CC BY
7УДК 547.541.2.
Самира Вагиф гызы Исмайлова
Института Нефтехимических процессов Национальной академии наук
Азербайджана, Баку, Азербайджан, ismayilova_s_ch@mail.ru
ПРОИЗВОДНЫЕ МЕНТОЛА В КАЧЕСТВЕ ХИРАЛЬНЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ АГЕНТОВ
Аннотация. В представленной статье показаны результаты исследований в области применения производных ментола в качестве хиральных вспомогательных агентов в реакциях органического синтеза. Показаны перспективы применения ментола и его производных в этих реакциях.
Ключевые слова: ментол, хиральные вспомогательные агенты, асимметрическая индукция
Samira V. Ismayilova
Institute of Petrochemical Processes of Azerbaijan National Academy of Sciences, Baku,
Azerbaijan, ismayilova_s_ch@mail.ru
MENTHOL DERIVATIVES AS CHIRAL AUXILIARY AGENTS
Abstract. The presented article shows the results of research in the field of application of menthol derivatives as chiral auxiliary agents in organic synthesis reactions. The prospects for the use of menthol and its derivatives in these reactions are shown.
Keywords: menthol, chiral auxiliary agents, asymmetric induction
Производные ментола находят широкое применение в качестве хиральных вспомогательных агентов в органическом синтезе. В этой работе показаны результаты исследований в области применения производных ментола в качестве хиральных вспомогательных агентов в различных химических реакциях и в тонком органическом синтезе. Так, в работе [1] показано использование I-ментилового эфира в качестве хирального вспомогательного вещества в синтезе полезных хиральных синтонов. Был разработан простой метод получения ценных хиральных синтонов, включающий алкилирование и присоединение по Михаэлю к 1-ментиловым эфирам циклоалканонкарбоновых кислот.
Авторами работы [2] проведено диастереодифференцирующее [2+2]-фотоциклоприсоединение циклогексенонов, модифицированных хиральным 8-(п-метоксифенил)ментиловым вспомогательным веществом, с олефинами в воде. Хотя фотореакция вообще не протекает в чистой воде из-за очень низкой растворимости, использование поверхностно-активных веществ [додецилсульфат натрия (SDS) или гидрохлорид додециламина (DAH)] и добавки (органический растворитель) позволяло реакциям протекать при умеренных и средних температурах с достижением высокой конверсии и выхода. Кроме того, авторы синтезировали новый субстрат, производный ментола, содержащий (п-октилокси)фенильную группу для повышения гидрофобности, и выяснили, что этот новый субстрат оказался подходящим хиральным вспомогательным веществом в этой асимметричной фотореакции в водной среде.
РАН : С,2Н25М3С1
Полный ряд изомеров ментола и их соответствующих аминопроизводных (основные и протонированные/НС1 формы) исследовали с использованием экспериментальных и теоретических данных [3]. Это исследование было сосредоточено на конформационном и конфигурационном анализе и показало, что экспериментальные данные следует использовать в сочетании с расчетными данными. Кроме того, даже в случае хорошо изученного ментола, были обнаружены расхождения между ранее опубликованными литературными значениями. Показано, что правильное определение состава соединения необходимо для правильного предсказания абсолютной конфигурации (АС) неоизоментола. Неоизоформы представляют особый интерес, так как в литературе можно найти ряд структурных несоответствий. Сообщено строгое доказательство АС неоизоментола, основанное на литературной информации.
В работе использованием
н ькг снэ
[4] синтез хиральных ацеталей фенола и бромфенола проводили с (-)-ментола в качестве чистого хирального вспомогательного вещества. Металлирование этих хиральных ацеталей с последующей нуклеофильной атакой на различные ароматические и алифатические альдегиды давало хиральные продукты посредством направленного орто-металлирования. Хиральный ментоксиметил разработан как новая группа хирального направленного металлирования на основе кислорода для бензола и замещенного бензола.
(+)- или (-)- п -ментан-3-карбоксальдегид получают в два простых этапа из (+)- или (-)-ментона соответственно [5]. Это вспомогательное вещество позволяет синтезировать карбонильные соединения, содержащие а-хиральный четвертичный углерод. Гибкость, эффективность и простота использования метода продемонстрированы на ряде примеров, которые включают полный синтез (+)-купаренона, а также частичный синтез (-)-кассиола
С(1)-замещенные (-)-ментоновые производные получали стереоселективным добавлением алкениллитиевых реагентов к ментону и последующим катализируемым кислотой гидролизом диоксолановых защитных групп [6]. Конъюгированное добавление купратных реагентов к енонам с последующим гашением метанолом непосредственно давало Р-алкилциклоалканоны посредством ретроальдольных реакций при энантиоселективности 80-91% е.е.
