CC BY
84
линические случаи
Макропролактинемия у подростка с метаболическим синдромом
Л.К. Дзеранова, О.В. Васюкова, Н.П. Гончаров, Е.П. Гитель, Г.С. Колесникова, А.Д. Добрачева
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), Москва
Синдром гиперпролактинемии характеризуется повышением секреции пролактина, бесплодием, нарушениями менструального цикла, галактореей у женщин, снижением либидо, потенции, бесплодием и гинекомастией у мужчин [2, 4, 6]. У детей и подростков это состояние может вызывать задержку полового развития, галакторею, первичную или вторичную аменорею у девочек, гинекомастию у мальчиков [9, 12, 13]. У 40—60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается различной степени ожирение [2, 6].
Наиболее частой причиной гиперпролактинемии являются аденомы гипофиза — пролактиномы и смешанные опухоли (СТГ — и пролактинсекретирую-щие). Кроме того, и другие заболевания гипоталамуса и гипофиза могут вызывать гиперсекрецию пролактина: краниофарингиомы, повреждение ножки гипофиза, «пустое» турецкое седло вследствие облучения ги-поталямо-гипофизарной области. Повышение уровня пролактина наблюдается при различных заболеваниях: первичном гипотиреозе, синдроме поликистозных яичников, хроническом простатите, хронической почечной недостаточности, циррозе печени и др. Часто гиперпролактинемия возникает во время приема нейролептиков, противорвотных средств и других лекарственных препаратов.
Распространенность данного синдрома в общей популяции составляет около 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин. Чаще всего он встречается у молодых женщин в возрасте 25—40 лет (до 15% при вторичной аменорее), значительно реже — у мужчин такого же возраста [1, 2, 4, 5, 14].
Пролактин представляет собой единичную поли-пептидную цепь и относится к простым белкам. Известно, что пролактин в сыворотке крови находится в различных формах: низкомолекулярный, мономерный пролактин с молекулярной массой 23кД (составляет в норме 50—90% от общего уровня пролактина), обладает высокой биологической активностью; сульфидный димер big пролактин с молекулярной массой 50—60кД (составляет 5—25% общего количества гор-
мона) и big-big, или макропролактин, с молекулярной массой 150—170кД, обычно связан с иммуноглобулином G, на его долю приходится в норме 9 —21% общего пула пролактина [3, 7, 20, 21].
У пациентов, имеющих классическую симптоматику гиперпролактинемии, в сыворотке крови преобладает низкомолекулярный пролактин с молекулярной массой 23 кД. Однако существуют также нетипичные варианты, когда на фоне значительно повышенного уровня общего пролактина сыворотки крови отсутствует либо слабо выражена клиническая картина гиперпролактинемии [16, 18]. По данным многих исследований, в этих случаях отмечается преобладание высокомолекулярного big big пролактина (80—90% общего количества гормона).
Впервые нетипичный случай гиперпролактинемии был описан P.Whittaker в 1981 г. [28]. Термин «макропролактинемия» (МП) первым применили R.Jackson и соавт. в 1985г [17] для описания состояния, при котором у пациента с гиперпролактинемией и пролак-тинсекретирующей аденомой гипофиза было обнаружено значительное (85%) содержание в сыворотке ма-кропролактина.
В общей популяции, по данным разных авторов, распространенность МП составляет 0,1—0,2% [14, 16, 27]. Распространенность МП среди пациентов с гипер-пролактинемией составляет 15—30% [16, 20, 24]. Наиболее часто данное состояние отмечается у женщин.
