CC BY
9УДК 547.541.2.
Гасанова К.Ф., технолог лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений»
Института Нефтехимических процессов Национальной Академии Наук Азербайджана
(Баку,Азербайджан)
МЕНТОЛСОДЕРЖАЩИЕ РЕАГЕНТЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В РАЗЛИЧНЫХ ОБЛАСТЯХ
Аннотация. В представленной статье рассмотрено применение ментолсодержащих реагентов в различных областях техники и производства, в частности показано их использование в качестве хиральных вспомогательных веществ. для получения эвтектических смесей, производства обезболивающих препаратов и др..Показаны основные направления применения комплексов на основе ментола.
Ключевые слова: ментол, хиральные вспомогательные вещества, эвтектические смеси, обезболивающие препараты
Реакции Дильса-Альдера нехирального метил (Е)-2-цианоциннамата и хирального (Е)-2-цианоциннаматов (-)-ментола и (К)-пантолактона с циклопентадиеном проводят в присутствии несколько твердых катализаторов [1]. Реакции проводятся в присутствии растворителя или без него, и результаты сравниваются. Показано, что с тремя диенофилами можно достичь высоких процентов конверсии с хорошей селективностью эндо/экзо (Е)-2-цианоциннамат (-)-ментола приводит к более высокой асимметричной индукции, чем (Е)-2-цианоциннамат (К)-пантолактона. Сравнение этих результатов с результатами, полученными с использованием Л1Е^С1 или ТЮЦ.показывает, что гетерогенные кислоты Льюиса, используемые в этой работе, ведут себя как гомогенные алюминий-содержащие кислоты Льюиса, и ни одна из них не способна образовывать хелатные комплексы с указанными диенофилами.
Ментол и его различные производные находят широкое применение в качестве хирального вспомогательного реагента. Такие вещества представляют собой стереогенную группу или блок, который временно включен в органическое соединение, с тем чтобы контролировать стереохимический выход аддукта. Затем вспомогательный реагент обычно можно восстановить для повторного использования. Чаще всего для этих целей используют 8-фенилментол. Впервые Е.Кори использовал 8-фенилментол в качестве хирального вспомогательного реагента в реакции
диенового синтеза между 5-бензилоксиметилциклопетадиеном и акрилатами по схеме:
ВпО.
^ Ч. - "О3"
О НО' Y
ОВп
intermediate in prostaglandin synthesis
Предполагается, что задняя поверхность акрилата блокируется вспомогательным веществом, так что циклоприсоединение происходит на передней поверхности алкена. Полученный аддукт служит интермедиатом для синтеза простагландинов.
Так, в работе [2] описаны новые, улучшенные и/или специфические синтезы диастереоизомеров (-)-8-фенилментола. Конфигурации этих продуктов, используемых в качестве хиральных вспомогательных веществ, были подтверждены рентгеновской дифрактометрией их 3,5-динитробензоатов.
8-фенилментол (рефракция n20D - 1,5310; плотность - 0,9990 г/мл; угол оптического вращения [a]20D = +26±1°, c = 2% C2H5OH.
Различные диазосоединения, нитрилоксиды, нитроны и азометин-илиды исследованы в 1,3-диполярном циклоприсоединении к энантиомерно чистому 5-(R)-ментилокси-2-(5H)-фуранону [3]. Пиразолин был получен с концентрацией 100% в виде смеси двух диастереоизомеров в соотношении 72: 28. Фотохимически пиразолины были преобразованы в циклопропаны. В термических условиях пиразолин превращается в 4-метил-5-ментилокси-2-(5Щ-фуранон.
Ментил-1,4-дизамещенные 1,2,3 -триазольные производные гидроксибензальдегидов, фенолов и желчных кислот были синтезированы в присутствии щелочных катализаторов [4]. Новые синтезированные соединения были оценены на предмет их антибактериальной активности in vitro в отношении Enterococcus faecium и Staphylococcus aureus как грамположительных бактерий. Некоторые производные продемонстрировали сильный ингибирующий эффект против E. faecium с минимальными значениями ингибирующей концентрации (МИК) в диапазоне от 1 до 3 мкМ, где цефиксим в качестве положительного контроля показал значение МИК 35 мкМ. Структуры синтезированных соединений
1 13
подтверждены различными спектроскопическими методами, включая H-ЯМР, C-ЯМР, МС высокого разрешения (HR), ИК- и рентгеновский кристаллографический анализ.