В работе [7] сообщается о практическом методе асимметричного синтеза аналогов ГАМК, слитых с циклопропаном. Исходя из 2-фуральдегида, цис -изомер (ГАМК) был синтезирован за 10 стадий; (-)- и (+)-ГАМКНС1 синтезировали с использованием ё- и 1 -ментола в качестве хирального вспомогательного вещества с общими выходами 2,5% и 1,3% соответственно. С другой стороны, транс-изомер (ГАМК) был получен посредством двойной асимметричной индукции, т.е. органокаталитического асимметричного циклопропанирования на хиральном субстрате. Таким образом, начиная с I - и ё-ментилакрилат в сочетании с органическими катализаторами на основе хинидина и хинина, (-)- и (+)-ГАМКНС1 были синтезированы с общим выходом 6,6% и 3,7%, соответственно, за 8 стадий каждая. Также сообщается о конфигурационном анализе синтетических
13
промежуточных соединений на основе С ЯМР. Предварительные онкологические анализы показали слабую, но специфическую активность цАМФ как молекулярной основы аналогов ГАМК, которые до сих пор остаются неизученными.
Новое хиральное производное ментола, нанесенное на силсесквиоксан, было легко синтезировано путем гидросилилирования соответствующего арилментилолефина коммерчески доступным гидросиланом силсесквиоксанового типа [8]. Авторы оценили применимость соединения на основе силсесквиоксана к реакции диастереоселективного [2+2]-фотоциклоприсоединения. Недавно синтезированное хиральное производное ментола на основе силсесквиоксана показало диастереоселективность, аналогичную соответствующему производному //-метоксифенил ментола.
силсесквиоксан
Сообщается [9], что неестественные а-аминокислоты являются бесценными строительными блоками в синтетической органической химии и могут улучшить функцию пептидов. Авторы разработали новый способ каталитической активации аминокислотных оснований Шиффа, служащий платформой для сильно перегруженного синтеза неестественных а-аминокислот. Медный катализатор с окислительно-восстановительной активностью обеспечивает эффективную перекрестную связь с образованием смежных четырехзамещенных углеродных центров. Широкая совместимость функциональных групп подчеркивает мягкость настоящего катализа. Примечательно, что авторы достигли последовательной Р-функционализации и окисления аминокислотных оснований Шиффа с получением производных дегидроаланина, содержащих тетразамещенный углерод. Трехкомпонентная реакция перекрестного сочетания аминокислотного основания Шиффа, алкилбромидов и производных стирола продемонстрировала высокую полезность настоящего метода. Диастереоселективная реакция также была достигнута с использованием
38
производных ментола в качестве хирального вспомогательного вещества с получением энантиомерно обогащенной а-аминокислоты, содержащей а,Р-непрерывный тетразамещенный углерод. Синтезированная высоко перегруженная неприродная а-аминокислота может быть дериватизирована и включена в синтез пептидов.
Для получения нового класса структурно упорядоченных поли-Р-пролинов, был разработан новый метод синтеза хиральных молекулярных каркасов Р-пептида, основанный на химии 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов
[10]. Функционализированные короткие Р-пептиды, содержащие до шести мономерных остатков, были эффективно синтезированы в гомохиральных формах с использованием подхода циклоаддитивной олигомеризации. Рентгеновские лучи, ЯМР и КД-структурный анализ новых Р-пептидов выявили особенности вторичной структуры, которые были созданы главным образом за счет изомерии связи Z/E-P-пептида. Наблюдалась противораковая активность новых Р-пептидов в отношении клеток гормонорезистентного рака предстательной железы, которая зависела от абсолютной конфигурации стереогенных центров и длины цепи олигомеров Р-пролина. В качестве хирального вспомогательного вещества авторы использовали производные ментола.
Шесть новых хиральных солей пиролидиния с хиральным заместителем при четвертичном атоме азота были синтезированы с высокими общими выходами из (-)-ментола в качестве дешевого хирального предшественника и идентифицированы с помощью спектроскопии ЯМР и НЯМБ [11]. Показано, что тип аниона оказывает влияние на химический сдвиг протонов, прилегающих к четвертичному атому азота, и физические свойства этих солей. Соли с NTf2 или КРГ2 находились в жидком состоянии при комнатной температуре и характеризовались наибольшей термической стабильностью среди прочих. Кроме того, хиральная ионная жидкость с анионом NTf2 использовалась в качестве растворителя в реакции Дильса-Альдера и давала более высокий выход и стереоселективность, чем ионные жидкости с ахиральными катионами. Синтезированные хиральные соли потенциально могут использоваться в качестве хиральных растворителей в синтезе и вспомогательных средств в аналитических методах для улучшения распознавания хиральности.
Ш. УИЛд КОТГ, МаРР6 МаВ^. ШРГг
Описан синтез хиральных эфиров и амидов с участием асимметричной индукции с использованием чистых хиральных вспомогательных веществ, таких как (18,2Я,5Я) ментол и Ь-(+)-1-фенилэтиламин. С хорошими выходами синтезированы хиральные моно-, диментоловые эфиры и моноамиды янтарной кислоты. Затем эти сложные эфиры и амиды подвергали металлированию и гасили различными алкилгалогенидами для получения а-замещения с образованием нового хирального центра [12].
