CC BY
109
50
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2008
Пролактин, синтезируемый адипоцитами: регуляция секреции и предполагаемые функции
Adypocyte prolactin: regulation of release and putative functions T. Brandebourg, E. Hugo and N. Ben-Jonathan
Department of Cell Biology, University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA
Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 464-476
Пролактин синтезируется во многих тканях организма человека. Гетерогенная природа пролак-тин-секретирующих клеток, а также экспрессия рецепторов пролактина практически во всех тканях организма отражают двойственную роль пролакти-на как гормона и как цитокина и подчеркивают множественность его функций. Недавние исследования показали, что пролактин синтезируется адипоцитами, происходящими из различных жировых депо организма и различных клеточных линий. Настоящая статья обобщает современные данные о пролактине как об аутокринном/паракринном факторе в жировой ткани, в частности о его клеточном распределении, регуляции синтеза и локальных функциях.
Жировая ткань является активно функционирующим органом, играющим важную роль в регуляции метаболизма, поддержании энергетического и эндокринного гомеостаза. Основную массу жировой ткани в организме взрослого человека составляет белая жировая ткань, образующая подкожное и висцеральное депо, отличающиеся друг от друга по морфологии и выполняемым функциям.
Продукция пролактина адипоцитами человека была обнаружена случайно при изучении секреции пролактина в культурах клеток молочных желез. Предполагалось использовать культуру адипоцитов молочных желез как контрольную клеточную линию, в которой в отличие от культуры железистых клеток синтез пролактина отсутствует. Однако секреция пролактина в культуре адипоцитов оказалась в 10—15 раз больше, чем в культуре железистых клеток. Секреция пролактина в гландулярных клетках подавлялась под действием прогестерона, в то время как ни прогестерон, ни эстрогены не влияли на его секрецию в адипоцитах. Данный факт указывает на различную регуляцию синтеза и секреции пролактина в изучаемых тканях.
Наряду с молочными железами, пролактин также секретируется адипоцитами других жировых депо организма, причем уровень его секреции зависит от наличия ожирения. При сравнении двух групп пациентов — с нормальной массой тела и с морбид-ным ожирением — было показано, что в последнем случае имеет место более низкая секреция пролак-тина в культурах адипоцитов как подкожного, так и висцерального происхождения. При этом уровень секреции этого гормона висцеральными адипоци-тами был выше у тучных мужчин, по сравнению с тучными женщинами. Важно отметить, что синтез пролактина адипоцитами характерен только для человека, тогда как продукции этого гормона в культурах адипоцитов мышей и крыс не выявлено.
Каждый отдельный адипоцит синтезирует на несколько порядков меньше пролактина, чем отдельный лактотроф гипофиза, однако, учитывая огромное число адипоцитов, суммарная продукция ими пролактина может быть сопоставимой с продукцией этого гормона гипофизом. Авторы статьи предполагают, что основная масса синтезируемого в жировой ткани пролактина удерживается в ее межклеточном веществе протеогликанами, и данный факт подтверждает значение пролактина как ауто- и паракринного фактора.
Большой интерес представляет изучение механизмов регуляции синтеза пролактина в адипоци-тах различной степени зрелости. В ряде исследований in vitro показано, что продукция пролактина преадипоцитами стимулируется катехоламинами и другими активаторами цАМФ (например, 1-метил-ксантином), причем эта активация опосредуется несколькими сигнальными путями. По данным недавних исследований, экспрессия гена пролак-тина в адипоцитах регулируется дистальным промоутером пролактина, в пределах которого было идентифицировано два стимулирующих и один ингибирующий домен. Предположительно, стимуляторами промоутера служат активаторы цАМФ, а возможными ингибиторами — аннексин-1 и некоторые интерлейкины (ИЛ-1 , ИЛ-2, ИЛ-6).
Представления об участии пролактина в процессе адипогенеза в настоящее время основаны на предположительных и фрагментарных данных. Так, например, было показано, что для нормальной дифференцировки в культуре мышиных преадипоцитов необходимо присутствие фетальной бычей сыворотки (FBS), содержащей большое количество пролактина. В последующих исследованиях было выявлено, что FBS может быть заменена введением в культуру пролактина или гормона роста. Примечательно, что в культуре человеческих преадипоцитов, синтезирующих собственный пролактин, добавление FBS для дифференцировки клеток не требуется. В некоторых (но не во всех) клеточных линиях адипо-цитов в процессе дифференцировки наблюдалось увеличение экспрессии рецепторов пролактина (PRLR). Инкубация адипоцитов с пролак-тином приводила к дополнительному повышению уровня мРНК PRLR, что отражает способность пролактина стимулировать экспрессию PRLR на разных этапах дифференцировки ади-поцитов. По данным ряда исследований, пролак-тин увеличивает экспрессию ключевых транскрипционных факторов, регулирующих адипо-генез — C/EBP и PPARy.
В пользу возможного воздействия пролактина на жировой обмен говорит тот факт, что хроническая гиперпролактинемия, обусловленная наличием пролактиномы или терапией нейролептиками из группы блокаторов дофаминовых рецепторов, нередко ассоциирована с прибавкой в весе и развитием инсулинорезистентности, причем данные нарушения могут быть значительно менее выражены при назначении агонистов дофамина, блокирующих гипофизарную секрецию пролактина. Вопрос о воздействии локально продуцируемого в адипоцитах пролактина на развитие ожирения в настоящее время остается открытым.
Существуют данные о регулирующем влиянии пролактина на жировой обмен. Так, было показано, что пролактин подавляет липолиз в культурах клеток адипоцитов как человека, так и крыс, и, вероятнее всего, этот эффект опосредован снижением экспрессии гена гормон-чувствительной липазы (^Ь) или перилипина.
Изучается также возможное воздействие про-лактина на секрецию адипоцитокинов. Так, в ряде исследований на экспериментальных животных и in vitro было показано, что пролактин тормозит высвобождение адипонектина, ИЛ-6 и, возможно, лептина из адипоцитов. В совокупности с установленной способностью пролактина стимулировать рост р-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина эти факты могут иметь значение в обосновании потенциального участия пролактина в развитии инсулинорезистентности.
В настоящее время продукция и функции про-лактина как адипоцитокина, а также его вклад в регуляцию адипогенеза, жирового обмена и развитие инсулинорезистентности изучены недостаточно. Возможно, что появление и внедрение новых клеточных линий человеческих пролактин-секре-тирующих адипоцитов (таких, как LS14-клетки) будет способствовать дальнейшим успехам в изучении этих вопросов.
Перевод М.А. Берковской
1
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2008
