CC BY
58
Прогнозирование синергических эффектов при последовательном терморадиационном воздействии
Крицкий Р.О., Белкина С.В., Жураковская Г.П., Петин В.Г.
ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
Изучена зависимость коэффициента синергического усиления последовательного применения ионизирующего излучения и гипертермии от интенсивности воздействующих агентов на дрожжевые клетки. Опубликованные ранее результаты описаны и интерпретированы с позиции математической модели синергизма, согласно которой синергизм обусловлен формированием дополнительных летальных повреждений за счет взаимодействия нелетальных субповреждений, индуцированных каждым из действующих агентов.
Ключевые слова: синергизм, комбинированное действие, математическая модель, ионизирующее излучение, гипертермия.
Введение
Одной из важных задач изучения синергического взаимодействия комбинированного применения радиации и гипертермии является анализ влияния интенсивности воздействующих агентов на величину эффекта. Ранее предложенная математическая модель синергизма для сочетанного действия радиации и других физических агентов [6] описывает зависимость коэффициента синергизма от мощности дозы ионизирующего излучения при одновременном применении его с другими факторами. Существенно, что модель прогнозирует значения коэффициента синергического усиления при любом соотношении повреждений, индуцированных воздействующими агентами, а также максимальный синергический эффект и условие, при котором он достигается. Было показано [4, 5, 10, 12], что данная математическая модель синергизма позволяет предсказать эффекты синергического взаимодействия одновременного действия ионизирующего излучения и других модифицирующих факторов для широкого спектра биологических объектов: от одноклеточных организмов до человека. Несмотря на то, что последовательное применение этих агентов наиболее часто используется в медицинской практике [2], для количественной оценки модификации радиочувствительности, как правило, используют фактор изменения дозы [8, 14], не отражающий характер взаимодействия этих агентов. Поэтому представляло интерес оценить зависимость коэффициента синергического взаимодействия от интенсивности используемых агентов, а также оценить прогностическую способность математической модели синергизма при последовательном терморадиационном воздействии на дрожжевые клетки.
Материалы и методы
Объектом исследования служили диплоидные дрожжевые клетки БассЬаготусев сегеу1э1ае, штамм ХБ800 в стационарной стадии роста. Для обеспечения острого и протрагиро-ванного воздействия, как ионизирующего излучения, так и гипертермии в различных сочетаниях использованы две температуры (50 и 58 °С) и две мощности дозы (2 и 80 Гр/мин). В качестве
Крицкий Р.О. - аспирант; Белкина С.В. - научный сотрудник; Жураковская Г.П. - ведущий научный сотрудник, Петин В.Г.* - зав. лабораторией. ГУ - МРНЦ РАМН.
* Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, 4. Тел.: (48439) 7-47-70; e-mail: mrrc@mrrc.obninsk.ru.
источников ионизирующего излучения использованы у-кванты 60Со в установках “ЗаттасеН-220” (мощность дозы 2 Гр/мин) и “Исследователь” (мощность дозы 80 Гр/мин). Гипертермиче-скую обработку (50 и 58 °С) осуществляли на водяном ультратермостате следующим образом. В предварительно нагретые до исследуемой температуры пробирки со стерильной водой (2,4 мл) добавляли 0,1 мл клеточной суспензии с концентрацией 2,5107 кл/мл для комбинации гипертермия + радиация. При этом концентрация суспензии, которая подвергалась воздействию этих агентов, составляла 106 кл/мл. Для обратной последовательности радиация + гипертермия начальная концентрация клеток составляла 106кл/мл, поскольку при более высоких концентрациях проявлялись гипоксические условия облучения. После воздействия радиации снова в предварительно нагретые до исследуемой температуры пробирки со стерильной водой (2,4 мл) добавляли 0,1 мл клеточной суспензии. При этом конечная концентрация клеток составляла 4-104 кл/мл. Сразу после воздействия повышенной температуры пробирки с клеточной суспензией быстро охлаждали холодной водой.