Этиология и патогенез данного состояния до конца не изучены. Считается, что макропролактин — это комплекс, образующийся за счет связывания пролак-тина с молекулярной массой 23 кД в крови с иммуноглобулином G (т.е. аутоантителами к пролактину). Из-за больших размеров макропролактин имеет ограничения в связывании с рецептором, а также проникновении через капиллярную стенку, чем и объясняется более низкая биоактивность и соответственно отсутствие клиники [23, 26]. При МП отмечается значительно повышенный уровень общего пролактина, что, по некоторым данным [14, 16] можно объяснить следующим: 1) комплекс гормона с иммуноглобулином G
1
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006
из-за своих размеров обладает более низким клиренсом, имеет ограничения для проникновения через стенки капилляров [8, 21], не элиминируется путем клубочковой фильтрации, как обычный гормон; 2) комплекс, возможно, не имеет ауторегуляторного влияния на гипоталамо-гипофизарную систему, и уровень общего пролактина повышается до тех пор, пока низкомолекулярный пролактин не достигнет необходимого для данной системы уровня. Супрессивный эффект допамина является отсроченным и неполным для макропролактина; 3) способность макропролак-тина связываться с рецепторами гораздо ниже, чем у мономерного, а его разрушение в органах-мишенях затруднено, что также способствует поддержанию высокого уровня общего количества гормона [16, 27].
Большинство лабораторных тест-систем, используемых в клинической практике, способны определять лишь общее количество пролактина, не учитывая его изоформы [11, 19, 22]. «Золотым стандартом» определения различных форм гормона считается гель-филь-трационная хроматография. Однако этот метод дорогостоящий и длительный, что ограничивает его применение в клинической практике [7, 20]. Более быстрыми и дешевыми методами являются ультрафильтрация, иммуносепарация и разделение с помощью по-лиэтиленгликоля (ПЭГ) [11, 19]. ПЭГ-материал, способный осаждать высокомолекулярный комплекс с иммуноглобулином G, что позволяет его использовать для определения макропролактина.
Что касается клинической картины, то при МП чаще всего встречается несоответствие симптомов ги-перпролактинемии и уровня общего пролактина в сыворотке крови [13, 18]. Считается, что big big пролак-тин не оказывает непосредственного влияния на функцию репродуктивной системы [1, 16]. При значительной гиперпролактинемии с преобладанием мак-ропролактина абсолютное содержание низкомолекулярного пролактина может значительно превышать норму, что является причиной развития клинической симптоматики. При проведении МРТ образования ги-поталамо-гипофизарной области (аденомы, кисты) у этих пациентов встречаются намного реже (10—20%), чем в случае истинной гиперпролактинемии и по частоте выявления сопоставимы с диагностикой микроаденом среди здорового населения (14).
Нередко пациентов, имеющих значительное повышение уровня пролактина сыворотки крови, без патологии гипоталамо-гипофизарной области и другой видимой причины заболевания (синдром поликистозных яичников, опухоли яичников), относят к группе лиц с идиопатической гиперпролактинемией. Этим больным проводят многочисленные, в том числе дорогостоящие (МРТ) исследования. Эти пациенты получают терапию агонистами дофамина, однако в большинстве случаев содержание гормона сохраняется на прежнем уровне или отмечается небольшое его снижение, что требует повышения доз до максимальных, а следующим этапом — смену препарата. В настоящее время становится очевидным, что в данном случае речь идет о МП, которая очень часто бывает нераспознанной.
Сведения о распространенности МП у детей и подростков крайне малочисленны [13, 16]. Это может быть связано с редкой встречаемостью данного синдрома у детей или же более редким определением уровня пролактина в повседневной педиатрической практике. Большинство авторов подчеркивают клиническую асимптомность данного состояния у детей. Так, Fabre-Brue C. с соавт. [10] в 1997г впервые описал 4 детей с гиперпролактинемией, не предъявлявших каких-либо жалоб и имевших нормальную МР-картину гипоталамо-гипофизарной области. У всех пациентов была диагносцирована МП. Для иллюстрации следует отметить, что на момент постановки диагноза у двоих детей компьютерное исследование головного мозга было выполнено трижды — патологии не выявлено. В исследовании S. Valette-Kassic из 1106 пациентов с гиперпролактинемией МП выявлена у 106 (10%), из них 4 (3,8%) были дети обоего пола [27]. По данным E.Toldy и соавт. [23], из обследованных 62 пациентов с МП данный синдром подтвержден у 2 детей (3,3%). Fideleff H.L. с соавт. [13] описали 5 пациентов (1 мальчик и 4 девочки), 11—18 лет со случайно выявленной асимптомной гиперпролактинемией. Максимальный период наблюдения за пациентами составил 8 лет, в течение которых уровень пролактина сыворотки крови оставался высоким. При проведении гель-фильтра-ционной хроматографии у всех подтверждена МП (big big пролактин 40—72%) при сниженной фракции мономерного пролактина во всех случаях. Пробное лечение бромокриптином в максимальной дозе 7,5 мг/сутки в течение 6 месяцев у мальчика не повлияло на уровень гипепролактинемии.
