CC BY
175
Роль пролактина в формировании артериальной гипертензии и метаболического синдрома у детей
Н.Н. Каладзе, А.Э. Лычкова, Н.А. Ревенко, А.В. Юрьева
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь; ГУ «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» департамента здравоохранения города Москвы
The role of prolactin in the development of hypertension and metabolic syndrome in children
N.N. Kaladze, A.E. Lychkova, N.A. Revenko, A.V. Yu^^
S.I. Georgievsky Medical Academy, V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol; Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Healthcare Department, Moscow
В обзоре литературы суммированы и проанализированы результаты современных научных работ, осветивших роль пролактина в метаболических процессах организма и его влияние на состояние сердечно-сосудистой системы.
Ключевые слова: дети, первичная артериальная гипертензия, метаболический синдром, ожирение, пролактин.
The review of literature analyzes the results of the current scientific works highlighting the role of prolactin in the body's metabolic processes and its effect on the cardiovascular system.
Key words: children, primary hypertension, metabolic syndrome, obesity, prolactin.
Нейроэндокринные механизмы являются одной из самых известных причин формирования артериальной гипертензии у детей. Они описаны при заболеваниях и дисфункциях гипоталамуса и гипофиза, при избытке минералокортикоидов, при феохромо-цитоме и хромаффиномах, климактерическом дисбалансе гонадотропинов и эстрогенов. Механизмы влияния различных гормонов при большинстве эндокринных нарушений недостаточно изучены. Ряд исследователей считают, что эндокринные и гормональные изменения являются лишь триггерами в развитии артериальной гипертензии [1]. Из всей гормональной гаммы формирования патогенеза артериальной ги-пертензии мы обратили особое внимание на уровень гормона пролактина, повышение которого было выявлено в сыворотке крови детей с артериальной ги-пертензией [2].
Пролактин относится к числу наиболее филогенетически древних гормонов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных, причем известно более 300 различных проявлений его биологических эффектов. Это один из первых гормонов гипофиза, выделен© Коллектив авторов, 2016 Ros Vestn Perinatol Pediat 2016; 3:31-39 DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-3-31-39
Адрес для корреспонденции: Каладзе Николай Николаевич — д. м. н., проф., зав. кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Ревенко Наталья Анатольевна — к. м. н., асс. той же кафедры Юрьева Алла Викторовна — к. м. н., асс. той же кафедры 95006 Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7
Лычкова Алла Эдуардовна — д.м.н., зав. лабораторией клинической физиологии Центрального НИИ гастроэнтерологии 777123 Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
ных в 1972 г. P. Hwang и соавт. Пролактин спонтанно секретируется в больших количествах не только лакто-трофами, но и другими тканями, выполняя функции нейропептида и гормона-регулятора нервной, эндокринной и иммунной систем организма [3, 4].
Интерес к этой проблеме возник в конце XX века. Изначально полагали, что пролактинопосредованное изменение функциональной активности сердечно-сосудистой системы является следствием стресса. Однако уже тогда стало понятно, что роль пролактина не ограничивается лишь усилением гормонально-вегетативной активности, поскольку конечной точкой приложения гормона не является эндокринный орган-мишень, отсутствует классическая гормонально опосредованная система обратной связи — пролактин самостоятельно регулирует свою секрецию путем прямого влияния на клетки гипоталамуса. Пролактин, как и соматотроп-ный гормон, действует на множество клеток в организме [4]. Его регуляция не связана с действием рилизинг-гормона, а представляет собой достаточно сложный механизм с вовлечением многих соединений, включая нейропептиды, нейрогормоны, нейромедиаторы, метаболические субстраты и сигнальные пути. В большинстве случаев нейромедиаторы регулируют секрецию пролактина на гипоталамическом уровне и на уровне туберо-инфундибулярной допаминергической системы в центральной нервной системе.
Пролактин является 23 кД гормоном гипофиза и внегипофизарных клеток, который, связываясь с мембранным рецептором пролактина, регулирует через сигнальные пути репродуктивную, иммунную и метаболическую функции и участвует в генезе опухолей молочной железы и предстательной железы.
Вне гипофиза пролактин секретируется эндометрием, децидуальной оболочкой, лимфоцитами, центральной нервной системой, молочной железой и предстательной железой, где выступает в качестве цитокина. Пролактин обнаружен во многих жидких средах организма: крови, спинномозговой, амниоти-ческой, слезной жидкостях, молоке, потовой и фолликулярной жидкостях [5, 6].
Подавляющее число работ посвящено исследованиям пролактина у женщин. В популяции детей и подростков гиперпролактинемию выявляют у 5%. Имеются лишь отрывочные сведения о влиянии избытка пролактина на их организм. Скудные и неспецифические проявления этого синдрома, отсутствие типичной симптоматики у детей и подростков лежат в основе запоздалой диагностики [3—6].
Регуляция секреции пролактина в формировании артериальной гипертензии
Среди гипоталамических нейрогормонов ти-реотропный гормон, окситоцин и вазоактивный интестинальный полипептид известны как пролак-тин-рилизинг факторы. Основным пролактинин-гибирующим фактором является дофамин и его агонисты, которые стимулируют D2-рецепторы, что приводит к снижению высвобождения и секреции пролактина. В свою очередь пролактин по принципу обратной связи блокирует выработку дофамина.
При этом угнетающее действие на секрецию про-лактина и других гормонов реализуется при разных концентрациях дофамина, что обеспечивает высокую специфичность регуляции. После назначения L-дофа, которая в мозге и в периферических тканях метаболизируется в дофамин, происходит быстрое снижение уровня пролактина в крови как у здоровых, так и у больных лиц с различными формами гиперпролактинемии. Дофамин угнетает не только высвобождение, но и биосинтез пролактина. Это ин-гибирующее действие опосредуется снижением образования циклического аденозинмонофосфата, синтеза фосфоинозитола, арахидоновой кислоты и обмена фосфолипидов. Помимо циклического аденозинмо-нофосфата вторичные мессенджеры полифосфоино-зитидной системы участвуют в механизме действия дофамина. Последний угнетает также деление клеток и синтез ДНК, что сопровождается исчезновением секреторных гранул в пролактотрофах.
