CC BY
238
ЛЕКЦИЯ
УДК 616.329-002-085-089
ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ У ПОЖИЛЫХ: ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ, КЛИНИКИ, ЛЕЧЕНИЯ
Е.В. Голованова, Л.Б. Лазебник1
1 Лазебник Леонид Борисович, д-р мед. наук, профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является самым распространенным среди всех гастроэнтерологических болезней в мире. Максимальная распространенность данной патологии наблюдается у пациентов старше 60 лет. Причина этого — совокупность возрастных изменений, приводящая к несостоятельности нижнего пищеводного сфинктера, нарушению клиренса пищевода и снижению резистентности слизистой оболочки пищевода к действию агрессивных факторов реф-люктанта. У пожилых часто наблюдается малосимптомная или стертая симптоматика болезни, латентное течение рефлюкс-эзофагита, в том числе эрозивного. Частота внепищеводных симптомов достигает 40,7—50%, что приводит к поздней диагностике ГЭРБ и частым ее осложнениям (кровотечение, малигнизация, стеноз). В статье разобран предпочтительный подход к диагностике заболевания у лиц старшей возрастной группы, подчеркнута необходимость всестороннего тщательного обследования и недопустимость применения с диагностической целью теста с ингибитором протонной помпы или альгинатом. Подчеркнуты неэффективность лечения пожилых больных ИПП в режиме «по требованию», а также необходимость соблюдения оптимального срока лечения пожилых больных — 12 недель с анамнезом болезни менее 5 лет.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пожилой возраст
GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE IN THE ELDERLY: DIAGNOSTIC FEATURES, CLINICAL FEATURES, TREATMENT
E.V. Golovanova, L.B. Lazebnik1
1 Lazebnik Leonid Borisovich, MD, Professor of the Department of outpatient therapy of MSMSU named after A.I. Evdokimov
Moscow State University of Medicine and Dentistry them. A.I. Evdokimov
In the elderly often observed little symptomatic or subclinical symptoms of the disease during the latent duration of reflux esophagitis, including erosive. The frequency of ex-tra-esophageal symptoms reaches 40,7—50%, which leads to late diagnosis of GERD and its frequent complications (bleeding, malignancy, stenosis). The article analyzed the preferred approach to the diagnosis of the disease in the older age group, stressed the need for a comprehensive and thorough examination of the inadmissibility of the use of a diagnostic test with the aim of proton pump inhibitor, or alginate. Underlined the ineffectiveness of the treatment in elderly patients in the mode «on demand», as well as the need to respect the optimal duration of treatment in elderly patients — 12 weeks with a history of disease less than 5 years. Keywords: gastroesophageal reflux disease aged
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся постоянным или периодическим забросом в пищевод содержимого желудка и/или 12-перстной кишки, возникающим вследствие нарушений моторно-эвакуационной функции верхних отделов пищеварительного тракта, сопровождающимся развитием изменений в дис-тальных отделах пищевода и проявляющееся симптомами, беспокоящими больного, и/или развитием осложнений [3]. Эта патология является самой распространенной в мире среди всех заболеваний гастроэнтерологического профиля [8,9]. По данным крупного национального эпидемиологического исследования МЭГРЭ [2], проведенного под эгидой ЦНИИ гастроэнтерологии в 2008 г., распространенность ГЭРБ в России в среднем составляет 13,3%, колеблясь в зависимости от регионов от 11,3% в Кемеровской области до 23,6% в Москве (рис. 1). Критерием наличия ГЭРБ в этом исследовании считалось наличие изжоги и/или регургитации (срыгивание пищей) 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 мес. Распространенность ГЭРБ в Москве существенно различается в зависимости от возраста [2,7]: минимальная частота наблюдается в возрасте до 60 лет (20,2%), максимальная у лиц старше 60 лет (26,5%).