Циклодекстрины способны образовывать нековалентные комплексы включения «хозяина и гостя» с различными молекулами для повышения растворимости в воде и
НзС СН3 ОН
с/л
термостабильности таких гидрофобных и летучих молекул [5]. Ментол, эффективное антибактериальное средство и ароматизатор, используется в различных областях, однако его низкая растворимость в воде и высокая летучесть несколько ограничивают его применение. В этом исследовании комплекс ментол/циклодекстрин-включение (ментол/ CD-IC) был образован в высококонцентрированном водном растворе с использованием гидроксипропил^-циклодекстрина (HPßCD) и гидроксипропил-у-циклодекстрина (HPyCD). Исследования фазовой растворимости и компьютерного моделирования показали, что ментол и эти два CD (HPßCD и HPyCD) образуют стабильные комплексы включения с оптимальным молярным соотношением 1:1 (ментол: CD) и образование комплекса включения увеличивают растворимость ментола в воде. Электроформование нановолокон (НВ) из высококонцентрированных водных растворов (160%, мас./об.) ментола/CD-IC было успешно выполнено без использования дополнительного волокнообразующего полимера и однородных без гранул НФ ментола/CD-IC в форме самостоятельных и гибких нановолоконных полотен.
В патентах [6,7] представлен способ получения оптически активного изопулегола. и оптически активного ментол, который позволяет снизить производственные расходы и минимизировать загрязнение окружающей среды. Настоящее изобретение включает получение оптически активного цитронеллаля. Асимметрической изомеризации гераниола и/или нерола с использованием оптически активного рутениевого катализатора и проведения селективной реакции замыкания оптически активного цитронеллаля с использваонием полученного алюминиевого катализатора. Изопулегол имеет следующее строение:
он
изопулегол
Изобретение [8] относится к особенно экономичному общему способу получения ментола, в частности для получения оптически активного, по существу, энантиомерно и диастереомерно чистого L-ментола и рацемического ментола, исходя из исходного материала цитраля, который недорого доступен в промышленных масштабах. Метод включает следующие стадии: а) каталитическое гидрирование нераля и /или гераниаля с получением цитронеллаля, б) циклизация цитронеллаля до изопулегола в присутствии кислотного катализатора, в) очистка изопулегола кристаллизацией и г) каталитическое гидрирование изопулегола с получением ментола.
Терпеноиды, в том числе ментол, проявляют мощные потенциалы защиты растений в сельском хозяйстве и садоводстве. В работе [9] авторы разработали новые производные
терпена, состоящие из ментола и различных аминокислот, которые, как ожидается, будут действовать как мощные потенциаторы защиты растений. Авторы использовали 6 аминокислот, обладающих низкореактивными боковыми цепями, для синтеза ряда аминокислотных эфиров соединений ментола (мент-аа). Уровни транскрипции двух защитных генов (протеин 1, связанный с патогенезом [ PR1 ] и ингибитор трипсина [ TI]) были оценены в листьях растений сои через 24 часа после нанесения водного раствора ментола или ментол-аа, и показали, что один только ментиловый эфир валина (мент-Вал) повышал уровень транскрипта защитных генов, и это происходило уже при низкой дозе 1 мкМ, не при испытании более высоких или более низких доз. Более того, оказалось, что в этом эффекте участвует ацетилирование гистонов. Применение мента-Вала позволило растениям сои поддерживать повышенный уровень транскриптов в листьях до 3 дней. Более того, когда мент-Вал был дополнительно применен на 4-й день, когда уровень транскрипта снизился до базового уровня, уровень транскрипта был повторно повышен, что указывает на возможность того, что мент-Вал можно повторно использовать для поддержания борьбы с вредителями. Ment-Val оказался химически стабильным и эффективным для защиты нескольких видов сельскохозяйственных культур.
Эвтектическая система - это смесь или раствор, ингредиенты которых одновременно затвердевают или разжижаются. Таким образом, эвтектическая смесь представляет собой уникальный состав двух (или более) компонентов, который имеет более низкую температуру кристаллизации или точку плавления. Целью работы [10] было подготовить и охарактеризовать эвтектические системы, содержащие ментол, борнеол, камфору и #-этил-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид (WS-3). Ментол может образовывать жидкую эвтектику при комнатной температуре с камфорой в соотношении 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5, тогда как ментол и борнеол в соотношении 8:2 и 7:3, ментол и WS-3 в соотношении 6:4 и 1:1. Реологическое поведение всех жидких эвтектических систем было ньютоновским потоком, поверхностное натяжение которого находилось в диапазоне 28-29 мН/м. На основании измерения угла смачивания все жидкие эвтектические системы были отнесены к категории с высокой смачиваемостью стеклянной пластины. Подходящей жидкой эвтектической системой для дальнейшего применения в качестве жидкого носителя для инъецируемых активных соединений была ментол: камфора 1:1 из-за ее самой низкой вязкости. ИК-спектры показали отсутствие химического взаимодействия этих двух материалов в выбранной жидкой эвтектической смеси.