Дофамин и его агонисты, активируя D2-рецепторы, ингибируют синтез аденилатциклазы, способствуют уменьшению содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата с соответствующим снижением секреции и высвобождения пролактина. Назначение антагонистов D2-рецепторов, например домперидона или церукала (метоклопрамид), приводит к повышению концентрации пролактина в крови. Синергистами дофамина в ингибировании пролак-тина являются простагландин F2a и субстанция Р,
его антагонистами — у-аминомасляная кислота, опиаты, эстрадиол и серотонин [7].
В литературе приводятся данные о том, что инги-бирующие нейромедиаторы серотонин и норадрена-лин увеличивают секрецию пролактина посредством снижения активности тубероинфундибулярной до-паминергической системы. Предположительно их высокий уровень у больных артериальной гипер-тензией повышает и уровень пролактина, формируя стресс-индуцированный вазоспазм [8—12]. Важную роль в стрессовой секреции этого гормона играет ад-ренергическая модуляция, связанная с воздействием норадренаина и адреналина на р-рецепторы. Ацетил-холин, наоборот, вызывает снижение концентрации пролактина в сыворотке крови посредством стимуляции тубероинфундибулярной допаминергической системы. Есть основания полагать, что нейротензин и у-аминомасляная кислота также принимают участие в регуляции содержания пролактина, частично контролируя пролактинингибирующие факторы под влиянием половых стероидов [13].
В литературе имеются данные о том, что серото-нинергический механизм играет большую роль в процессах высвобождения пролактина. Введение серото-нина или мелатонина в III желудочек мозга приводит к гиперпролактинемии, в то время как угнетение синтеза серотонина пара-хлорфенилаланином блокирует высвобождение пролактина в ответ на физиологическую стимуляцию. Серотонин оказывает влияние на секрецию пролактина через стимуляцию высвобождения вазоинтестинального полипептида. 5-гидрокситриптофан и другие серотонинергические агонисты также стимулируют секрецию пролактина. Образующиеся под влиянием моноаминов гипота-ламические нейрогормоны попадают с током крови в переднюю долю гипофиза и действуют на секреторные оксифилы, выделяющие пролактин и соматотро-пин. Дополнительным доказательством стимулирующего влияния серотонина на секрецию пролактина является ее прекращение при введении блокатора синтеза серотонина в эксперименте. Эстрадиол усиливал секрецию пролактина, частично уменьшаемую введением налоксона, который не влиял на секрецию гормона, индуцированную парахлорфенилалани-ном. То есть в эстрадиол-стимулированной секреции пролактина участвуют дофаминергическая система и в меньшей мере эндогенные опиоиды. Серотонин, косвенно влияя на дофаминергические нейроны, стимулирует секрецию пролактина у крыс удаленным яичником, которые предварительно были обработаны эстрадиолом [14, 15].
Системное введение серотонина дозозависимо стимулировало секрецию пролактина [16]. Центральное введение серотонина может дозозависи-мо эффективно увеличить содержание пролакти-на в плазме до 20 раз. Агонист 5-НТ1А-рецепторов усилил секрецию пролактина у самцов мышей
линии Вистар [17]. Вполне вероятно, что 5-НТ1В-рецепторы также участвуют в секреции пролактина [16], что оспаривается некоторыми авторами [18]. Серотонин, активируя 5-НТ2-рецепторы и агонисты этих рецепторов, стимулирует секрецию пролактина, а системное введение антагонистов вышеуказанных рецепторов ритансерина и кетансерина блокирует секрецию гормона [19].
Эндогенные вазоинтестинальный, полипептид-подобные пептиды (семейства секретин/вазоинте-стинальный полипептид), вероятно, играют роль пролактин-рилизинг-факторов. Пути передачи сигналов к лактотрофам осуществляются преимущественно через серотонинергические механизмы. По нашему мнению, прямое влияние повышенного уровня серотонина на выработку пролактина у детей с артериальной гипертензией, возможно, служит одним из механизмов стабилизации артериальной гипертензии на фоне метаболических нарушений [20].
Использование блокаторов обратного захвата се-ротонина может приводить к избыточному содержанию серотонина, что сопровождается явлениями гиперпролактинемии. Ингибируя дофаминорецеп-торы гипофиза и через у-аминомасляной кислоты-нейроны влияя на тубероинфундибулярный сигнальный путь, эти блокаторы способствуют повышению уровня пролактина в сыворотке. Гиперпролактине-мия может сопровождаться галактореей и снижением фертильности, а в долгосрочной перспективе приводить к снижению плотности костной ткани и повышенному риску развития рака молочной железы. Следовательно, избыточное содержание серотони-на приводит к развитию не только галактореи, но и остеопении, что наблюдается при постменструальном синдроме. В наших экспериментах гиперсеро-тонинемия способствует развитию остеопороза у ин-тактных половозрелых крыс-самок [21].
Таким образом, серотонинактивные препараты и серотонин стимулируют секрецию пролактина передней долей гипофиза. 5-HTIA-, 5-HT2A-, 5-HT2C-и 5-НТ3-рецепторы участвуют в регуляции базаль-ной и стресс-индуцированной секреции пролактина; не исключено участие также 5-HTIB-, 5-HT5- и 5-HT7-рецепторов в увеличении секреции пролактина.
Антагонисты дофамина и серотонина — резерпин, аминазин, метилдофа и другие вещества этой группы, истощающие запасы катехоламинов и серо-тонина в церебральных структурах, вызывают усиление выделения пролактина [22]. В частности, резерпин истощает не только запасы катехоламинов в симпатических терминалях, но и запасы серото-нина — в серотонинергических. Суммарный эффект резерпина опосредуется его серотонино- и катехол-аминолитическим действием, причем симпатоли-тическое действие проявляется при меньших дозах резерпина. Аминазин, являясь а-адреноблокатором, одновременно эффективно блокирует 5-НТ12- серо-
тониновые рецепторы. Следовательно, интегральный эффект аминазина — блокада серотониновых и адре-норецепторов эффекторных тканей. Т.е. интенсивность выделения пролактина зависит от соотношения влияния катехоламинов и серотонина и степени уменьшения их содержания в нервных терминалях [23, 24]. Отделы вегетативной нервной системы оказывают разнонаправленное влияние на секрецию пролактина: дофамин, норадреналин и ацетилхо-лин — тормозное, серотонин — стимуляторное. Это способствует поддержанию гомеостаза пролактина в органах и тканях.