Минимальная частота ГЭРБ определяется в возрастной группе до 20 лет и постепенно повышается от 25% в возрасте 45—59 лет до 28,4% у лиц 75—89 лет (рис. 2).
В патогенезе ГЭРБ принимают участие много факторов [6]. Наиболее значимые из них — нарушение функции нижнего пищеводного сфинктера (НПС) в виде снижения тонуса, увеличения транзиторного расслабления, укорочения сфинктера. Патологический рефлюкс развивается, когда агрессивные свойства попавших в пищевод компонентов (соляная кислота, желчь, пепсин,
дуоденальное содержимое) преобладают над защитными антирефлюксными механизмами (достаточный пищеводный клиренс (очищение), хорошая устойчивость (резистентность) слизистой оболочки к повреждающим факторам). Поэтому важными факторами патогенеза признаны также уменьшение клиренса пищевода за счет снижения его перистальтики (гипотония) и нарушения слюноотделения, качественный и количественный состав содержимого рефлюктанта, количество и продолжительность рефлюксов, повышение внутрибрюшного давления (ожирение [12,14], запор, тяжелая физическая нагрузка,
25 20 15 10 5
23,6
14,3 134 14,1
П 11>6 ГП ГП 11.3
(п = 7812) 14,1 13,3
f f / J ^ * ^ '
Ж £
Рис. 1. Распространенность ГЭРБ в России (исследование МЕГРЭ) [2], %.
30 25 20 15 10 5
28,4
25
25,8
13,06
20-24
45-59
60-74
75-8
Рис. 2. Распространенность ГЭРБ в Москве в разных возрастных группах [1,5], %.
ношение тугой одежды и др.). Развитию заболевания также способствуют гипотония желудка с замедлением эвакуации содержимого и наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Повышенная кислотность желудочного сока усиливает повреждающее действие рефлюктанта на слизистую оболочку пищевода, поэтому ГЭРБ относят к кислотозависимым заболеваниям.
У пациентов старше 60 лет развиваются возрастные изменения, способствующие увеличению частоты ГЭРБ, ассоциированной с более тяжелым повреждением пищевода [1]. Это прежде всего снижение секреции соляной кислоты, уменьшение количества слюны и содержания в ней бикарбонатов, снижение объемного кровотока в слизистой оболочке желудка и пищевода, снижение мышечной массы при увеличении количества жира, а также повышение уровня вазо-активного интестинального полипептида (ВИП) и оксида азота (N0). Совокупность этих факторов приводит к несостоятельности нижнего пищеводного сфинктера, нарушению опорожнения пищевода за счет замедления моторики, уменьшению ощелачивающего действия слюны, атрофии слизистой оболочки, преобладанию факторов агрессии над защитными факторами. Кроме того, пожилой возраст характеризуется поли-морбидностью в сочетании с полипрагмазией. Пациенты принимают большое количество лекарственных препаратов (нитраты, антагонисты кальция и др.), снижающих тонус НПС и, как следствие, замедляющих клиренс пищевода, что, в свою очередь, увеличивает время контакта агрессивных компонентов рефлюктаната со слизистой оболочкой пищевода
Наиболее характерными и часто встречающимися клиническими симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация [4,5]. Однако в клинической практике могут встречаться самые разнообразные симптомы [3,6], на первый взгляд совершенно не связанные с патологией пищевода (например, кашель, осиплость голоса, боль за грудиной с иррадиацией в левую руку и челюсть и др.). Монреальская группа экспертов в 2006 г. разделила клинические проявления у пациентов с ГЭРБ на 2 группы: пищеводные и внепище-водные.
Пищеводные синдромы: • Типичные синдромы (типичный синдром рефлюкса и боль в грудной клетке, вызванная рефлюксом).
• Синдромы повреждения пищевода (рефлюкс-эзофагит, рефлюкс-стриктура, пищевод Бар-ретта, аденокарцинома). Внепищеводные синдромы:
• Достоверно связанные с ГЭРБ (рефлюкс-ка-шель, рефлюкс-ларингит, рефлюкс-астма и рефлюкс-кариес).
