования заболевания являются основой для формирования профилактической стратегии в старших возрастных группах. Полученные нами данные свидетельствуют о динамичности процессов при гас-троэзофагеальной РБ и вносят вклад на чашу весов «вертикальной» теории заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Машарова А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пожилых. Автореф. д-ра мед. наук ... М.,
2008. 47 с.
2. Пахомова И.Г. Клинические и терапевтические аспекты сочетанного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и хронического панкреатита // Экс-перим. и клин. гастроэнтерол.2008. № 6. С. 68-74.
3. Agrawal A, Castell D. GERD is chronic but not progressive // J. Clin. Gastroenterol. 2006. Vol. 40. P. 374375.
4. Anderson L.A., Cantwell M.M., Watson R.G. et al. The association between alcohol and reflux esophagitis, Barrett's esophagus, and esophageal adenocarcinoma // Gastroenterology. 2009. Vol. 136. P. 799-805.
5. Anandasabapathy S., Jhamb J., Davila M. et al. Clinical and endoscopic factors predict higher pathologic grades of Barrett dysplasia // Cancer.2007. Vol. 109. P. 668-674.
6. Azumi T., Adachi K., Arima N. et al. Five-year follow-up study of patients with reflux symptoms and reflux esophagitis in annual medical check-up field. // Inter. Med. 2008. Vol. 47. № 8. P. 691-696.
7. Chen T.S., Chang F.Y. The prevalence and risk factors of reflux esophagitis among adult Chinese population in Taiwan // J. Clin. Gastroenterol. 2007. Vol. 41. P. 819822.
8. Edelstein Z.R., Bronner M.P., Rosen S.N., Vaughan T.L. Risk factors for Barrett's esophagus among patients with gastroesophageal reflux disease: a community clinic-based case-control study // Amer. J. Gastroenterol.
2009. Vol. 104. P. 834-842.
9. Eslick G.D., Talley N.J. Gastroesophageal reflux disease (GERD): risk factors, and impact on quality of life-a population-based study // J. Clin. Gastroenterol. 2009. Vol. 43. P. 111-117.
10. Fass R. Distinct phenotypic presentation of gastroesophageal reflux disease: a new view of the natural history // Dig. Dis. 2004. Vol. 22. P. 100-107.
11. Isolauri J., Luostarinen M., Isolauri E. et al. Natural course of gastroesophageal reflux disease: 17-22 year follow-up of 60 patients // Amer. J. Gastroenterol. 1997. Vol. 92. P. 37-41.
12. Iwakiri K., Tanaka Y., Hayashi Y., et al. Association between reflux esophagitis and/or hiatus hernia and gastric mucosal atrophy level in Japan // J. Gastroen-terol. Hepatol. 2007. Vol. 22. P. 2212-2216.
13. Jansson C., Nordenstedt H., Wallander M.A. et al. Severe symptoms of gastro-oesophageal reflux disease are associated with cardiovascular disease and other gastrointestinal symptoms, but not diabetes: a population-based study // Aliment Pharmacol Ther. 2008. Vol. 27. P. 58-65.
14. Labenz J., Nocon M., Lind T. et al. Prospective follow-up data from the ProGERD study suggest that GERD is not a categorial disease //Amer. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 2457-2462.
15. Miyamoto M., Haruma K., Kuwabara M. Long-term gastroesophageal reflux disease therapy improves reflux symptoms in elderly patients: five-year prospective study in community medicine // J.Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 22. P. 639-644.
16. Mostaghni A., Mehrabani D., Khademolhosseini F. et al. Prevalence and risk factors of gastroesophageal reflux disease in Qashqai migrating nomads, southern Iran // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15. P. 961-965.
17. Nocon M., Labenz J., Jaspersen D. et al. Association of body mass index with heartburn, regurgitation and es-ophagitis: results of the Progression of Gastroesopha-geal Reflux Disease study // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 22. P. 1728-1731.
18. Pandolfino J.E., Bianchi L.K., Lee T.J. et al. Esophagogastric junction morphology predicts susceptibility to exercise-induced reflux // Amer. J. Gastroenterol. 2004. - V. 99. - P. 1430-1436.
19. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G. et al. Long-term clinical outcome of elderly patients with reflux esophagi-tis: a six-month to three-year follow-up study // Amer. J. Ther. 2002. Vol. 9. P. 295-300.
20. Sontag S.J., Sonnenberg A., Schnell T.G. et al. The long-term natural history of gastroesophageal reflux disease // J. Clin.Gastroenterol. 2006. Vol. 40. P. 398404.
21. Stein D.J., El-Serag H.B., Kuczynski J. et al. The association of body mass index with Barrett's oesophagus // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 22. P. 1005-1010.
22. Triadafilopoulos G., Kaur B., Sood S. et al. The effects of esomeprazole combined with aspirin or rofecoxib on prostaglandin E2 production in patients with Barrett's oesophagus // Aliment Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23. P. 997-1005.
23. Wang X., Pitchumoni C.S., Chandrarana K., Shah N. Increased prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux diseases in type 2 diabetics with neuropathy. // World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. P. 709-712.
nocTynraa 10.11.2009