При патологии также обнаруживается ведущая роль серотонина в регуляции активности пролакти-на. Об этом свидетельствуют данные об активности 5-НТ при гиперпролактинемии, стрессе, предменструальном синдроме и ожирении [14].
Пролактин и эндотелиальная дисфункция
В настоящее время накоплены убедительные данные о том, что ингибитором выработки пролактина, кроме дофамина, у-аминомасляной кислоты, сомато-статина, является оксид азота [25], — эндотелий-зависимый расслабляющий фактор. Оксид азота блокирует периодическую секрецию пролактина у ненаркоти-зированных взрослых свободно содержащихся крыс. Блокатор синтазы оксида азота ^омега)-нитро^-аргинин-метилэфир увеличил средний уровень про-лактина в плазме по сравнению с контролем, повысил содержание дофамина и серотонина в переднем гипоталамусе; в срединном возвышении введение этого вещества снизило содержание дофамина и серотонина по сравнению с контролем [25].
Возможно, пролактин опосредовано принимает участие и в регуляции гладкомышечных клеток сосудов. Этот эффект зависит от уровня экспорта оксида азота в цитозоль гладкомышечных клеток сосудов из эндотелиальных клеток. Предположительно в дебюте артериальной гипертензии при компенсаторном повышении уровня оксида азота существует его взаимосвязь с пролактином. Однако при длительном течении артериальной гипертензии механизм взаимосвязи утрачивается, поскольку уровень оксида азота снижается с формированием эндотелиальной дисфункции, уровень пролактина сохраняется повышенным [26, 27]. Кроме того, пролактин совместно с вазоинте-стинальным пептидом, галанином и эндотелином может регулировать функцию лактотрофов посредством аутокринных и паракринных механизмов [4].
Особая роль в регуляции лактации и пролактина отводится окситоцину — гормону, вырабатываемому нейросекреторными клетками передних ядер гипоталамуса и затем переносимому по нервным волокнам в заднюю долю гипофиза, где он накапливается и откуда выделяется в кровь [28]. Окситоцин является миоконстриктором, в том числе и сосудистой стенки, формируя вазоспазм. По нашим данным, высокий
уровень окситоцина выявлен у детей с артериальной гипертензией, что подтверждает теоретические предпосылки формирования заболевания [29].
Несмотря на наличие в аденогипофизе высокоаффинных рецепторов окситоцина, а также существование потенциального способа доставки окситоцина к лактотрофам (нейрогипофиз и аде-ногипофиз соединены короткими портальными сосудами), пролактинвысвобождающая способность окситоцина in vitro достаточно низкая. В связи с этим конкретная роль окситоцина как рилизинг-фактора требует дальнейшего изучения. Как ней-ротрансмиттер окситоцин может оказывать стимулирующее действие на тубероинфундибулярную допаминергическую систему [30, 31]. Нарушения нейроэндокринной регуляции водно-электролитного обмена могут сопровождаться изменением продукции пролактина. Однако при экспериментальном несахарном диабете у крыс, получавших экзогенный окситоцин, усиления секреции пролакти-на при вскармливании потомства не отмечено.
Гипоталамус стимулирует лактотропную функцию передней доли гипофиза, при этом образуются про-лактин и соматотропный гормон, которые стимулируют рост и развитие молочной железы, метаболические процессы в организме. Такие тропные гормоны, как адренокортикотропный, соматотропный и ти-реотропный, играют немаловажную роль в регуляции лактации гипофизом. Соматотропный гормон может оказывать прямое действие на альвеолярный эпителий молочной железы, что подтверждается опытами с культурой ткани, а также воздействовать на различные стороны белкового, углеводного и липидного обмена. При этом в крови возрастает концентрация глюкозы, кетоновых тел, свободных жирных кислот, фосфолипидов и аминокислот [14].
Ангиотензин II принимает участие в физиологической регуляции секреции пролактина на гипо-таламическом и гипофизарном уровне. Введение ангиотензина II в питуициты оказывает более выраженное и селективное влияние на продукцию про-лактина по сравнению с эффектом тиролиберина. Предполагается, что роль ангиотензиновой системы в гипоталамусе заключается в ограничении гиперпродукции пролактина в ответ на стимулы окружающей среды и эндогенные стимуляторы. Гипоталамические рецепторы ангиотензина II, располагающиеся на ту-бероинфундибулярной допаминергической системе, могут участвовать в механизмах обратной связи между овариальными стероидами и пролактином. Следует отметить, что гормоны влияют на ангиоге-нез либо непосредственно через действие на эндо-телиальные клетки, или косвенно, путем регулирования проангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов. Гормон роста, пролактин, плацентарный лактоген, ренин-ангиотензин и кал-ликреин-кининовая система, которые оказывают
стимулирующее воздействие на ангиогенез, могут приобрести антиангиогенные свойства после про-теолитического расщепления. Ввиду противоположных эффектов гормональных фрагментов и предшественников молекул регулирование протеазами, ответственными за расщепление специфического белка, представляет собой эффективный механизм балансировки ангиогенеза [32].
Особенности влияния пролактина на функциональное состояние и активность центральной и вегетативной нервных систем
Накоплены достаточно убедительные данные о том, что пролактин оказывает влияние на активность вегетативной нервной системы, является важной биологической субстанцией центральной нервной системы и рассматривается как нейротранс-миттер. Многогранное влияние пролактина на центральную нервную систему начинается еще внутриутробно и способствует созреванию нейроэндокринной системы плода/новорожденного, формирует «родительское поведение» у женщины, участвует (вместе с адренокортикотропным и тиреотропным гормонами) в формировании адаптационных и стрессовых ответов, определяет пищевое поведение, влияет на синтез и обмен нейротрансмиттеров (у-аминомасляной кислоты, опиоидов, ацетилхолина, серотонина), а также на функцию Са2+- и К+-каналов, участвует в формировании либидо, отвечает за фазу быстрого сна (REM-сон) и цикл сон—бодрствование [14].