• Вероятно связанные с ГЭРБ (фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующий средний отит).
В структуре ГЭРБ выделяют неэрозивную (НЭРБ) и эрозивную (ЭРБ) формы рефлюксной болезни, частота которых, по данным зарубежных исследователей за 2012 г., составляет 37 и 60% соответственно [11]. По данным разных исследователей, в 3—15% случаев ГЭРБ имеется риск развития пищевода Барретта, характеризующегося наличием кишечной метаплазии слизистой пищевода и являющегося предраковым состоянием из-за возможного развития в очагах метаплазии прогрессирующей по степени выраженности дисплазии с последующим развитием аденокарциномы пищевода.
Диагностируют ГЭРБ на начальном этапе только на основании характерных жалоб, прежде всего изжоги и регургитации, возникающих у пациента не реже 1 раза в неделю в течение последних 12 мес. В возрасте моложе 45 лет возможно использование диагностического теста с одним из ингибиторов протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе в течение 7—10 дней (чувствительность 80%, специфичность 57%). Устранение симптома является критерием диагноза, сохранение — не исключает ГЭРБ. У лиц старше 45 и особенно 60 лет подобная диагностика не допустима. Всем пациентам с подозрением на ГЭРБ необходимо эндоскопическое исследование. Эзо-фагогастродуоденоскопия (ЭГДС) позволяет визуально оценить состояние слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, при необходимости взять материал для гистологического исследования, оценить кислото-продуцирующую функцию желудка. Наличие эндоскопических изменений по типу рефлюкс-эзофагита подтверждает диагноз ГЭРБ, отсутствие изменений слизистой оболочки не исключает ее [3].
Эндоскопически изменения в пищеводе при ГЭРБ разделяют на несколько стадий:
1-я стадия — «эндоскопически негативная» ГЭРБ: отсутствие диффузных и очаговых патологических изменений слизистой оболочки пи-
щевода при наличии характерных клинических симптомов;
2-я стадия — рефлюкс-эзофагит: наличие только диффузных патологических изменений слизистой оболочки пищевода при отсутствии таких очаговых поражений, как эрозии и язвы;
3-я стадия — эрозивный рефлюкс-эзофагит;
4-я стадия — пептическая язва пищевода, всегда на фоне рефлюкс-эзофагита с наличием эрозий или без них.
К осложнениям ГЭРБ относятся кровотечение, пептическая стриктура, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода.
С целью эндоскопической оценки степени рефлюкс-эзофагита применяется Лос-Анджелесская классификационная система, основанная на количестве и размерах дефектов слизистой оболочки пищевода, а также обширности его повреждения (таблица).
При наличии внепищеводных клинических проявлений, развитии осложнений или при неэффективности ингибиторов протонной помпы необходимо дополнительное обследование. Суточный рефлюкс-мониторинг, позволяющий выявить и количественно оценить патологические гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР), их связь с симптомами заболевания, дать оценку эффективности проводимой терапии, в настоящее время является «золотым стандартом» диагностики ГЭРБ. Суточная рН-метрия определяет патологически кислые рефлюксы с рН менее 4,0, а им-педанс-рН-мониторинг — слабокислые, щелочные и газовые рефлюксы и является предпочтительным методом [3,6]. Эти методы, так же как
водно-перфузионная манометрия пищевода и электрогастрография применяются и для исследования моторики пищевода (оценивается перистальтика тела, давление покоя и расслабление нижнего и верхнего пищеводных сфинктеров) с целью дифференциальной диагностики с первичным (ахалазия) и вторичным (склеродермия) поражением пищевода. Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, значительно чаще встречающейся в пожилом возрасте, часто требует рентгенологического исследования. При наличии внепищеводной симптоматики и в сомнительных случаях показана консультация соответствующих специалистов.