Результаты и обсуждение
На рис. 1 представлены дозовые кривые выживаемости дрожжевых клеток после последовательного воздействия у-излучения (80 Г р/мин) и гипертермии в различных сочетаниях: панель А - у-облучение + 50 °С; панель Б - 50 °С + у-облучение. Цифрами на этом рисунке указана продолжительность воздействия гипертермии. При увеличении продолжительности действия гипертермии уменьшается начальное плечо кривых доза-эффект и увеличивается конечный наклон экспоненциального участка, а с увеличением термической нагрузки наклон экспоненциального участка кривых доза-эффект увеличивается до некоторого предела, что хорошо соответствует ранее опубликованным данным для бактерий [11], дрожжевых клеток [1] и клеток млекопитающих [7, 13]. Из рисунка также следует, что последовательность гипертермия + у-облучение была более эффективной для модификации радиочувствительности, чем обратная последовательность применения этих агентов.
Рассмотрим возможности количественного описания модификации радиочувствительности при терморадиационных воздействиях. Пусть 01 - доза облучения, вызывающая некоторое фиксированное снижение выживаемости клеток при действии одной ионизирующей радиации. Тогда 02 - доза облучения, которая вызывает аналогичный эффект при последовательном терморадиационном воздействии. При этом величины 01 и 02 будут пропорциональны числу первичных повреждений Ы1 и Ыкомб, сформированных в среднем на клетку при действии одной радиации и при последовательном применении радиации и гипертермии соответственно. В этом случае фактор изменения дозы можно определить отношением соответствующих изоэф-фективных доз (или соответствующих значений О0- О01 и О02), вызывающих гибель дрожжевых клеток при использовании одного ионизирующего излучения и при последовательном терморадиационном воздействии:
ФИД = 01/02 = Оо1 / О02. (1)
Поскольку доза облучения для фиксированной выживаемости определяет число первичных повреждений, можно записать, что
ФИД = ЫКомб/N1. (2)
Доза, Гр Доза, Гр
0 500 1000 1500 2000 0 500 1000 1500 2000
Рис. 1. Дозовые кривые выживаемости дрожжевых клеток после последовательного применения у-излучения (80 Г р/мин) и гипертермии в различных сочетаниях: А - у + 50 °С; Б - 50 °С + у. Цифрами на рисунке указана продолжительность действия гипертермии.
Из теории мишени [3, 9], основанной на распределении Пуассона случайных летальных событий, следует, что доля выживших клеток определяется выражением:
Э = ехр(-М), (3)
Откуда
N = - 1п(Э). (4)
На рис. 2А приведена зависимость фактора изменения дозы, рассчитанного согласно уравнению (1), от продолжительности действия гипертермии при последовательном действии на дрожжевые клетки у-излучения (80 Гр/мин) и повышенной температуры в различных сочетаниях: светлые значки - у + 50 °С; темные значки - 50 °С + у. Исходные экспериментальные данные для этих расчетов приведены на рис. 1. Видно, что величина ФИД первоначально линейно возрастает с увеличением продолжительности воздействия гипертермии, а затем достигает постоянного значения (рис. 2А).
Ранее коэффициент синергического усиления при одновременном терморадиационном воздействии определялся отношением дозы, рассчитанной для независимого (аддитивного) действия агентов, к изоэффективной дозе, регистрируемой в эксперименте [4-6, 10, 12]. Полученный таким образом коэффициент синергического усиления для последовательного действия указанных агентов фактически не будет отличаться от ФИД, определяемого уравнением (1). В связи с этим в данной работе по экспериментальным результатам были определены уровни выживаемости при действии только ионизирующего излучения 57 и комбинированного действия радиации и гипертермии Экомб для каждой из исследованных доз излучения. Величины 57 и Экомб пропорциональны числу реальных повреждений N-1 и Мкомб, детерминирующих выживаемость клеток при воздействии указанных факторов после реализации репарационных возмож-
3,5
А
Б
3,5
1,0
1,0
0 2 4 60 2 4 6
Продолжительность действия гипертермии, ч
Рис. 2. Зависимость фактора изменения дозы (панель А) и коэффициента синергического усиления (панель Б) от продолжительности действия гипертермии при последовательном действии на дрожжевые клетки у-излучения (80 Гр/мин) и повышенной температуры в различных сочетаниях: светлые значки - у + 50 °С; темные значки - 50 °С + у.