Пролактин находится под непосредственным ги-поталамическим контролем, и его физиологическая секреция имеет импульсный характер, значительно повышаясь во время сна, что связано с циркадными биологическими ритмами. К циркадным относятся среднечастотные биоритмы с периодом 20—28 ч. Циркадный ритм секреции пролактина впервые появляется в препубертатном периоде. Ночью у женщин и мужчин наблюдается пик секреции пролактина, максимум ее достигается через 2—3 ч после засыпания. Установлено, что дневной сон также связан с повышением содержания пролактина, и при «перевернутых» соотношениях «сон—бодрствование» максимум концентрации достигается через 10—68 мин после засыпания. Таким образом, именно сон, а не время суток является основной детерминантой повышения уровня пролактина. Это подтверждается исследованиями ученых Калифорнийского университета о влиянии смены часовых поясов («get leg») на ночной пик выработки пролактина, для восстановления которого необходимо от 2 до 3 нед. Этим, по всей вероятности, и объясняется плохое самочувствие после длительных перелетов и быстрой смены часовых поясов. Ночной пик концентрации пролактина превышает на 50% средний дневной. Уровень пролактина удерживается на максимуме весь период сна и в первый час бодрствования снижается до базального уровня дневного периода.
Возрастных и половых отличий в циркадном ритме секреции пролактина не обнаружено, однако с возрастом циркадный ритм у мужчин исчезает, а у женщин не изменяется [33].
На ритм выработки пролактина большое влияние оказывают стресс, травмы, физические нагрузки, лактация, гипогликемия, потребление пищи с высоким содержанием белка (особенно в полдень), существенное изменение массы тела, прием некоторых психотропных препаратов, алкоголя, наркотиков. Описан феномен «латентной» (стрессорной) гипер-пролактинемии, когда уровень гормона повышается эпизодически — после стрессовых ситуаций, после еды и во сне, а в остальное время находится в пределах нормы. Считается, что такие колебания уровня пролактина оказывают разбалансирующее влияние на всю гормональную систему [33—35].
Роль пролактина в формировании ожирения и метаболического синдрома у детей
Согласно имеющимся данным, при метаболическом синдроме, составной частью которого является артериальная гипертензия, развивается субклиническое воспаление. Адипоциты жировой ткани синтезируют белки острой фазы воспаления (а-кислый гликопротеин, гаптоглобин и др.), в результате чего в организме детей с ожирением и метаболическим синдромом имеет место хроническое субклиническое воспаление. Меняя секрецию адипокинов, стимулируя экспрессию цитокинов и активируя внутриклеточные воспалительные пути, воспаление жировой ткани способствует развитию сахарного диабета, атеросклероза и других заболеваний. С другой стороны, воспаление жировой ткани способно ограничивать усвоение и накопление энергетических субстратов и стимулировать расход энергии. Таким путем воспалительная реакция ограничивает развитие и прогрессирование ожирения. Недостаточность этой физиологической функции воспалительной реакции является одним из факторов патогенеза ожирения [36].
У больных с синдромом гиперпролактинемии в 40—50% случаев отмечается ожирение различной степени [37]. Задержка роста наблюдается лишь в 12% случаев, а избыточная масса тела — в 5% [38]. По данным литературы, гиперпролактинемия часто сочетается с базальной гиперинсулинемией и нор-могликемией, а на фоне глюкозотолерантного теста регистрируется более выраженный по сравнению с нормой выброс инсулина [39, 40]. В последнее время получены данные, свидетельствующие о том, что повышенный уровень пролактина напрямую стимулирует пролиферативные и метаболические процессы в адипоцитах. В результате этого происходит перераспределение соотношения тощей и жировой массы, независимо от индекса массы тела, как это было показано у больных с гиперпролактинеми-ей опухолевого генеза. Эти изменения коррелируют
со степенью секреции пролактина опухолью. При нормализации уровня пролактина с помощью агонистов дофамина наблюдается снижение активности и количества жировой ткани [41, 42].
Симптомами, сопутствующими гиперпролактинемии, являются дислипидемия с повышением уровня липопротеидов низкой плотности и очень низкой плотности и снижением уровня липопротеидов высокой плотности, повышением уровня холестерина, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия.
Недавние исследования показали, что пролактин синтезируется адипоцитами, происходящими из различных жировых депо организма и различных клеточных линий. Продукция пролактина адипоцитами человека была обнаружена случайно при изучении секреции пролактина в культурах клеток молочных желез. Предполагалось использовать культуру адипо-цитов молочных желез как контрольную клеточную линию, в которой в отличие от культуры железистых клеток синтез пролактина отсутствует. Однако секреция пролактина в культуре адипоцитов оказалась в 10—15 раз больше, чем в культуре железистых клеток. Секреция пролактина в гландулярных клетках подавлялась под действием прогестерона, в то время как ни прогестерон, ни эстрогены не влияли на его секрецию в адипоцитах. Данный факт указывает на различную регуляцию синтеза и секреции пролак-тина в изучаемых тканях.
Наряду с молочными железами, пролактин также секретируется адипоцитами других жировых депо организма, причем его уровень зависит от наличия ожирения. При сравнении двух групп пациентов -с нормальной массой тела и с морбидным ожирением - было показано, что в последнем случае имеет место более низкая секреция пролактина в культурах адипоцитов как подкожного, так и висцерального происхождения. При этом секреция этого гормона висцеральными адипоцитами была выше у тучных мужчин по сравнению с тучными женщинами. Важно отметить, что синтез пролактина адипоцитами характерен только для человека, тогда как продукции этого гормона в культурах адипоцитов мышей и крыс не выявлено.