Данные о встречаемости синдрома МП у детей в российской популяции отсутствуют. В связи с этим приводим собственное клиническое наблюдение.
Пациентка Ш, 17 лет, поступила в ЭНЦ РАМН с жалобами на избыточную массу тела, повышенный аппетит, периодические головные боли давящего характера, связанные с повышением артериального давления до 160/90 ммртст, сопровождающиеся носовыми кровотечениями.
Из анамнеза: девочка от 2 беременности, протекавшей на фоне гестоза, угрозы невынашивания, 2 срочных родов. Вес при рождении — 4250 г, рост — 54 см. Раннее физическое и психомоторное развитие — по возрасту. Из перенесенных заболеваний — редкие ОРЗ (1—2 раза в год), краснуха, ветряная оспа, острый гайморит (в 10 лет), пневмония (в 12 лет), в 16 лет — оперативное лечение по поводу копчиковой кисты. Сопутствующие заболевания: миопия средней степени, дизметаболическая нефропатия. Наследственность отягощена по ожирению. Менархе — в 12 лет, менструальный цикл регулярный.
Избыточная масса тела — с 5 лет, на фоне гиподинамии, неправильного режима питания (основной прием пищи приходится на вечернее время, предпочитает высококалорийную пищу с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов и жиров), постепенно-прогрессирующего характера. Темпы роста сохранены. Выраженная прибавка массы тела (от 10 до
15 кг/год) — с 13 лет, тогда же стала отмечать повышение артериального давления, полифагию преимущественно в вечерние часы, появились тонкие розовые множественные стрии на боковых поверхностях туловища, груди, в подмышечных областях. Рекомендации по диете, физическим нагрузкам регулярно не соблюдала, не худела. С 9 лет наблюдается эндокринологом по месту жительства. При обследовании в октябре 2002 г (15 лет) выявлено снижение уровня общего Т4 сыворотки крови, диагносцирован субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ и Т4 св — в пределах нормальных значений), назначен эутирокс 50 мкг/сут. В это же время однократно зафиксирована гипергликемия натощак 5,8 ммоль/л, назначен метформин (сио-фор) 1000 мг/сутки. Через 12 месяцев, учитывая отсутствие положительной динамики снижения веса, произведена коррекция проводимого лечения: доза эути-рокса снижена до 25 мкг/сут, в терапию добавлен калия йодид 100 мкг/сут, сиофор заменен на глюкофаж в суточной дозе 1500 мг.
В мае 2003 г по месту жительства при регулярном менструальном цикле, отсутствии галактореи выявлена гиперпролактинемия 2901 мМЕ/мл без признаков объемного образования головного мозга по данным МРТ, назначен бромокриптин 5 мг/сут со слабоположительной динамикой снижения уровня пролактина крови до 1688 мМЕ/мл. При контрольном обследовании через 10 месяцев вновь отмечено повышение уровня пролактина до 2202 мМЕ/мл, доза бромокрип-тина увеличена до 7,5 мг/сут, на фоне чего у пациентки отмечалось развитие выраженного диспепсического синдрома, в связи с чем препарат был заменен на каберголин (достинекс) 1 мг/неделю.