ностей. Отношение Э1/Экоме может определять коэффициент синергического усиления, зависящий от дозы ионизирующего излучения и продолжительности воздействия гипертермии. Поэтому в данной работе мы использовали коэффициент синергического усиления, определяемый уравнением:
где Ыаддит = Ы1 + N2 - суммарное число эффективных повреждений, сформированных после раздельного действия каждого агента, а ^ - число эффективных повреждений, образованных после действия одной гипертермии.
На рис. 2Б приведена зависимость коэффициента синергического усиления, определяемого уравнением (5), от продолжительности действия гипертермии при последовательном действии на дрожжевые клетки радиации и гипертермии в различных сочетаниях. Видно, что коэффициент синергического взаимодействия возрастает, достигает максимального значения и затем уменьшается по мере увеличения продолжительности инактивирующего воздействия гипертермии.
На рис. 3 представлена зависимость коэффициента синергического усиления
(уравнение 5) от соотношения эффективных повреждений ^/^, рассчитанная по экспериментальным данным, представленным в работе [1] для последовательного применения ионизирующего излучения различной мощности дозы (2, 80 Гр/мин) и гипертермии 50 °С в различных комбинациях. Очевидно, что во всех рассмотренных вариантах наблюдается максимальный уровень синергического взаимодействия указанных факторов, достигаемый при некотором оптимальном соотношении эффективных повреждений, полученных от каждого агента.
к Nкоме / Nаддит Nкоме /(N1 + N2),
(5)
о
Ч
8
О
и
о
а
и
о
г
8
и
а
о
и
н
я
о
8
*
-&
-&
л
о
И
1
0,1
1
10
0,1 1 10
N2/N1
Рис. 3. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений ^/^, индуцированных воздействующими агентами при последовательном действии у-излучения (80 Гр/мин - А, Б; 2 Гр/мин - В, Г) и гипертермии (50 °С) в различных сочетаниях на выживаемость дрожжевых клеток: светлые значки - у + 50 °С; темные значки - 50 °С + у: 1 - 1680 Гр; 2 - 840 Гр; 3 - 420 Гр; 4 - 1620 Гр; 5 - 1190 Гр; 6 - 785 Гр.
Из данных, представленных на рис. 3, видно, что эффективность синергического взаимодействия ионизирующей радиации и гипертермии оказалась несколько выше при большей мощности дозы облучения (80 Гр/мин) в варианте, когда облучение предшествует термическому воздействию (рис. 3А, 3В). Поскольку при облучении ионизирующим излучением низкой мощности дозы (2 Гр/мин) дрожжевые клетки подвергались воздействию излучения в течение длительного времени (до 13,5 часов), в течение этого срока могла происходить некоторая элиминация ответственных за синергизм субповреждений, индуцированных радиацией. Более значительное снижение коэффициента синергического усиления наблюдается при изменении последовательности применения воздействующих факторов независимо от применяемой мощности дозы ионизирующего излучения. Последовательность у-облучение + гипертермия (светлые значки, рис. 3А, 3В) была существенно эффективнее (ктах = 2,5-3,0) обратной последовательности (темные значки, рис. 3Б, 3Г) - ктах = 1,5-2,0. Уменьшение эффективности синергического взаимодействия в этом случае может быть объяснено значительной потерей термических субповреждений в результате длительного термического воздействия. Также необходимо отметить, что согласно расчетам, с увеличением дозы, в которой были облучены дрожжевые клетки, максимум синергического взаимодействия сдвигается в сторону более низких значений отношения числа эффективных повреждений N2/N1, полученных от ионизирующей радиации и гипертермии.
3
2
2
0,1 1 10 0,1 1 10
Рис. 4. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений N2^, индуцированными воздействующими агентами при последовательном действии у-излучения (80 Гр/мин - А, Б; 2 Гр/мин - В, Г) и гипертермии (58 °С) в различных сочетаниях на выживаемость дрожжевых клеток: светлые значки - у + 58 °С; темные значки - 58 °С + у: 1 - 1000 Гр;
2 - 660 Гр; 3 - 330 Гр; 4 - 1400 Гр; 5 - 1040 Гр; 6 - 700 Гр.
