CC BY
180
Редкие болезни
Л.Д. Фоминых1, Г.В. Соловьева1, М.Л. Вязникова1, Н.Г. Муратова1, Т.Е. Серебреникова2, Е.А. Костючек2
1 Институт последипломного образования Кировской государственной медицинской академии, Российская Федерация
2 Детская областная клиническая больница, Киров, Российская Федерация
Пропионовая ацидурия у ребенка в возрасте 5 месяцев
52
Контактная информация:
Фоминых Людмила Дмитриевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии Института последипломного образования Кировской государственной медицинской академии
Адрес: 610027, Киров, ул. К. Маркса, д. 112, тел.: (8332) 62-13-92, e-mail: dob.fominykh@yandex.ru Статья поступила: 03.12.2013 г., принята к печати: 14.01.2014 г.
Пропионовая ацидурия — редкое наследственное заболевание обмена веществ с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое связано с нарушением метаболизма органических кислот. Ранняя диагностика является сложной задачей, так как клинические симптомы, обусловленные дефектами метаболизма, часто встречаются при гипоксически-ишемическом поражении центральной нервной системы, пороках развития головного мозга, внутриутробных инфекциях. При лабораторном обследовании определяется повышенная концентрация органических кислот в крови и моче. В статье представлено наблюдение пропионовой ацидурии у ребенка в возрасте 5 мес. Ключевые слова: наследственные болезни обмена веществ, пропионовая ацидурия, дети, диагностика.
(Педиатрическая фармакология. 2014; 11 (1): 52-54)
ПРЕДСТАВЛЯЕМ НАБЛЮДЕНИЕ
Ребенок в возрасте 5 мес направлен в консультативную поликлинику Кировской областной детской больницы по поводу анемии легкой степени тяжести неясного генеза. Во время осмотра педиатром развился приступ потери сознания с последующей диффузной гипотонией, общим цианозом длительностью до 1 мин, в связи с чем по экстренным показаниям ребенок был госпитализирован в стационар.
Из анамнеза известно, что ребенок от I беременности на фоне хронического калькулезного холецистита, гестационного пиелонефрита, анемии, хронической внутриутробной гипоксии плода, угрозы прерывания в 33 нед. Роды срочные, путем планового кесарева сечения, с оценкой по шкале APGAR 8/9 баллов; масса тела 3380 г, длина тела 51 см. В 3 мес выявлено снижение гемоглобина: получал Мальтофер. В психомоторном развитии не отставал. Со слов матери, наследственность не отягощена. При поступлении в стационар состояние расценивалось
как среднетяжелое, обусловленное послеприступным периодом. В соматическом статусе отмечалась бледность кожных покровов, увеличение печени до 2 см ниже края реберной дуги по среднеключичной линии; отклонений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы не выявлено. Фенотип ребенка: высокий лоб, эпикант, короткий фильтр, полные губы, запавшая переносица. В неврологическом статусе: окружность черепа 43 см, очаговой неврологической симптоматики нет, обращала внимание диффузная мышечная гипотония на фоне сохранных сухожильных рефлексов. На фоне приема Конвулекса в течение 9 дней состояние ребенка расценивалось удовлетворительным, приступов не было. После «светлого периода» резко в течение суток развился метаболический криз: появились выраженная слабость в сочетании с гипотермией, отказ от еды, выраженная одышка, наросла мышечная гипотония, присоединились генерализованные тонико-клонические судороги. В тяжелом состоянии ребенок переведен в отделение реанимации,
L.D. Fominykh1, G.V. Solovyeva1, M.L. Vyaznikova1, N.G. Muratova1, T.E. Serebrenikova2, E.A. Kostyuchek2
1 Institute of Postgraduate Education of the Kirov State Medical Academy, Russian Federation
2 Children's Regional Clinical Hospital, Kirov, Russian Federation
Propionic Aciduria in a 5-Month-Old Child
Propionic aciduria is a rare hereditary metabolic disease with autosomal-recessive inheritance mode associated with organic acid metabolic disorder. Early diagnostics is difficult as clinical symptoms caused by metabolic defects are often observed at hypoxic-ischemic central nervous system lesion, brain malformations and intrauterine infections. Laboratory examination reveals increased concentration of organic acids in blood and urine. The article presents observation of propionic aciduria in a 5-month-old child.
Key words: hereditary metabolic diseases, propionic aciduria, children, diagnostics.
(Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2014; 11 (1): 52-54)
где, несмотря на проводимое лечение, состояние ребенка прогрессивно ухудшалось: прогрессировало нарушение сознания до комы III степени, продолжались судороги, нарастала дыхательная недостаточность с потребностью в искусственной вентиляции легких, сердечно-сосудистая и почечная недостаточность. В связи с развитием полиорганной недостаточности через 4 дня наступил летальный исход.
За период лечения ребенок был консультирован неврологом, офтальмологом, генетиком. С диагностической целью были проведены лабораторные анализы и инструментальные исследования.