Объективно при поступлении в ЭНЦ РАМН: рост - 163, 7 см (SDS = 0,25), вес - 125, 6 кг. ИМТ = 46, 9 (SDS = 4,12). ОТ - 139 см. ОБ - 141 см. Нормостенического телосложения. Кожные покровы бледнорозовые, умеренно влажные, фолликулит плеч. Множественные тонкие поверхностные бледно-розовые стрии на груди, животе, боковых поверхностях туловища, подмышечных впадинах. Подкожно-жировая клетчатка рыхлая, развита избыточно, перераспределена по абдоминальному типу. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичны, ЧСС - 82 в минуту, АД - 130/80 мм рт ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень перкуторно +1,0 см из-под края реберной дуги. Стул регулярный. Диурез адекватный. Симптом поколачи-вания отрицательный. Щитовидная железа пальпа-торно не увеличена, клинически - эутиреоз. Половое развитие: Таннер 5. Молочные железы: развиты правильно, пальпаторно мягкие, уплотнений, выделений из сосков нет. Менархе в 12 лет, цикл регулярный.
По данным проведенного в ЭНЦ РАМН обследования:
• клинический анализ крови, мочи - без особенностей
• биохимический анализ крови: триглицериды 1,3 ммоль/л, холестерин 5,1 ммоль/л, ЛПНП 3,3 ммоль/л, ЛПВП - 1, 1 ммоль/л
• гликемия в ходе перорального глюкозотолерантного теста (75 г глюкозы): 0 мин - 4,5 ммоль/л, 30 мин - 6,6 ммоль/л, 60 мин - 6,5 ммоль/л,
90 мин — 7,1 ммоль/л, 120 мин — 7,5 ммоль/л. Максимальный выброс инсулина — 85,4
мкЕд/мл. Индексы инсулинорезистентности: Каро = 0 3 (норма > 0,3), НОМА = 3,0 (норма до 3,2).
• уровень пролактина сыворотки крови (на фоне приема достинекса 1 мг/неделю) — 51 мЕд/л (норма 90—540), кортизол крови — 190 нмоль/л (норма 123-626), ТТГ - 1,5 мЕд/л (норма 0,25 - 3,5), Т4 св — 13,1 пмоль/л (норма 9,0-20,0), титр антител к ТПО - 2 (норма 0-30), ЛГ -1,7 Ед/л (норма 2,5-12,0), ФСГ - 5,5 Ед/л (норма 1,9-11,6), тестостерон - 0,4 нмоль/л (норма 0,2-2,7).
• ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов малого таза - без особенностей
• МРТ головного мозга - без патологии.
На основании данных проведенного обследования выставлен диагноз:
Метаболический синдром: морбидное ожирение (ИМТ = 46,9), дислипидемия, инсулинорезистент-ность, симптоматическая артериальная гипертензия.
Пациентке рекомендована патогенетическая терапия метформином (сиофор, глюкофаж) 1000 мг/сутки на фоне гипокалорийной диеты и адекватной физической нагрузки, антигипертензивная терапия (ренитек 5 мг/сут). Достинекс, эутирокс и калия йодид отменены.
При наблюдении через 6 месяцев (ЭНЦ РАМН): ТТГ - 0,8 мЕд/л, Т4 св - 15,5 пмоль/л. Пролактин сыворотки крови (утром, натощак, дважды, на фоне отмены бромокриптина и достинекса) - 1201 мЕд/л и 10S3 мЕд/л.
Учитывая отсутствие клинических симптомов ги-перпролактинемии, нормальную МР-картину головного мозга, максимальное повышение уровня пролактина сыворотки крови до 2901 мМЕ/мл, заподозрен синдром макропролактинемии.