На рис. 4 представлена зависимость коэффициента синергического усиления
(уравнение 5) от соотношения эффективных повреждений, полученная по экспериментальным результатам последовательного применения ионизирующего излучения с мощностью дозы 80 и 2 Гр/мин и гипертермии 58 °С в различных комбинациях [1]. В этом случае коэффициент синергического усиления также увеличивается, достигает максимального значения и затем снижается по мере увеличения отношения повреждений, полученных от гипертермии и ионизирующего излучения (N^N-1) для каждой из исследованных мощностей доз. Необходимо также отметить наличие эффекта антагонизма (к<1) при последовательном применении излучения разной мощности дозы и гипертермии 58 °С (рис. 4А, В).
Наличие максимального коэффициента синергического усиления в анализируемых результатах находится в полном соответствии с представлениями математической модели синергизма. Выявленная закономерность смещения максимального уровня синергического взаимодействия повреждающих агентов в область более низких значений отношения числа повреждений (N^N-1) с увеличением дозы облучения сохраняется в полной мере независимо от использованной комбинации терморадиационного воздействия на дрожжевые клетки. При воздействии температуры 58 °С максимальное значение коэффициента синергического усиления практически не зависело от последовательности применения агентов и мощности дозы ионизирующего излучения, но всегда было ниже, чем при действии ионизирующего излучения любой мощности дозы и последовательного действия более низкой температуры 50 °С.
Основные положения модели
Приведем основные положения и формулы используемой математической модели, подробное описание которой опубликовано ранее [6, 12]. Согласно модели, синергизм обусловлен образованием дополнительных летальных повреждений за счет взаимодействия субповреждений, индуцированных каждым из действующих агентов. Числа субповреждений, индуцированных ионизирующим излучением и гипертермией, будут составлять соответственно р^-1 и р^2, где р1 и р2 - параметры модели, показывающие, сколько субповреждений приходится на одно летальное повреждение от каждого из агентов.
Для коэффициента синергического усиления к справедлива формула:
к = Г1 + Р1^/(^ + N2), при р^ < р^2 (6)
[1 + р2N2/(N1 + N2), при р1^ > р2N2
Максимальный синергический эффект
ктах = 1 + Р1 Р2 (7)
Р1 + р2
будет достигаться при выполнении условия:
Р1 • N1 = р2 • N2 . (8)
Значения р1 и р2 определяются эмпирически по экспериментальным данным комбинированного действия обоих агентов. Из уравнения (6) следует, что при преимущественном действии второго фактора, т.е. р^1 < P2N2
р1 = (к - 1) [1 +{N2/^ )], (9)
а при преимущественном действии первого агента, т.е. P1N1 > P2N2
Р2 = (к - 1) [1 + (N1 /N2)]. (10)
Представляло интерес проверить прогностические способности модели синергического взаимодействия ионизирующего излучения и гипертермии для последовательного применении этих агентов.
На рис. 5 представлена зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений N^N-1, индуцированных воздействующими агентами при последовательном действии у-излучения (80 Гр/мин) и гипертермии (50 °С) на дрожжевые клетки. Исходные экспериментальные данные были опубликованы в работе [1].
Пусть N1 - число летальных эффективных повреждений, индуцируемых излучением, а N2 - воздействием повышенной температуры. Здесь и далее значения N1 оценивали согласно уравнению (4) и зависимостью доза-эффект, опубликованным в работе [1]. Параметр модели р1 определяется для такой комбинации агентов, когда клетки погибали в основном от температуры. При облучении ионизирующим излучением в дозе 420 Гр такая ситуация возникала при действии гипертермии в течение 6 часов. Для этой комбинации отношение N^N-1 = 4,58, а кэксп = 2,30. Согласно уравнению (9) р1 = 7,2. При длительности воздействия 50 °С в течение
0,5 часа гибель клеток была обусловлена в основном действием ионизирующего излучения,
В
г
я
и
н § х ^ 5 ^
3 ®
я -
а о >а х
Ж а
2 в
и е & и X
г
и
ад
ад
ад
Рис. 5. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений Ы2/Ыь индуцированных воздействующими агентами при последовательном действии у-излучения (80 Гр/мин) и гипертермии (50 °С) на дрожжевые клетки: А - 420 Гр; Б - 840 Гр; В - 1680 Гр. Значки - экспериментальные данные, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (6) математической модели синергизма.