Каждый отдельный адипоцит синтезирует на несколько порядков меньше пролактина, чем отдельный лактотроф гипофиза, однако, учитывая огромное число адипоцитов, суммарная продукция ими пролактина может быть сопоставимой с продукцией этого гормона гипофизом. Авторы статьи предполагают, что основная масса синтезируемого в жировой ткани пролак-тина удерживается в ее межклеточном веществе про-теогликанами, и данный факт подтверждает значение пролактина как ауто- и паракринного фактора.
Большой интерес представляет изучение механизмов регуляции синтеза пролактина в адипоцитах различной степени зрелости. В ряде исследований in vitro показано, что продукция пролактина преади-
поцитами стимулируется катехоламинами и другими активаторами циклического аденозинмонофосфата (например, 1-метилксантином), причем эта активация опосредуется несколькими сигнальными путями. По данным недавних исследований, экспрессия гена пролактина в адипоцитах регулируется дистальным промоутером пролактина, в пределах которого было идентифицировано два стимулирующих и один ин-гибирующий домен. Предположительно стимуляторами промоутера служат активаторы циклического аденозинмонофосфата, а возможными ингибиторами — аннексин-1 и некоторые интерлейкины.
Представления об участии пролактина в процессе адипогенеза в настоящее время основаны на предположительных и фрагментарных данных. Так, было показано, что для нормальной дифферен-цировки в культуре мышиных преадипоцитов необходимо присутствие фетальной бычей сыворотки, содержащей большое количество пролактина. В последующих исследованиях выявлено, что фетальная бычья сыворотка может быть заменена введением в культуру пролактина или гормона роста. Примечательно, что в культуре человеческих преадипоцитов, синтезирующих собственный пролактин, добавление фетальной бычей сыворотки для дифферен-цировки клеток не требуется. В некоторых (но не во всех) клеточных линиях адипоцитов в процессе дифференцировки наблюдалось увеличение экспрессии рецепторов пролактина. Инкубация адипо-цитов с пролактином приводила к дополнительному повышению уровня матричной РНК рецепторов пролактина, что отражает способность этого гормона стимулировать экспрессию рецепторов на разных этапах дифференцировки адипоцитов. По данным ряда исследований, пролактин увеличивает экспрессию ключевых транскрипционных факторов, регулирующих адипогенез, — enhancer-binding protein (C/EBP) и рецепторов пролактина.
В пользу возможного воздействия пролактина на жировой обмен говорит тот факт, что хроническая гиперпролактинемия, обусловленная наличием про-лактиномы или терапией нейролептиками из группы блокаторов дофаминовых рецепторов, нередко ассоциирована с прибавкой в массе и развитием инсули-норезистентности, причем данные нарушения могут быть значительно менее выражены при назначении агонистов дофамина, блокирующих гипофизарную секрецию пролактина. Вопрос о воздействии локально продуцируемого в адипоцитах пролактина на развитие ожирения в настоящее время остается открытым.
Существуют данные о регулирующем влиянии пролактина на жировой обмен. Так, показано, что пролактин подавляет липолиз в культурах клеток адипоцитов как человека, так и крыс, и, вероятнее всего, этот эффект опосредован снижением экспрессии гена гормончувствительной липазы или перилипина.
Изучается также возможное воздействие пролакти-на на секрецию адипоцитокинов. В ряде исследований на экспериментальных животных и in vitro показано, что пролактин тормозит высвобождение адипонекти-на, интерлейкина-6 и, возможно, лептина из адипо-цитов. В совокупности с установленной способностью пролактина стимулировать рост P-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина эти факты могут иметь значение в обосновании потенциального участия пролактина в развитии инсулинорезистентности. В настоящее время продукция и функции пролактина как адипоцитокина, а также его вклад в регуляцию адипогенеза, жирового обмена и развитие инсулино-резистентности изучены недостаточно. Возможно, что появление и внедрение новых клеточных линий человеческих пролактинсекретирующих адипоцитов (таких как LSH-клетки) будет способствовать дальнейшим успехам в изучении этих вопросов [43, 44].
Особенности влияния пролактина на минеральный обмен в формировании артериальной гипертензии
Воздействуя на пролактинзависимые рецепторы в почках, пролактин способствует задержке воды, являясь модулятором эффектов антидиуретического гормона (вазопрессина), альдостерона; в повышенных концентрациях вызывает задержку азота в организме. По данным Р. В. Учакина и соавт., у детей с хронической почечной патологией выявлено повышение уровня кортизола и пролактина, т.е. тех гормонов, которые в большей степени отвечают за адаптационно-приспособительные реакции. Содержание кортизола и про-лактина в сыворотке крови девочек было повышенным вне зависимости от клинической формы заболевания. У мальчиков уровень этих гормонов был значимо повышен только в группах с наличием аномалий развития мочевыделительной системы. Такое влияние гиперпролактинемии при артериальной гипертензии позволяет предположить включение почечной дисре-гуляции водно-солевого обмена в патогенез формирования повышенного артериального давления [45, 46].
По данным Н.В. Шарыпова, А.А. Свешникова, следствием снижения концентрации андрогенов и пролактина является нарушение трофики тканей. Под влиянием сниженной концентрации половых гормонов в печени меньше синтезируется альбуминов, снижается их уровень в крови и изменяется обмен веществ. Больше выводится азота, калия, кальция, фосфора, креатинина, уменьшается масса тела [47].
Пролактин и артериальная гипертензия
Нефизиологично высокий уровень гонадотропи-нов передней доли гипофиза (пролактин, лютеинизи-рующий (ЛГ), фомикулостимулирующий (ФСГ) гормоны) в крови больных артериальной гипертензией считается самой вероятной причиной развития сосудистых и гипертензивных кризов у женщин в периоде
эволюционной пременопаузы или после оперативного удаления яичников. У большинства женщин кризы протекают на фоне гиперкинетического кровообращения, с ощущением «приливов» и разнообразной вегетативной симптоматикой. Большинство из них протекает с выраженной тахикардией и тахиаритмия-ми, что чаще трактуется как варианты "симпато-ад-реналовых кризов с диэнцефальной дисфункцией". В.А. Люсов и соавт. выявили, что первичная артериальная гипертензия у больных с кризовым ее течением отличается от вариантов заболевания без кризов повышенным уровнем гормональной активности передней доли гипофиза с увеличением концентрации в плазме крови тиреотропина, а у женщин как репродуктивного, так и менопаузального периода жизни — гонадотропинов — ЛГ, ФСГ и пролактина. При этом у них не наблюдается существенных различий в частоте и структуре диагностируемых инструментальными методами признаков патологии гипофиза, а у женщин — в характере патологии гениталий [48].