При динамическом обследовании через 15 месяцев (ЭНЦ РАМН): состояние удовлетворительное. Динамика веса: похудела на 29 кг (ИМТ 46,9^36,2, SDS ИМТ = 3,20). Менстуальный цикл регулярный. Галак-тореи нет. Гемодинамика стабильная (АД 110-120/70 мм рт. ст. на фоне отмены антигипертензивной терапии). По данным перорального глюкозотолерантного теста - нормогликемия, нормоинсулинемия (глюкоза 0 мин - 4,7 ммоль/л, 30 мин - 6,2 ммоль/л, 60 мин -4,8 ммоль/л, 90 мин - 6,1 ммоль/л, 120 мин - 6,9 ммоль/л, максимальный выброс инсулина - 44,6 мкЕд/мл). Индексы Каро = 1,1, НОМА = 0,9. Нормо-липидемия (триглицериды 0,7 ммоль/л, холестерин 4,8 ммоль/л, ЛПНП 3,0 ммоль/л, ЛПВП - 1,35 ммоль/л). ТТТ - 0,9 мЕд/л. МРТ головного мозга - без патологии.
Уровень пролактина сыворотки крови - 1200 мЕд/л. С целью уточнения характера гиперпролакти-немии проведено определение big big пролактина по-лиэтиленгликолем и установлено, что 1040 мЕд/л (86,7%) общего пролактина составляет макропролак-тин (big big пролактин).
Окончательный диагноз: Метаболический синдром: ожирение II—III ст., инсулинорезистентность (07/2004 г), дислипидемия (07/2004 г), симптоматическая артериальная гипертензия (07/2004 г). Синдром макропролактинемии.
1
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006
20
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006
Пациентке рекомендована дальнейшая программа снижения веса (назначен орлистат на 6 месяцев), контрольное обследование через 1 год.
В приведенном клиническом случае имеется сочетание двух синдромов: гиперпролактинемии и ожирения.
По данным литературы, гиперпролактинемия часто сочетается с базальной гиперинсулинемией и нормогликемией, а на фоне глюкозотолерантного теста отмечается более выраженный по сравнению с нормой выброс инсулина [2, 25]. У 40—60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается различной степени ожирение [6, 15]. В последнее время получены данные, свидетельствующие о том, что повышенный уровень пролактина напрямую стимулирует пролиферативные и метаболические процессы в адипоцитах. В результате этого происходит перераспределение соотношения тощей и жировой массы, независимо от индекса массы тела, как это было показано у больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза [9, 15, 25]. Эти изменения коррелируют со степенью секреции пролактина опухолью. При нормализации уровня пролактина на фоне лечения агонистами дофамина наблюдается снижение активности и количества жировой ткани [6].
Данные клинической картины у представленной пациентки изначально противоречили опухолевому генезу гиперпролактинемии и ожирения: отсутствие галактореи, задержки полового развития, регулярный менструальный цикл, набор массы тела постепеннопрогрессирующего характера, в течение многих лет (тогда как в случае опухолей головного мозга чаще наблюдается феномен быстропрогрессирующего ожирения), отсутствие базальной гиперинсулинемии, незначительное повышение уровня инсулина при проведении перорального глюкозотолерантного теста, пограничные значения индексов инсулинорезистент-ности, отсутствие эффекта от проводимой терапии агонистами дофамина и положительная динамика снижения веса на фоне гипокалорийной диеты и адекватной физической нагрузки.
Таким образом, синдром макропролактинемии может быть причиной асимптомных гиперпролактинемических состояний. Определение макропролактина у пациентов с гиперпролактинемией актуально. Своевременная диагностика макропролактинемии позволит исключить проведение дополнительных рентгенологических исследований и назначение терапии агонистами дофамина, что особенно важно для педиатрической практики.
Литература
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство для врачей. М: Медицина 2002.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. Пособие для врачей. М: 2004.
3. Дзеранова Л.К., Табеева К.И., Гончаров Н.П. и др. Макропролактинемия. Проблемы репродукции 2005; 2: 60 - 65.
4. Марова Е.И., Вакс В.В., Дзеранова Л.К. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. Пособие для врачей. Pharmacia and Upjohn.
5. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. М: Адамант, 2003.
6. Ожирение. Этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей. Ред. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. - М. - МИА 2004; 354-358.