В клиническом анализе крови: снижение гемоглобина до 99 г/л и эритроцитов до 3,42х1012/л, в динамике — нарастание анемии, лейкопении до 1,7х109/л, тромбоцитопении до 79х109/л.
При биохимическом исследовании крови: глюкоза 5,18 ммоль/л, при ухудшении состояния — до гипогликемии 0,85 ммоль/л; мочевина 22,85 ммоль/л, креатинин 173,2 ммоль/л; лактат 0,7 ммоль/л; фенилаланин селективно 0,58 мг/дл.
Мочевой скрининг: проба Фелинга — желтый, тест на гомогентизиновую кислоту отрицательный, проба Сулковича положительная, проба Бенедикта — голубой цвет, тест с магниевым реактивом — желтый цвет.
В день перевода в отделение реанимации
Кислотно-щелочное состояние крови: рН 6,983, ВЕ — 25,6 ммоль/л, в динамике — рН 7,260-7,137; снижение уровня электролитов: калия до 2,64 ммоль/л, ионизированного кальция до 0,419 ммоль/л.
По данным рентгенографии грудной клетки: тимоме-галия I степени.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости: легкие умеренные изменения печени, гепато-мегалия.
При нейросонографии: очаговые изменения в передних отделах таламусов с обеих сторон.
Электрокардиограмма: в пределах возрастной нормы.
Электроэнцефалографическое исследование проводилось во время физиологического сна: зарегистрированы сонные веретена, периодическая дельта-волновая активность с максимальной амплитудой в правой височно-затылочной области; типичных форм пароксизмальной и эпилептической активности не выявлено.
По данным компьютерной томографии головного мозга: симметричные участки снижения плотности в базальных ядрах с обеих сторон, которые остаются гиподенсны-ми во время контрастирования.
ДИАГНОЗ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ клинических и лабораторно-инструментальных данных позволил заподозрить наследственное заболевание обмена веществ из групп митохондриальных болезней или органических ацидурий. В лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБУ «Медико-генетический научный центр» выполнено исследование содержания органических кислот в моче (табл.).
Выявленное значительное увеличение органических кислот в моче в сочетании с характерными клиническими проявлениями позволило диагностировать у ребенка пропионовую ацидурию. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, ребенок погиб от полиорганной недостаточности и токсической энцефалопатии, обусловленной тяжелым метаболическим ацидозом. Установлен диагноз: «Пропионовая ацидурия, младенческая форма».
Среди наследственных заболеваний большой удельный вес занимают наследственные болезни обмена веществ, частота которых достигает от 1:1000 [1] до 1:500 новорожденных [2]. Заболевания характеризуются высокой летальностью, особенно в раннем возрасте, а также нередко являются причиной внезапной детской смерти. По данным на 01.01.2013 г., в структуре регистра наследственных болезней Кировской области первое место занимают аутосомно-доминантные врожденные соединительно-тканные дисплазии (28%), на 2-м находятся редкие моногенные синдромы с разными типами наследования (22%), на 3-м — хромосомная патология (15%) и большая группа наследственных болезней обмена веществ (9%). Ежегодно впервые диагностируются 85-95 случаев наследственной патологии, из них 70% — генные наследственные заболевания и синдромы, 30% — хромосомная патология [3].
Пропионовая ацидурия (ацидемия) — редкое генетически гетерогенное наследственное заболевание, обусловленное дефицитом пропионил-КоА карбоксила-зы, что приводит к блокированию обмена пропионатов на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА и нарушению метаболизма ряда аминокислот и жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина.
Пропионил-КоА карбоксилаза имеет альфа- и бета-субъединицы (РССА и РССВ). Гены, отвечающие за развитие заболевания, картированы: РССА — на 13q32, РССВ — на 3q21-q22. Мутации генов субъединиц митохондриальной пропионил-КоА карбоксилазы сопровождаются ее недостаточностью в печени, почках, сердце, фибробластах, лейкоцитах.
53
Таблица. Концентрация органических кислот в моче
Наименование Концентрация, мМ/М Максимальный уровень нормальной концентрации, мМ/М
2-гидроксиизобутират 5036,1 2,00
3-гидроксипропионовая кислота 2734,3 10,0
3-гидроксибутират 4789,4 3,00
Ацетоацетат 1212,2 2,00
Лактат 3947,6 25,00
Метилцитрат 722,04 12,00
Пропионилглицин 302,9 2,00
Тиглилглицин 1882,5 2,00
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2014/ ТОМ 11/ № 1
Редкие болезни
54
Патогенез заболевания связан с накоплением в организме пропионовой кислоты, аминокислот — предшественников пропионатов (изолейцина, валина, метионина, треонина), кетонов (бутанона, гексанона, метанона), длинноцепочечных жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов, метилцитрата, пропионилглицина, тиглилглицина [4].