Неионный глубокий эвтектический растворитель (DES) типа V тимол + ментол экспериментально и вычислительно изучается с целью выяснения связи между его жидкофазной структурой и его термодинамической неидеальностью. 1Н ЯМР, комбинационное рассеяние и анализ рассеяния рентгеновских лучей системы тимол + ментол, подтвержденный молекулярно-динамическим моделированием, показывают сложные межмолекулярные взаимодействия, в которых преобладают стерически затрудненные Н-связанные кластеры. Для температур, превышающих или равных комнатной температуре, наблюдается квазилинейная эволюция свойств эвтектической системы между чистыми соединениями, что свидетельствует об отсутствии магического стехиометрического состава в эвтектическом растворителе. Однако температурно-зависимая спектроскопия комбинационного рассеяния указывает на заметное усиление водородных связей тимол-ментол по мере приближения температуры к эвтектической точке. Это исследование показывает, что неионные ДЭС типа V обладают важной температурно-зависимой неидеальностью, возникающей из-за изменения межмолекулярной водородной связи с температурой [11].
Изомеры ментола получают каталитической изомеризацией вербенона с использованием металлических (предпочтительно № или Pd) катализаторов, опт. в присутствии альдегида (предпочтительно НСНО) и в одном сосуде гидрируют изомеризат. И изомеризация, и гидрирование являются предпочтительными. Их проводят при 150-300°С. Процедура дает с высоким выходом смесь dl-ментола, состоящую из 56% ментола, 30% неоментола и 20% неоизоментола; н-ментол можно отделить обычными методами (предпочтительно фракционной перегонкой), а оставшуюся смесь изомеров повторно изомеризовать и снова фракционировать [12].
вербеной
В работе [13] изучено гидрирование (-)-ментона, (+)-изоментона и (+)- пулегона на катализаторах Pt и Р^п на SiO2. Модификацию оловом проводили методами металлоорганической химии металлов. Такой способ модификации катализаторов позволил получить стереоизомеры ментола в одностадийном процессе. Гидрированию этих терпенонов способствует присутствие олова в биметаллической фазе
(+)-ри^опе
(+)-пеошетЬо! (-)-тепИю1 ( )-пео|'яотетЬо1 (-Язотепйю!
В табл. 1 показано содержание изомеров ментола при гидрировании на соответствующем катализаторе
Изомер, % PtSn PtSn №ВН4
O2 -ОМ -ВМ
(-)-Ментон 28 32 10 0
(+)-Изоментон 30 19 6 0
(+)-Неоментол 15 18 27 2
(-)-Неоизоментол 16 27 38 9
(-)-Ментол 10 3 17 2
(-)-Изоментол 1 1 1 0
цис-(-)-Пулегол 0 0 0 86
Отмечается, что боль может отрицательно сказаться на функционировании мышц, подавляя мышечные сокращения [14]. Отсроченное начало болезненности мышц использовалось в качестве инструмента для определения того, является ли местный анальгетик на основе ментола или лед более эффективным для уменьшения боли и обеспечения большей мышечной произвольной и вызванной силы. Шестнадцать субъектов были рандомизированы для получения геля для местного применения, содержащего 3,5%
ментола, или местного нанесения льда на недоминантные сгибатели локтя через два дня после выполнения упражнения, направленного на то, чтобы вызвать болезненность мышц. Двумя днями позже дискомфорт DOMS лечили анальгетиком на основе ментола или льдом. Максимальные произвольные сокращения и вызванные тетанические сокращения недоминантных сгибателей локтя были измерены на исходном уровне до индукции мышечной болезненности (T1), через два дня после индукции DOMS через 20 (T2), 25 (T3) и 35 (T4) минут любого из них. ментоловый гель или ледяная терапия. Восприятие боли с использованием 10-балльной визуальной аналоговой шкалы также измерялось в этих четырех точках сбора данных. Анализ лечения включал двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями (2 х 4). Отсроченная болезненность мышц уменьшилась (p=0,04) произвольной силы на 17,1% на T2 без эффекта лечения. Тетаническая сила была на 116,9% выше (p <0,05) с местным анальгетиком, чем со льдом. Восприятие боли в момент T2 было значительно (p = 0,02) меньше при применении местного анальгетика по сравнению со льдом. Таким образом, по сравнению со льдом местный анальгетик на основе ментола в большей степени уменьшал воспринимаемый дискомфорт и позволял создавать более сильные тетанические силы.