7. Amadori P., Dilberis C., Marcolla A. All the stadies on hyperprolactinemia shold not forget to consider the possible presence of macroprolactinemia. Europ J Endocr 2004; 150: 93 - 94
8. Amadori P., Dilberis C., Marcolla A. at al. Macroprolactinemia: predictability on clinical basis and detection by PEG precipitation with two different immu-nometric methods. J Endocrinol Invest 2003; 26: 148 - 156.
9. Colao A., Loche S., Cappa M. at al. Prolactinomas in children and adolescents. Clinical presentation and long term follow up. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2777 - 2780.
10. Fabre-Brue C., Roth E., Simonin G. at al. Macroprolactinemia: a cause of hyperprolactinemia in childhood. J Ped Endocrinol Metab 1997; 10: 411 - 417.
11. Fahie-Wilson M.N. Polyethylene glycol precipitation as a screening method for macroprolactinemia. Clin Chem 2000; 46: 2022 - 2023.
12. Fideleff H.L., Boquete H., Orlandi A.M. at al. The evolution of prolactinomas in adolescents. Medicina (B aries) 1991; 51: 121 - 126.
13. Fideleff H.L., Ruibal G., Boquete H at al. Macroprolactinemia in childhood and adolescence: a cause of asymptomatic hyperprolactinemia. Horm Res 2000; 53 (1): 16 - 19.
14. Gibney J., Smith T.P., Mc Kenna T.J. Clinical relevance of macroprolactin. Clin Endocrin 2005; 62: 633 - 643.
15. Greeman Y., Torjman K., Stern N. Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight loss with normalization of prolactin levels. Clin Endocrinol (Oxf). 1999; 50(2):271.
16. Hattory N. Macroprolactinemia: a new cause of hyperprolactinemia. J Pharma-col Sci 2003; 92 (3): 171 - 177.
17. Jackson R.D., Wortsman J., Malarkey W.B. Macroprolactinemia presenting like a pituitary tumor. J Clin Endocrinol Metab 1985; 78: 346 - 350.
18. Leslie H., Courtney C.H., Bell P.M at al. Laboratory and clinical experience in 55 patients with macroprolactinemia identified by a simple polyethylene glycol precipitation method. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2743 - 2746.
19. Olukoga A.O., Kane J.W. Macroprolactinemia: validation and application of the polyethylene glycol precipitation test and clinical characterization of the condition. Clin Endocrinol 1999; 51: 119.
20. Schlechte J.A. Editoral: the macroprolactin problem. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (12): 5408 - 5409.
21. Smith T.P., Suliman A.M., Fahie-Wilson M.N., Mc Kenna T.J. Gross variabil-ity in the detection of prolactin in sera containing big big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5410 - 5415.
22. Suliman A.M., Smith T.P., Gibney J., Mc Kenna T.J. Frequent misdiagnosis and mismanagement of hyperprolactinemic patients befor the introdaction of macroprolactin screening. Clin Chem 2003; 49(9): 1434 - 1436.
23. Toldy E., Locsei Z., Szaboles I. at al. Macroprolactinemia in the differential diagnosis of hyperprolactinemia. Orv Hetil 2003; 26: 144(43): 2121-2127.
24. Toldy E., Locsei Z., Szaboles I. at al. Macroprolactinemia: the consequences of a laboratory pitfall. Endocrine 2003; 22(3): 267-273.
25. Tuzcu A., Bahceci M., Dursun M. at al. Insulin sensitivity and hyperprolacti-nemia. J Endocrinol Invest 2003; 26: 341 -346.
26. Valdemarsson S. Macroprolactinemia. Risk of misdiagnosis and mismanagement in hyperprolactinemia. Lakartidningen 2004; 5: 101(6): 458-465.
27. Valette-Kassic S., Morange-Ramos I., Selim A. at al. Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2): 581 - 588.
28. Whittaker P.G. , Wilcox T., Lind T. Maintained fertility in a patient with hy-perpro-
lactinemia due big big prolactin. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 863 - 866.