Накапливающиеся соединения вызывают тяжелый метаболический кетоацидоз, вторичную гипераммоние-мию, гипогликемию и оказывают токсическое действие на различные ткани, приводя к жировой дегенерации печени, дегенерации и атрофии различных отделов головного мозга, угнетению функции костного мозга. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина истощают запасы карнити-на, вызывая его вторичный дефицит [5].
Частота встречаемости пропионовой ацидурии в неонатальном периоде в США и странах Европы — 1 на 350 000 [6], в Российской Федерации частота заболевания неизвестна.
Выделяют два варианта пропионовой ацидурии: тип I (мутации гена РССА) и чаще встречаемый тип II (мутации гена РССВ); различают две клинические формы в зависимости от сроков манифестации и тяжести проявлений: острую неонатальную и младенческую (позднюю) [5].
В большинстве случаев заболевание имеет кризо-вое течение: рвота, дегидратация, отказ от еды, дыхательные расстройства, генерализованная мышечная гипотония, вялость, сонливость, коматозное состояния, то есть клинические проявления токсической энцефалопатии. Возможно развитие острого панкреатита, кардиомиопатии. Летальность достигает 40%. Даже при отсутствии метаболической декомпенсации эти дети отстают в физическом и психомоторном развитии. У половины пациентов наблюдаются судороги, иногда экстрапирамидные расстройства, кардиомиопатии, нарушение ритма сердца, эритоматозный дерматит, часто — атрофия зрительных нервов. При компьютерном томографиче-
ском исследовании выявляются кортикальная атрофия, расширение желудочков, снижение плотности ткани мозга; при магнитно-резонансном томографическом исследовании — повышение интенсивности сигнала в Т2-взвешенном изображении в области базальных ганглиев. В период метаболического криза развивается тяжелый метаболический кетоацидоз, сопровождающийся гипераммониемией, гиперглицинемией, снижением уровня глюкозы, лейко- и тромбоцитопе-нией. В крови определяется высокое содержание пропионовой кислоты, глицина и лизина; повышен уровень пропионилкарнитина; снижено содержание свободного карнитина. В моче повышено содержание гидроксипро-пионовой, метиллимонной и других производных пропионовой кислоты.
Лечение, прежде всего, направлено на снижение образования пропионатов, предупреждение развития кетоацидоза, токсического поражения головного мозга и внутренних органов, что создаст условия для нормального развития ребенка. В основе лечения лежит диетотерапия: ограничение поступления изолейцина, валина, тренина и метионина до минимальной потребности, ограничение потребления жирных кислот с нечетным количеством атомов углерода. Назначается левокар-нитин и глицин для усиления связывания токсичного пропионил-радикала [5, 7].
Данный случай продемонстрирован с целью привлечения внимания педиатров к проблеме наследственных болезней обмена веществ: несмотря на объективные сложности в диагностике пропионовой ацидурии, такие опорные симптомы, как раннее начало заболевания с наличием характерных кризов, обусловленных токсической энцефалопатией, лабораторные изменения, регистрирующие тяжелый метаболический кетоацидоз, специфические изменения в крови и моче, помогают не только заподозрить наличие заболевания, но и своевременно назначить специфическое лечение и сохранить жизнь ребенку.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Scriver C. R., Beaudet A. L., Sly W. S. The Metabolic and Molecluar Bases of Inherited Diseases. 8th end. New York: McGraw-Hill. 2001. Р. 6338.
2. Pons M. R., Visus F.S-V., Serra J. D. Nutritional treatment of inborn errors of metabolism. Madrid. 2007. Р 148.
3. Соловьева Г. В., Серебреникова Т. Е. Практическая медицина. 2013; 6: 100-102.
4. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ. М.: РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат». 2005. 364 с.
5. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по оказанию медицинской помощи больным пропионовой аци-демией. Москва. 2013. 24 с.
6. Белоусова Е. Д., Никанорова М. Ю., Николаева Е. А. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000; 6: 12-19.
7. Приказ МЗ РФ от 29 декабря 2012 г. № 1670н. Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при пропионовой ацидемии.
Мнение эксперта (врач-генетик НЦЗД, к.м.н. Н. В. Журкова): Действительно, пропионовая ацидурия — редкое наследственное заболевание из группы наследственных болезней обмена веществ. Заболевание обусловлено недостаточностью фермента пропионил-КоА-карбоксилазы, которая приводит к накоплению в органах и тканях пропионовой кислоты и ее метаболитов.
Диагностика основана на увеличении содержания в крови пропионовой кислоты и ее метаболитов, а также увеличения содержания изолейцина, валина, метионина и треонина в крови. Данная статья, несомненно, представляет большой интерес для педиатров, детских неврологов и врачей других специальностей. Однако, хотелось бы заметить, что для точной верификации данного диагноза необходимо молекулярно-генетическое исследование — поиск мутаций в генах PCCA и PCCВ. Подтвержение диагноза нужно не только для тактики ведения больного ребенка, но и необходимо при планировании последующих деторождений в данной семье.