Обсуждается высокореакционная каталитическая реакция с закрытием кольца, катализируемая новыми оптически активными алюминиевыми бинола и TADDOL комплексами [15]. Эти Al-катализаторы влияют на кинетическое разрешение рацемических аналогов цитронеллаля. Катализатор BINOL-Al дает 68% е.е. диастереомера изопулегола и 62% е.е. цитронеллаля при конверсии 47%. Предлагаемый механизм реакции предполагает, что оптически активный катализатор имеет металлический центр между двумя параллельными ароматическими кольцами. Авторы считают, что край ароматических колец может распознавать метильную группу в 3-м положении цитронеллаля, поскольку кольца ориентированы в псевдопараллельной ориентации. Авторы использовали кинетическое разрешение для синтеза L- ментола из цитраля.
ЛИТЕРАТУРА
1. Fraile, M. Heterogeneous activation of Diels-Alder reactions of non-chiral and chiral (E)-2-cyanocinnamates / M.Fraile, J.Garcia, A.Mayoral, E.Pires // Applied Catalysis A. General. -1996. - Vol. 135. - N 2. - pp. 113-123
2. Fernandez, H. Synthesis and Characterization of all Stereoisomers of 8-phenylmenthol / H.Fernandez, X/Garcia-Mera, K.Lopez // Tetrahedron Asymmetry. - 2000. - Vol. 11. - N 23. - pp. 4805-4815.
3. Rispens, M. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions to 5-(R)-Menthyloxy-2(5H)-furanone / M.Rispens, E.Keller, B.Lange, R.Zijistra // Cheminform. - 2010. - Vol. 25. - N 35. - pp. 607-624.
4. Khaligh, P. Synthesis and in Vitro Antibacterial Evaluation of Novel 4-Substituted 1-Menthyl-1,2,3-triazoles / P.Khaligh, P.Salehi, M.Bararjanian, A.Aliahmadi // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 2016. - Vol. 64. - N 11. - pp. 1589-1596.
54
5. Irem, Z. Menthol/cyclodextrin inclusion complex nanofibers: Enhanced water-solubility and high-temperature stability of menthol / Z.Irem, Y.Asli, M.Celebioglu, E.Kilic // Journal of Food Engineering. - 2018. - Vol. 224. - pp. 27-36.
6. Patent EP 2921228A1, 2013 Method for producing optically active isopulegol and optically active menthol / Hisanori I., Kanagawa H.
7. Patent WO 2014077323A1, 2014 Method for producing optically active isopulegol and optically active menthol / Hisanori I., Kanagawa H.
8. Patent US 9988331, 2012.
9. Tsuzuki, C. An amino acid ester of menthol elicits defense responses in plants / C.Tsuzuki, M.Hachisu, R.Iwabe, Y.Nakayama // Plant Molecular Biology. - 2021. - Vol. 54. - pp. 221-229.
10. Tuntarawongsa, S. Menthol, Borneol, Camphor and WS-3 Eutectic Mixture / S.Tuntarawongsa, T.Phaexhamud //Advances Materials Research. - 2012. - Vol. 506. - pp. 355358.
11. Schaeffer, N. Non-Ideality in Thymol + Menthol Type V Deep Eutectic Solvents / N.Schaeffer, D.Abranches, L.Silva, M.Martins // ACS Sustainable Chem. Eng. - 2021. - Vol. 9. -N 5. - pp. 2203-2211
12. Patent DE 20316701, 1970 Menthol isomers by isomerisation and hydroge - nation of verbenone
13. Vetere, V. Hydrogenation of (-)-Menthone, (+)-Isomenthone, and (+)-Pulegone with Platinum/Tin Catalysts / V.Vetere, G.Santori, A. Moglioni // Catalysis Letters. - 2002. - Vol. 84. -N 3. - pp. 251-257.
14. Johar, P. A comparison of topical menthol to ice on pain, evoked tetanic and voluntary force during delayed onset muscle soreness / P.Johar, V.Grover, R.Topp. D. Behm // Int. J. Sports Phys. Ter. - 2012. - Vol. 7. - N 3. - pp. 314-322.
15. Hisanori, I. Kinetic resolution of citronellal by chiral aluminum catalysts: L-menthol synthesis from citral / I.Hitanori, M.Hironori, S.Yamada, Y.Hori // Org. Chem. Frontiers. - 2014. - Vol. 1 - pp. 1107-1115.