в этом случае определяли параметр р2. Подставляя экспериментальные значения Ы2/Ы1 = 0,38 и кэксп = 1,71 для этого случая, из уравнения (10) получаем, что р2 = 2,6. Параметры модели для других исследованных доз излучения (840 и 1680 Гр) были рассчитаны аналогично и приведены на рис. 5. Используя полученные параметры модели, экспериментальные данные [1] и уравнение (6), были рассчитаны теоретические значения к для последовательного действия ионизирующего излучения и различной продолжительности действия гипертермии.
На рис. 5 наблюдается хорошее соответствие полученных экспериментальных (значки) и теоретически предсказанных значений коэффициента синергического усиления (линия) для всех исследованных доз ионизирующего излучения. Из рис. 5А видно, что в соответствии с уравнением (8) при определённом соотношении воздействующих агентов (Ы2/Ы1 = 2,8) наблюдается максимальный коэффициент синергического усиления. Ожидаемое в соответствии с уравнением (7) теоретическое значение ктах = 2,9 хорошо соответствует экспериментально полученному значению. Видно также, что любое отклонение отношения Ы2/Ы1 от оптимального, при котором наблюдается максимальный эффект синергизма, приводит к уменьшению эффективности взаимного усиления поражающего действия анализируемых факторов. Такие же закономерности выявлены и для других доз ионизирующего излучения (рис. 5Б и 5В).
На рис. 6 представлена зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений Ы2/Ы1 при воздействии обратной последовательности агентов: гипертермии (50 °С) и у-излучения (80 Гр/мин) на дрожжевые клетки. Экспериментальные значения коэффициента синергического усиления к рассчитаны по уравнению (5), используя ранее опубликованные результаты [1], и представлены на рис. 6 значками. Аналогично предыдущему рассмотренному варианту, параметры модели р1 и р2 были определены исходя из уравнений (9) и (10) при
К
8
I
<и
П
н я
Я и
V ^
Я о а и я о -А Ы
X О ■& V
п ВТ ° Я
и * & V I 5 о
N2/N1
N2/N1
N3/^
Рис. 6. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений Ы2/Ыь индуцированных воздействующими агентами при последовательном действии гипертермии (50 оС) и у-излучения (80 Гр/мин) на выживаемость дрожжевых клеток: А - 420 Гр; Б - 840 Гр; В - 1680 Г р. Значки - экспериментальные данные, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (6) математической модели синергизма.
преимущественном действии гипертермии и ионизирующей радиации соответственно. Подставив полученные для дозы 420 Г р значения р1 = 1,8 и р2 = 1,9 в уравнение (6), рассчитали теоретические значения коэффициента синергического усиления для изучаемой комбинации агентов. Результаты расчетов для разных доз излучения представлены на рис. 6 в виде сплошных линий. Видно хорошее соответствие предсказанных моделью величин синергизма со значениями, полученными в эксперименте. Модель хорошо описывает наблюдавшуюся в эксперименте зависимость: при определенных соотношениях Ы2/Ы1 регистрируется усиление синергического эффекта, а после достижения максимального значения синергизм уменьшается.
Зависимости коэффициента синергического усиления от соотношения повреждений, формируемых воздействующими факторами при моделировании других условий терморадиационного воздействия - ионизирующего излучения (мощность дозы 2 Гр/мин) и гипертермии 50 °С при прямой и обратной последовательности представлены на рис. 7 и рис. 8 соответственно. Параметры модели определяли аналогично ранее рассмотренным вариантам. Значения параметров р1 и р2 приведены на рис. 7 и 8. Видно, что в обоих случаях математическая модель (сплошная линия) хорошо описывает реальные экспериментальные данные (значки). Видно также, что в полном соответствии с обсуждаемой моделью синергизма был предсказан максимум взаимодействия гипертермии и ионизирующего излучения, достигаемый при оптимальном соотношении указанных агентов.
Таким образом, на примере синергического взаимодействия ионизирующего излучения различных мощностей доз и гипертермии была подтверждена возможность прогнозирования синергических эффектов последовательных терморадиационных воздействия на дрожжевые клетки.
л!............................................................. ..........................................................' I ...........................................................I.