В наших исследованиях у детей с артериальной ги-пертензией выявлена функциональная гиперпролак-тинемия, более выраженная при стабильной артериальной гипертензии, в тесной коррелятивной связи с уровнем систолического артериального давления. Более выраженная гиперпролактинемия была у детей с метаболическими расстройствами. Выявленные нарушения в режиме питания, сна и физической активности у детей с артериальной гипертензией, по нашему мнению, являются одним из механизмов формирования гиперпролактинемии и отправной точкой реабилитационных мероприятий, направленных на снижение уровня гормона [7].
Заключение
Традиционно пролактин рассматривают как гормон лактации. Вместе с тем на современном этапе можно говорить о том, что такой взгляд далеко не в
полной мере соответствует действительности. Биологические эффекты, опосредуемые пролактином, значительно шире и реализуются не только на уровне половой системы, но и, по крайней мере, на уровне сердечно-сосудистой системы, где он тесно вплетен в патогенез формирования сердечно-сосудистой патологии, в том числе артериальной гипертензии посредством многочисленных механизмов влияния на метаболизм и регуляторные процессы. Взаимонаправленные взаимодействия с такими выраженными вазопрессорами, как дофамин, серотонин, окситоцин и ангиотензин II, патологическое действие которых при артериальной гипертензии подтверждено в многочисленных исследованиях, позволяет нам считать, что пролактин участвует в процессе формирования вазоспазма. Проведенные собственные исследования выявили повышение уровня гормона в крови детей с артериальной гипертензией, наиболее выраженное при формировании стабильного течения заболевания, а также при метаболических нарушениях, что сочетается с вышеизложенными патогенетическими цепочками. Сюда включены механизмы регуляции вегетативными нарушениями, взаимосвязь с метаболическими регуляторами эндотелиальной дисфункции — оксидом азота, серотонином, ангио-тензином II. Задействован гормон и в формировании воспалительной реакции при метаболическом синдроме. Поскольку пролактин активирует множественные функциональные каскады, можно предположить, что внедрение в клиническую практику реабилитационных комплексов, направленных на снижение гиперпролактинемии, позволит создать новые подходы к лечению и реабилитации детей с артериальной гипертензией, которые будут связаны с внедрением здорового образа жизни, дозированной физической нагрузки, санаторно-курортного лечения, способствующих активации стресс-реализующей и повышению активности стресс-лимитирующей систем.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Кельцев В.А. Артериальная гипертензия у детей и подростков (клиника, диагностика, лечение). М.: НИЦ Ин-фра-М, 2014; 157. (Kel'cev V.A. Hypertension in children and adolescents (clinical features, diagnosis, treatment). Moscow: NIC Infra-M, 2014; 157.)
2. Каладзе Н.Н., Ревенко Н.А. Сердечно-сосудистые эффекты пролактина у детей с артериальной гипертензией. Таврический медико-биологический вестник 2015; 69: 1. 61-64. (Kaladze N.N., Revenko N.A. Cardiovascular Effects of prolactin in children with hypertension. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik 2015; 69: 1. 61-64.)
3. Huang K.E., Bonfiglio T.A., Muechler E.K. Transient Hypero-prolactinemia in infertile women with luteal phase deficiency. Obs Gyn 1991; 78:4: 651-655.
4. Татарчук Т.Ф. Современные подходы к диагностике и лечению гиперпролактинемии. Репродуктивная эндокринология 2012; 3: 1: 26-44. (Tatarchuk T.F. Current
approaches to diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. Reproduktivnaya ehndokrinologiya 2012; 3: 1: 26-44.)
5. Смирнов В.В., Морозкина А.И., Утев М.Д. Синдром гиперпролактинемии у детей и подростков: причины, диагностика, лечение. Лечащий врач 2015; 1: 29-31. (Smirnov V.V., Morozkina A.I., Utev M.D. Hyperprolac-tinemia syndrome in children and adolescents: the causes, diagnosis, treatment. Lechashhij vrach 2015; 1: 29-31.)
6. Смирнов В.В., Морозкина А.И., Утев М.Д. Синдром ги-перпролактинемии у детей и подростков: причины, диагностика, лечение. Лечащий врач 2014; 12: 58-62. (Smirnov V.V., Morozkina A.I., Utev M.D. Hyperprolac-tinemia syndrome in children and adolescents: the causes, diagnosis, treatment. Lechashhij vrach 2014; 12: 58-62.)
7. Dinan T.G. Prolactin and Dophamine: What is the connection? J. Psychopharm 2008; 2: 22: 12-19.
8. Topsakal R., Kalay N., Gunturk E.E. et al. The relation between serotonin levels and insufficient blood pressure
decrease during night-time in hypertensive patients. Blood Press 2009; 6: 18: 367-371.
9. Kuate D., Nash R.J., Bartholomew B, Penkova Yu. The Use of Cissus quadrangularis (CQR-300) in the Management of Components of Metabolic Syndrome in Overweight and Obese Participants. Nat Prod Commun 2015; 7: 10: 1281-1286.
10. Коренев Н.М., Богмат Л.Ф., Носова Е.М. и др. Нейрогумо-ральные факторы в формировании нарушений углеводного обмена у подростков с артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия 2011; 3: 17: 105-111. (Kore-nev N.M., Bogmat L.F., Nosova E.M. et al. Neurohumoral factors in the formation of carbohydrate metabolism disorders in adolescents with hypertension. Аrterial'naya gipertenziya 2011; 3: 17: 105-111.)