В силу описанных выше возрастных изменений органов ЖКТ, у лиц старше 60 лет наблюдаются некоторые особенности клинических проявлений ГЭРБ, что приводит к поздней диагностике и частым осложнениям (кровотечение, малигнизация, стеноз). Это подтверждается тем, что у пациентов 60—74 лет причиной желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) в 21% случаев являются язвы и эрозии пищевода при отсутствии установленной до эпизода кровотечения ГЭРБ. Для пожилых прежде всего характерны малосимптомная стертая симптоматика и латентное течение рефлюкс-эзофагита, в том числе эрозивного [1]. Однако, наряду с этим, у пожилых чаще по сравнению с молодыми пациентами регистрируется дисфагия (36,1%) и регур-гитация (31,4%) (рис. 3). Нужно помнить, что ГЭРБ у пожилых часто маскируется под другие болезни (стенокардия, пневмония), поскольку частота внепищеводной симптоматики достигает 40,7—50%. У пожилых пациентов с анамнезом установленной ГЭРБ менее 5 лет достоверно чаще по сравнению с пожилыми с анамнезом заболевания более 5 лет обнаруживается эрозивный рефлюкс-эзофагит (рис. 4), а также чаще отмечаются выраженные морфологические изменения слизистой оболочки пищевода, в том числе дисплазия (6,1%), при этом клинические проявления чаще всего не имеют связи с длительностью анамнеза, выраженностью макро- и микроскопических изменений слизистой в пищеводе [1]. Эта особенность может быть объяснена как выраженным снижением резистентности слизистой оболочки ищевода и снижением его клиренса, так и коморбидностью данной категории пациентов. Характерной особенностью ГЭРБ в пожилом возрасте является наличие щелочного рефлюкса, резистентного к терапии ингибито-
Лос-Анджелесская классификационная система для эндоскопической оценки рефлюкс-эзофагита
Степень Характеристика
А Одно (или более) поражение слизистой оболочки ограничено пределами складки, длина его менее 5 мм
В Одно (или более) поражение слизистой оболочки более 5 мм, ограничено пределами складки слизистой оболочки
С Одно (или более) поражение распространяется на две и более складки слизистой оболочки, но занимает менее 75% окружности пищевода
D Одно (или более) поражение слизистой оболочки распространяется на 75% и более окружности пищевода
100 80 60 40 20 0
91,8
87,1
89,6
24,7
39
31,6
20-59 60-89
□ Изжога □ Регургитация
Все
Рис. 3. Частота основных клинических симптомов ГЭРБ в зависимости от возраста [1,5], %.
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
46,4
27,1
Анамнез менее 5 лет
Анамнез более 5 лет
Рис. 4. Частота эрозивной ГЭРБ у пожилых в зависимости от длительности анамнеза [1,5], %.
рами протонной помпы. Частота ГЭРБ как монозаболевания у лиц моложе 60 лет составляет 36,7%, у лиц старше 60 лет — только 0,4% [4,5]. Установлено, что наличие трех и более одновременно протекающих с ГЭРБ заболеваний имеет прямую взаимосвязь со стадией заболевания у больных старших возрастных групп (г = 0,324, р = 0,031 в возрасте 60—74 лет и г = 0,365, р = 0,024 у больных 75—89 лет), у больных моложе 60 лет подобной зависимости не установлено. С целью исключения гипердиагностики ГЭРБ нужно помнить, что нарушения моторики пищевода у лиц пожилого возраста могут быть вторичными на фоне патологии других органов и систем (микседема, системные заболевания соединительной ткани, амилоидоз, сахарный диабет).