0,1 1
10 0,1 1 10 0,1 1 10
N,7^ N^1
Рис. 7. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений Ы2/Ыь индуцированных воздействующими агентами при последовательном действии у-излучения (2 Гр/мин) и гипертермии (50 °С) на дрожжевые клетки: А - 785 Гр; Б - 1190 Гр; В - 1620 Гр. Значки - экспериментальные данные, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (6) математической модели синергизма.
Рис. 8. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений Ы2/Ыь индуцированных воздействующими агентами при последовательном действии гипертермии (50 °С) и у-излучения (2 Гр/мин) на дрожжевые клетки: А - 785 Гр; Б - 1190 Гр; В - 1620 Гр. Значки - экспериментальные данные, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (6) математической модели синергизма.
Для прогнозирования синергических эффектов последовательного действия ионизирующего излучения и кратковременного воздействия высокой температуры (58 °С) на выживаемость дрожжей [1] мы также применили рассматриваемую математическую модель синергизма. Значения параметров модели р1 и р2 были рассчитаны аналогично рассмотренным выше примерам или подобраны для оптимального описания всей совокупности экспериментальных данных. Значения коэффициента синергического усиления кэкс, рассчитанные по уравнению 5, и теоре-
р2=0,85 р2=1,3 р2=2,0
1,0
................I..........................................I..........................................I.................................I........................................I.......................................I____________I ..........................I.......................................I........................................I___________I
0,1 1
10 0,1 1 10
0,1 1 10
тически предсказанные значения коэффициента синергического усиления (уравнение 6), представлены в табл. 1 для различных доз ионизирующего излучения и продолжительностей действия гипертермии. Видно, что математическая модель описывает экспериментально полученные данные по терморадиационному воздействию.
Таблица 1
Параметры модели и значения коэффициента синергического усиления, рассчитанные по экспериментальным данным кэкс. (уравнение 5) и теоретически предсказанные моделью к (уравнение 6), описывающие кривые выживаемости дрожжевых клеток при последовательном действии ионизирующего излучения (80 и 2 Гр/мин) и повышенной температуры (58 °С) в различных комбинациях
Последовательность применения агентов 1*, мин 330 Гр 660 Гр 1000 Гр
Ы2/Ы1 | кэкс. | к ЫгЩ кэкс. ||^ к Ы2/Ы1 II кэкс. II к
80 Г р/мин + 58 °С 0,5 1,1 0,8 1,0 0,4 1,0 1,2 0,2 1,1 1,2
1,0 2,3 1,0 1,1 0,8 1,1 1,4 0,4 1,1 1,3
3,0 3,9 1,5 1,2 1,4 1,6 1,5 0,8 1,6 1,4
6,0 7,7 1,3 1,3 2,8 1,4 1,4 1,5 1,4 1,4
9,5 15,4 1,2 1,3 5,6 1,2 1,2 3,0 1,3 1,3
58 °С + 80 Г р/мин 0,5 1,1 1,02 1,3 0,4 1,34 1,3 0,2 1,3 1,3
1,0 2,4 1,4 1,4 0,9 1,5 1,5 0,4 1,5 1,5
3,0 3,9 1,5 1,4 1,4 1,7 1,7 0,7 1,7 1,7
6,0 7,7 1,3 1,3 2,9 1,5 1,5 1,4 1,5 1,5
9,0 15,4 1,2 1,2 5,7 1,3 1,3 2,9 1,3 1,3
700 Гр 1040 Гр 1400 Гр
2 Г р/мин + 58 °С 0,5 0,4 0,8 1,3 0,2 0,6 1,2 0,1 0,6 1,1
1,0 1,0 1,2 1,5 0,5 1,1 1,4 0,3 0,9 1,3
3,0 2,5 1,7 1,7 1,1 1,6 1,7 0,7 1,6 1,5
6,0 4,2 1,5 1,5 1,9 1,5 1,5 1,2 1,4 1,5
11,5 8,2 1,3 1,3 3,6 1,3 1,3 2,3 1,3 1,3
58 °С + 2 Г р/мин 0,5 0,3 1,0 1,2 0,2 1,02 1,1 0,1 1,01 1,1
1,0 0,8 1,0 1,4 0,4 0,9 1,3 0,3 0,9 1,3
3,0 1,8 1,5 1,5 1,0 1,5 1,5 0,7 1,5 1,5
6,0 3,5 1,4 1,4 1,9 1,4 1,4 1,3 1,4 1,4
10,5 6,2 1,2 1,2 3,3 1,3 1,3 2,2 1,3 1,3
1* - продолжительность действия гипертермии.