11. Stern N, Beahm E., Sowers J. et al. The effect of age on circa-dian rhythm of blood pressure, catecholamines, plasma renin activity, prolactin and corticosteroids in essential hypertension. Ambulatory Blood Pressure Monitoring 1984; 157-162.
12. Каладзе Н.Н., Ревенко Н.А., Янина Т.Ю. и др. Эндотели-альные биомаркеры как индикаторы качества реабилитации артериальной гипертензии у детей. Вестн физиотер и курортол 2013; 3: 209-210. (Kaladze N.N., Revenko N.A., Janina T.Yu. et al. Endothelial biomarkers as indicators of the quality of the rehabilitation of hypertension in children. \festn fizioter kurortol 2013; 3: 209-210.)
13. Ступак И.И., Лахно И.В. Регуляторные механизмы реализации биологических эффектов пролактина (обзор литературы). Вестник Харьковского национального университета 2006; 12: 720. (Stupak I.I., Lahno I.V. The regulatory mechanisms of implementation of the biological effects of of prolactin (a review). Vsstnik KHar'kovskogo natsional'nogo universiteta 2006; 12: 720.)
14. Лычкова А.Э., Пузиков А.М. Пролактин и серотонин. Вестник РАМН 2014; 1-2: 38-45. (Lychkova A.Je., Puzikov A.M. Prolactin and serotonin. Vestnik RАMN 2014; 1-2: 38-45.)
15. Mallmann E.S., Ribeiro M.F., Spritzer P.M. Effect of serotonin depletion by p-chlorophenylalanine on serum prolactin levels in estrogen-treated ovariectomized rats: insights concerning the serotoninergic, dopaminergic and opioid systems. Horm Metab Res 2001; 6: 33: 337-342.
16. Jargensen H.S. Studies on the neuroendocrine role of serotonin. Dan Med Bull 2007; 4: 54: 266-288.
17. Di Sciullo A., Bluet-Pajot M.T., Mounier F. et al. Changes in anterior pituitary hormone levels after serotonin 1A receptor stimulation. Endocrinology 1990; 2: 127: 567-572.
18. Gouveia E.M., Franci C.R. Involvement of serotonin 5HT1 and 5HT2 receptors and nitric oxide synthase in the medial preoptic area on gonadotropin secretion. Brain Res Bull 2004; 3: 63: 243-251.
19. Rittenhouse P.A., Bakkum E.A., Levy A.D. et al. Evidence that ACTH secretion is regulated by serotonin2A/2C (5-HT2A/ 2C) receptors. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271:1647-1655.
20. Каладзе Н.Н, Ревенко Н.А., Зюкова И.Б. и др. Биоритмологические аспекты гормональной дисфункции у детей с артериальной гипертензией. Вестн физиотер и курортол 2011; 4: 124-127. (Kaladze N.N., Revenko N.A., Zjukova I.B. et al. Biorythmological aspects of hormonal dysfunction in children with hypertension. Vstn fizioter kurortol 2011; 4: 124-127.)
21. Лычкова А.Э., Петраков А.В., Хомерики С.Г. К вопросу о моделировании остеопороза. Вестник РАМН 2010; 4: 31-33. (Lychkova A.Je., Petrakov A.V., Homeriki S.G. On the simulation of osteoporosis. Vestnik RАMN 2010; 4: 31-33.)
22. Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Справочник гинеколога-эндокринолога. 4-е изд. М.: Практическая медицина; 2015; 206. (Tumilovich L.G., Gevorgyan M.A. Directory of the gynecologist - endocrinologist. Moscow: Praktiches-kaya meditsina, 2015; 206.)
23. Лычкова А.Э. Роль медиаторных веществ в развитии миокардита. Клинические исследования лекарственных
средств. 3-я международная конференция «Клинические исследования лекарственных средств в России». М., 2003; 215-217. (Lychkova A.Je. The role of mediator substances myocarditis. Clinical trials of medicaments. 3rd International Conference «Clinical studies of drugs in Russia». Moscow, 2003; 215-217.)
24. Лычкова А.Э. Особенности воздействия некоторых веге-тотропных препаратов на возбудимость холинергических структур, контрактильную функцию сердца и электромоторную активность желудка. Экспер клин гастроэнте-рол 2005; 5: 79-81. (Lychkova A.Je. Features of the effects of certain drugs on Wegetotropona excitability of cholinergic structures, contractile function of the heart and electromotor activity of the stomach. EHksper klin gastroehnterol 2005; 5: 79-81.)
25. Lafuente A., Gonz,alez,-Carracedo A., Romero A. et al. Effect of nitric oxide on prolactin secretion and hypothalamic bio-genic amine contents. Life Sci 2004; 13: 74: 1681-1690.
26. Каладзе Н.Н., Янина Т.Ю., Ревенко Н.А. Взаимосвязь асимметричного диметиларгинина с толщиной комплекса интима-медиа и уровнем артериального давления у детей с артериальной гипертензией. Таврический медико-биологический вестник 2013; 3: 16: 72-75. (Kaladze N.N. Janina T.Yu., Revenko N.A. The relationship Asymmetric dimethylarginine with the thickness of the intima-media and blood pressure levels in children with hypertension. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik 2013; 3: 16: 72-75.)
27. Люсов В.А., Метельская В.А., Оганов Р.Г. и др. Уровень оксида азота в сыворотке периферической крови больных с различной тяжестью артериальной гипертензии. Кардиология 2011; 12: 23-28. (Ljusov V.A., Metel'skaja V.A., Oganov R.G. et al. Nitric oxide levels in peripheral blood serum of patients with varying severity of hypertension. Kardi-ologiya 2011; 12: 23-28.)
28. Elabd C., Cousin W., Upadhyayula P. et al. Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration. Nat Commun 2014; 5: 10: 4082.
29. Каладзе Н.Н., Ревенко Н.А., Янина Т.Ю. Влияние некоторых вазодилататоров и вазоконстрикторов на параметры сосудистого кровотока у детей с артериальной гипер-тензией. Сборник тезисов 8-го всероссийского конгресса «Клиническая электрокардиология». 2015; 17. (Kaladze N.N., Revenko N.A., Janina T.Yu. Influence of some vasodilators and vasoconstrictors on the parameters of vascular blood flow in children with hypertension. Thes. of 8-the Russian Congres «Clinical electrocardiography». 2015; 17.)