У пожилых больных, как и у лиц моложе 60 лет [5,6,10,13], избыток массы тела ассоциируется с повышенной частотой ГЭРБ и тяжелой степенью повреждения пищевода. Это подтверждается результатами исследований: установлено, что у пожилых пациентов с ГЭРБ чаще регистрируется нормальный (45,8%) или высокий (43,9%) индекс массы тела (ИМТ), увеличение которого сопровождается нарастанием частоты и выраженности изжоги, дисфагии, регургитации и хронического кашля. Высокий ИМТ ассоции-
рован с преобладанием тяжелых форм эзофагита и тяжелой степенью структурных изменений слизистой оболочки пищевода [15]. Кроме этого, при увеличении ИМТ достоверно чаще регистрируется грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), ассоциированная с наиболее тяжелым рефлюкс-эзофагитом.
В научно-клинических исследованиях изучены и четко очерчены факторы риска эрозивной ГЭРБ у пожилых: мужской пол (ОР — 3,05), табакокурение (ОР — 2,64), употребление алкоголя (ОР — 1,99), прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (ОР — 1,99), короткий (менее 5 лет) анамнез заболевания (ОР - 1,62), ГПОД (ОР -1,55) [4,5].
С учетом проведенных на базе ЦНИИ гастроэнтерологии (2008 г.) исследований у больных пожилого и старческого возраста по клиническим проявлениям рекомендовано выделять два типа ГЭРБ, определяемых давностью заболевания [4,5]:
— первый тип («молодой»), когда заболевание диагностируется в молодом возрасте, развивается эволюционно и протекает более благоприятно (чаще встречается эндоскопически негативная форма ГЭРБ и/или неэрозивный рефлюкс-эзо-фагит);
— второй тип («взрослый»), когда заболевание возникает в пожилом возрасте, характеризуется большей частотой эрозивно-язвенного реф-люкс-эзофагита, который наблюдается чаще на фоне грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, при меньшей выраженности кислого и большей частоте щелочного гастроэзофагеального рефлюкса.
Лечение ГЭРБ в пожилом возрасте должно учитывать все вышеописанные особенности и начинаться с немедикаментозных методов [3,6]. Рекомендуется соблюдать достаточно строгую диету (дробное питание, последний прием пищи не позже чем за 2 ч до сна, исключение продуктов, раздражающих слизистую оболочку пищевода и желудка, алкоголя, кофе), сон с приподнятым изголовьем при наличии ночной симптоматики, отказ от курения, снижение массы тела при ее избытке, соблюдать режим труда и отдыха с исключением тяжелой физической нагрузки и подъема тяжести, нормализация моторной функции толстой кишки (избегать запора). Необходимо провести ревизию принимаемых пациентом по поводу сопутствующих заболеваний лекарственных средств, по возможности исключив или
заменив на аналоги препараты, снижающие тонус нижнего пищеводного сфинктера.
Препаратами выбора в терапии ГЭРБ, в том числе и у лиц старше 60 лет, являются ингибиторы протонной помпы. В исследованиях показано, что у пожилых оптимальный срок лечения ИПП составляет 12 недель, при этом ремиссия достигается у 70% больных, в то время как при стандартном сроке 8 недель — у 56,4% (p < 0,05), при терапии «по требованию» — в 35% случаев [3-5]. Прием ингибитора протонной помпы в 2 приема в сутки в течение года достоверно (p<0,05) увеличивает частоту клинико-эндо-скопической ремиссии у лиц старше 60 лет до 88,3% в сравнении с 65,7% при приеме препарата 1 раз в сутки.
По данным клинических исследований разработаны рекомендации, определяющие подходы к лечению больных ГЭРБ в возрасте старше 60 лет [4,5].
1. Пожилым больным не показано пробное лечение ИПП, допустимое у больных молодого возраста. Всем пациентам с впервые возникшими симптомами ГЭРБ в пожилом возрасте (старше 60 лет) или при их давности менее 5 лет («взрослый» тип ГЭРБ), а также пожилым больным с длительным анамнезом ГЭРБ («молодой» тип ГЭРБ), но с наличием «тревожных» симптомов (прогрессирующая анемия, существенное снижение массы тела, слабость) рекомендуется всестороннее инструментальное исследование (ЭГДС, рентгенологическое исследование, рН-метрия).