Таким образом, материалы, представленные в данной работе, показывают, что математическая модель, предложенная для описания и прогнозирования эффектов синергизма при одновременном применении повреждающих агентов, может быть использована и при последовательном терморадиационном воздействии на дрожжевые клетки.
Исследования частично поддержаны РФФИ и Правительством Калужской области, грант № 07-04-96424.
Литература
1. Комаров В.П., Аверин В.И., Лисовский М.А., Петин В.Г. Прогнозирование фактора изменения дозы при последовательном терморадиационном воздействии на дрожжевые клетки //Радиационная биология. Радиоэкология. 1994. Т. 34, Вып. 3. С. 342-348.
2. Курпешев О.К., Лебедева Т.В., Светицкий П.В. и др. Экспериментальные основы применения гипертермии в онкологии. Ростов-на-Дону: Изд-во «НОК», 2005. 164 с.
3. Ли Д.Е. Действие радиации на живые клетки. М.: Госатомиздат, 1963. 288 с.
4. Петин В.Г., Дергачева И.П., Романенко А.Г., Рябова С.В. Новая концепция оптимизации и прогнозирования эффектов синергизма при комбинированном воздействии химических и физических факторов окружающей среды //Российский химический журнал. 1997. Т. 41, № 3. С. 96-104.
5. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Комарова Л.Н., Рябова С.В. Зависимость синергизма факторов окружающей среды от их интенсивности //Экология. 1998. № 5. С. 383-389.
6. Петин В.Г., Комаров В.П. Количественное описание модификации радиочувствительности. М.: Энер-гоатомиздат, 1989. 192 с.
7. Dewey W.C., Hopwood L.E., Sapareto S.A., Gerweck L.E. Cellular responses to combinations of hyperthermia and radiations //Radiology. 1977. V. 123. P. 284-291.
8. Hahn G.M. Hyperthermia and Cancer. New York: Plenum Press, 1982. 285 р.
9. Haynes R.H. The interaction of microbial inactivation and recovery phenomena //Radiat. Res. 1966. Suppl. 6. P. 1-29.
10. Kim J.K., Belkina S.V., Petin V.G. Mathematical description and prognosis of synergistic interaction of radon and smoking //Iran J. Radiat. Res. 2007. V. 4, N. 4. P. 169-174.
11. Martignoni K.D., Smith K.C. The synergistic action of ultraviolet and X-radiation on mutants of Escherichia coli K-12 //Photochem. Photobiol. 1973. V. 18. P. 1-8.
12. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Komarova L.N. Fluence rate as a determinant of synergistic interaction of simultaneous action of UV light and mild heat in Saccharomyces cerevisiae //J. Photochem. Photobiol. B.: Biology. 1997. V. 38. P. 123-128.
13. Sapareto S.A., Hopwood L.E., Dewey W.C. Combined effects of ultraviolet and X-radiation and hyperthermia on CHO cells for various temperatures and orders of application //Radiat. Res. 1978. V. 73. P. 221 -233.
14. Streffer С., Vaupel P., Hahn G. Biological Basis of Oncologic Thermotherapy. Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong: Springer, 1990. 312 р.
Prediction of synergistic effects of sequentional thermoradiation action
Kritsky R.O., Belkina S.V., Zhurakovskaya G.P., Petin V.G.
Federal Institution - Medical Radiological Research Center of RAMS, Obninsk
The dependence of synergy enhancement ratio after the consecutive thermoradiation actions on dose rate and dose of ionizing radiation as well as on temperature and duration of its application was studied for yeast cells. The results published before were described and interpreted by means of the mathematical model of synergism in accordance with which the synergism is expected to result from the additional lethal damage arising from the interaction of sublesions induced by both agents.
Key words: synergism, combined impact, mathematical model, ionizing radiation, hyperthermia.