30. Gaasenbeek M., Gellersffi В., Di Mattia G.E. Nase I hypersensitivity analysis of non-pituitary human prolactin gene expression. Mol Cell Endocrinol 1999; 1: 152: 147-159.
31. Obal FJr., Kacsoh В., Bredow S. et al. Sleep in rats rendered chronically hyperprolactinemic with anterior pituitary grafts. Brain Res 1997: 755: 130-136.
32. Clapp C., Thebault S., Jeziorski M.C. Peptide Hormone Regulation ofAngiogenesis. Physiol Rev 2009; 89: 1177-1215.
33. Татарчук Т.Ф., Венцковская И.Б., Ефименко О.А. Гиперпролактинемия в практике врача-гинеколога. Международный эндокринологический журнал 2007; 1: 7. (Tatarchuk T.F., Vfenckovskaja I.B., Efimenko O.A. Hyperprolactinemia in practice gynecologist. Mezhdunarod-nyj ehndokrinologicheskij zhurnal 2007; 1: 7.)
34. He Z., Chen R., Zhou Y. et al. Treatment for premenstrual syndrome with Vitex agnus castus: A prospective, randomized, multi-center placebo controlled study in Chin. Maturitas 2009; 1: 63: 99-103.
35. Zukov I., Ptacek R., Raboch J. et al. Premenstrual dysphoric disorder - review of actual findings about mental disorders related to menstrual cycle and possibilities of their therapy. Prague Med Rep 2010; 1: 111: 12-24.
36. Шварц В. Воспаление жировой ткани: враг или друг? Цитокины и воспаление 2013; 1-2: 12: 13-21. (Shvarc V. Inflammation of adipose tissue: an enemy or a friend? TSito-kiny i vospalenie 2013; 1-2: 12: 13-21.)
37. Журтова И.Б., Румянцев А.Г. Синдром гиперпролак-тинемии как причина ожирения у детей и подростков. Вопр гематол, онкол и иммунопатол в педиатрии 2011; 4: 23-26. (Zhurtova I.B., Rumjaencev A.G. Hyperprolac-tinemia syndrome as a cause of obesity in children and adolescents. Vopr gematol, onkol immunopatol pediatrii 2011; 4: 23-26.)
38. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии. М: Универсум Паблишинг, 2006: 125-127. (Dedov I.I., Peterkova V.A. Guidelines for pediatric endocrinology. Moscow: Universum Pablishing, 2006: 125-127.)
39. Shibli-Rahhal A, Schlechte J. The effects of hyperprolac-tinemia on bone and fat. Pituitary 2009; 12: 96-104.
40. Витько Л.Г. Особенности синдрома гиперпролакти-немии у детей и подростков (клинический случай). Здравоохранение Дальнего Востока 2015; 1:63: 68-70. (Vit'ko L.G. Peculiarities of of hyperprolactinemia syndrome in children and adolescents (case). Zdravoohranenie Dal'nego Vostoka 2015; 1:63: 68-70.)
41. Васюкова О.В. Инсулин, лептин, липиды и периферические ростовые факторы при ожирении у детей: Автореф. дите. ... канд. мед. наук. М, 2005; 22. (Vasjukova O.V. Insulin, leptin, lipids and peripheral growth factors for obesity in children: Avtoref. disc. ... kand. med. nauk. Moscow, 2005; 22.)
42. Журтова И.Б., Стребкова Н.А. Пролактиномы у детей и подростков. Педиатрия 2011; 6: 90: 120-124. (Zhurtova I.B., Strebkova N.A. Prolactinomas in children and adolescents. Pediatriya 2011; 6: 90: 120-124.)
43. Brandebourg T., Hugo E., Ben-Jonathan N. Adypocyte pro-lactin: regulation of release and putative functions. Diabetes,
Obesity and Metabolism 2007; 9: 464-476.
44. Veldhuis J.D., Roelfsema F., Keenan D.M. Gender, age, body mass index, and IGF-I individually and jointly determine distinct GH dynamics: analyses in one hundred healthy adults. J Clin Endocrinol Metab 2011; 1: 96: 115-121.
45. Учакина Р.В., Лощенко М.А., Козлов В.К. Особенности полового развития и гормональный статус подростков с хронической почечной патологией. Дальневосточный медицинский журнал 2011; 3: 47-49. (Uchakina R.V., Loshhenko M.A., Kozlov V.K. Features puberty and hormonal status of adolescents with chronic kidney disease. Dal'nevostochnyj meditsinskij zhurnal 2011; 3: 47-49.)
46. Таболова Л.С., Джиоев И.Г., Акоева Л.А. и др. Влияние экспериментальной эндо- и экзогенной гиперпролакти-немии на водовыделительную функцию почек. Современные проблемы науки и образования 2013; 6: 113-135. (Tabolova L.S., Dzhioev I.G., Akoeva L.A. at al. Influence of experimental endo - and exogenous hyperprolactinemia water excretory function of the kidneys. Sovremennye prob-lemy nauki i obrazovaniya 2013; 6: 113-135.)
47. Шарыпова Н.В., Свешников А.А. Репродуктивная функция мужчин при увеличении субъективно низкого роста. Фундаментальные исследования 2013; 5: 443-447. (Sharypova N.V., Sveshnikov A.A. Male reproductive function by increasing the subjective low growth. Fundamental'nye issledovaniya 2013; 5: 443-447.)
48. Люсов В. А., Евсиков Е. М., Машукова Ю. М. и др. Частота эндокринных нарушений и характер гормонального дисбаланса при кризовом течении первичной артериальной гипертензии. Рос кардиол журн 2008; 1: 4-70. (Ljusov V.A., Evsikov E.M., Mashukova Ju.M. et al. The frequency of endocrine disorders and the nature of hormonal imbalance in crisis course of primary hypertension. Ros kardiol zhurn 2008; 1: 4-70.)
Поступила 30.03.16