2. Больным пожилого и старческого возраста, страдающим хроническим запором, показано лечение ИПП в комбинации с лактулозой и/или ферментированными отрубями (при неэрозивной форме заболевания), что повышает эффективность терапии.
3. Пожилым больным с анамнезом заболевания менее 5 лет рекомендован основной курс терапии ИПП в стандартной дозе сроком не менее 12 недель с последующим поддерживающим лечением (возможным как в полной, так и в половинной дозе) в постоянном режиме. Режим «по требованию» у больных старше 60 лет неэффективен.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Лычкова А.Э., Маша-
рова А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь //
Клиническая геронтология. 2007. № 1. С. 38-49.
2. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л. И., Цуканов В. В. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэ-зофагеальной рефлюксной болезни в России» (Мэгре) // Терапевтический архив. 2011. Т. 83. № 1. С. 45-50.
3. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бордин Д.С., Гриневич В.Б., Ливзан М.А., Минушкин О.Н., Осипенко М.Ф., Пасечников В.Д., Радченко В.Г., Рус-тамов М.Н., Сайфутдинов Р.Г., Самсонов А.А., Сар-сенбаева А.С., Ситкин С.И., Симаненков В.Б., Старостин Б.Д., Яковенко Э.П. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с helico-bacter pylori заболеваний // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013. №5. С. 3-11.
4. Машарова А.А., Бордин Д.С. Два типа гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни у пожилых // Клиническая геронтология. 2007. № 9. С. 24-25.
5. Машарова А.А., Бордин Д.С. Особенности гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни у пожилых // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. №4. С. 37-40.
6. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Gastroenterology. 2008. - Vol. 135. P. 1383-1391.
7. Bor S., Kitapsioglu G., Lasebnik L.B., Vasiliev Y.V., Masharova A.A., Manannikov I.V. The prevalence of gastroesophageal reflux disease in Moscow // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006. Vol. 40; 8. P. 199.
8. El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C., Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2014. Vol. 63. № 6. — P. 871-880.
9. Friedenberg F.K., Makipour K., Palit A. et al. A Population-Based Assessment of Heartburn in Urban Black Americans // Dis. Esophagus. 2013. Vol. 26. № 6. P. 561-569.
10. Fujikawa Y., Tominaga K., Fujii H. et al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in patients with nonalcoholic fatty liver disease associated with serum levels of triglyceride and cholesterol but not simple visceral obesity // Digestion. 2012. Vol. 86. № 3. P. 228-237.
11. Lee D., Lee K.J., Kim K.M. et al. Prevalence of asymptomatic erosive esophagitis and factors associated with symptoms presentation of erosive esophagitis // Scand. J. Gas-troenterol. 2013. Vol. 48. № 8. P. 906-912.
12. Miele L., Cammarota G., Vero V. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with high prevalence of gastro-oesophageal reflux symptom // Dig. Liver Dis. 2012. Vol. 44. № 12. P. 1032-1036.
13. Nomura M., Tashiro N., Watanabe T., Hirata A., Abe L., Okabe T., Takayanagi R. Association of symptoms of gas-troesophageal reflux with metabolic syndrome parameters in patients with endocrine disease // ISRN Gastroenterol. 2014. ID: 863206.
14. Singh M. et al. Weight loss can lead to resolution of gastro-esophageal reflux disease symptoms: a prospective intervention trial // Obesity (Silver Spring). 2013. Vol. 21. №2. P. 284-290.
15. Singh S., Sharma A.N., Murad M.H., Buttar N.S., ElSerag H.B., Katzka D.A., Iyer P.G. Central adiposity is associated with increased risk of esophageal inflammation, metaplasia, and adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 11. № 11. P. 1399-1412.
Поступила 11.11.2015