В работе [13] сообщается об энантиоспецифическом синтезе двух искусственных аналогов глутамата, разработанных на основе IKM-159, антагониста, селективного к ионотропному рецептору глутамата AMPA-типа. Синтез включает хиральное разделение промежуточного соединения карбоновой кислоты путем этерификации с Р-ментолом с последующим конфигурационным анализом с помощью ЯМР, конформационным расчетом и рентгеновской кристаллографией. Анализ на мышах in vivo показал, что (2R) -MC -27 с шестичленным оксациклом является нейроактивным, тогда как (2^)-аналог неактивен. Также было обнаружено, что ТКМ-38 с восьмичленным азациклом неактивен в отношении нейронов, что свидетельствует о том, что активность контролируется кольцом С.
В работе [14]ментол был использован в качестве хирального вспомогательного соединения для синтеза ламивудина
Представлен обзор потенциальных применений, возможностей и успешного использования (-)- и (+)-ментола и его наиболее распространенных производных в препаративном органическом синтезе. Представлены девять наиболее часто используемых производных ментола, а именно ментилокси^-^Щ-фуранон, диментилфумарат, диментилсукцинат, ментилглиоксилат, ментил-п-толуолсульфинат, метилхлорид, ментилакрилат, ментилдиазоацетат и ментилхлорформиат. Описано применение каждой производной в асимметричном синтезе [15].
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Ranu B.C., Sarkar A., Saha M. Use of 1-menthyl ester as chiral auxiliary in the synthesis of useful chiral synthons // Pure and Applied Chem. 1996. Vol. 68, N 3. Pp. 775-777
2. Nishiyama Y., Shibata M., Ishii T. Diastereoselective [2+2] photocycloaddition of chiral cyclic enones with olefins in aqueous media using surfactants // Molecules. 2013. Vol. 18, N 2. Pp. 1626-1637
3. Reinscheid U.M., Reinscheid F. Stereochemical analysis of menthol and menthylamine isomers using calculated and experimental optical rotation data // Journal of Molecular Structure. 2016. Vol. 1103, N 1. Pp. 166-176
4. Mumtaz S., Khan S., Zaidi J. Synthesis of Chiral Menthoxymethyl Ether of Phenol and Substituted Phenol and their Use in Directed Ortho Metalation // Letters in Organic Chemistry. 3024. Vol. 10, N 8. Pp. 578-583
5. Spino C., Godbout C., Harter M. ^-Menthane-3-carboxaldehyde: A Useful Chiral Auxiliary for the Synthesis of Chiral Quaternary Carbons of High Enantiomeric Purity // J. Amer. Chem. Soc. 2004. Vol. 216, N 41. Pp. 13312-13319
6. Funk R., Yang G. C(1)-substituted menthol derivatives: Self-removing chiral auxiliaries for asymmetric conjugate additions to cycloalkenones // Cheminform. 2010. Vol. 33, N 3. Pp. 1-6
7. Oikawa M., Sugeno Y., Tukada H. Four Stereoisomers of 2-Aminomethyl-1-cyclopropanecarboxylic Acid: Synthesis and Biological Evaluation // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 2019. Vol. 92, N 11. Pp. 1816-1823
8. Yanaqisawa Y., Yamaguchi H., Nishiyama Y. Synthesis and evaluation of a chiral menthol functionalized silsesquioxane: application to diastereoselective [2+2] photocycloaddition // Research on Chemical Intermediates. 2013. Vol. 39. Pp. 101-110
9. Matsumoto Y., Sawamura J., Murata Y. Amino Acid Schiff Base Bearing Benzophenone Imine As a Platform for Highly Congested Unnatural a-Amino Acid Synthesis // J. Amer. Chem. Soc. 2020. Vol. 142, N 18. Pp. 8498-8505
10. Kudryavtsev K.V., Ivantcova P.M., Muhle-Goll C. Menthols as Chiral Auxiliaries for Asymmetric Cycloadditive Oligomerization: Syntheses and Studies of P-Proline Hexamers // Org. Lett. 2015. Vol. 17, N 24. Pp. 6178-6181
11. Janus E., Gano M. Chiral pyrrolidinium salts derived from menthol as precursor -Synthesis and properties // Polish Journal of Chemical Technology. 2017. Vol. 19, N 3. Pp. 92-98
12. Sana A., Khan W., Ambreen N. Asymmetric Induction via Metalation of Succinic Esters and Amide Using S(+) Menthol and R(+) 1-Phenylethylamine as Chiral Auxiliaries // Letters in Organic Chemistry. 2012. Vol. 9, N 9. Pp 632-638
13. Morokuma K., Tsukamoto S., Mori K. Menthyl esterification allows chiral resolution for the synthesis of artificial glutamate analogs // Beilstein J. Org. Chem. 2021, Vol. 17, N 28. Pp. 540550
14. Pat. 20100063283A1. 2010. Process for stereoselective synthesis of lamivudine / Jinliang L., Feng L.V. /
15. Oertling H., Reckziegel A., Surburg H. Applications of Menthol in Synthetic Chemistry // Chemical Reviews. 2007. Vol. 107, N 5. Pp. 2136-2164
Информация об авторах
С.В. Исмайлова - научный сотрудник лаборатории «Изучение антимикробных свойств и
биоповреждений».
Information about the authors
S.V. Ismailova - researcher laboratory "Research of antimicrobial properties and
biodamages".
