CC BY
188
Значимость синергического взаимодействия ионизирующего излучения и других вредных факторов для усиления последствий
чернобыльской аварии
Петин В.Г., Комарова Л.Н.
ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
Главная цель данной статьи - продемонстрировать возможную значимость синергического взаимодействия ионизирующего излучения и других вредных для здоровья факторов для усиления последствий чернобыльской аварии. На основании многочисленных экспериментальных данных формулируются общие закономерности синергизма, которые не зависят от применяемых агентов, биологических объектов и наблюдаемых эффектов. Предлагается новая концепция механизма синергического взаимодействия и математическая модель, основанная на этой концепции. Сопоставления этой модели с экспериментальными данными продемонстрировали приемлемость предложенной модели для прогнозирования синергизма, его максимальной величины и условий, при котором он достигается. Выявлены и доказаны многие универсальные предсказания этой модели, главнейшие из которых можно резюмировать следующим образом. Во-первых, имеется оптимальное соотношение воздействующих агентов для проявления максимального синергизма. Во-вторых, любое отклонение соотношения воздействующих агентов от оптимального приводит к снижению синергизма. И, наконец, синергизм зависит от интенсивности применяемых агентов: при меньшей интенсивности ионизирующего излучения или других физических факторов (или концентрации химических агентов), необходимо уменьшить интенсивность другого фактора (например, действующую температуру), чтобы сохранить максимальный синергический эффект. Эти данные, в принципе, указывают на возможность синергического взаимодействия вредных факторов, встречающихся в естественной природе. Приводятся примеры значимости синергического взаимодействия различных агентов для усиления последствий чернобыльской аварии.
Введение
В случае радиационных аварий биосфера и человечество, помимо действия ионизирующего излучения, могут подвергаться воздействию ряда других физических, химических, биологических или социальных факторов, вредное действие которых может не только складываться, но и усиливать друг друга. В этом случае говорят о синергическом взаимодействии повреждающих факторов. Следовательно, оценка риска, основанная на простом сложении вредного действия каждого агента, может оказаться заниженной [62]. Проблема эта особенно запутана для малых интенсивностей ионизирующего излучения. В связи с этим возникает задача понять значимость синергического взаимодействия для усиления последствий чернобыльской аварии. Для решения этой глобальной проблемы необходимо было решить целый комплекс частных вопросов и задач, которые могли бы способствовать решению основной проблемы. 1) Прежде всего, следовало понять, почему в определенных ситуациях происходит простое суммирование эффектов (аддитивность), а в других имеет место синергизм, т.е. усиление повреждающего действия каждого агента? 2) Существуют ли общие закономерности синергизма, проявление которых не зависит от применяемых агентов, объектов и регистрируемых тестов? 3) Не устарела ли широко используемая парадигма, в соответствии с которой при комбинированных воздействиях повреждаются системы репарации, ответственные за восстановление клеток от ра-
диационных повреждений? 4) Можно ли предложить и проанализировать альтернативную концепцию о механизме синергического взаимодействия? 5) Разработать обобщенную математическую модель синергизма, основанную на этой концепции и позволяющую оптимизировать и прогнозировать синергические эффекты. 6) Доказать условие достижения максимального синергического взаимодействия. 7) Сопоставить предсказания модели с экспериментальными результатами. 8) Продемонстрировать зависимость синергизма от мощности дозы ионизирующего излучения, а в общем случае - от интенсивности агентов, используемых в комбинации. 9) Выяснить, может ли, в принципе, происходить синергическое взаимодействие при низких интенсивностях вредных факторов, встречающихся в естественной природе. Целью данной работы является попытка ответить на эти вопросы, пользуясь результатами уже опубликованных исследований. Такие ответы будут важны не только с фундаментальных позиций, но и помогут пониманию возможной значимости синергического взаимодействия ионизирующего излучения и других факторов окружающей среды для усиления вредных последствий чернобыльской аварии.
1. Общие закономерности проявления синергизма
Поскольку реально ионизирующее излучение действует в комбинации с другими вредными факторами различного происхождения, актуальным является выяснение универсальных закономерностей синергического взаимодействия, проявление которых не зависит от природы анализируемых агентов, биологического объекта или наблюдаемого теста. Вопрос этот поставлен вполне обоснованно, поскольку в ряде работ уже обсуждались некоторые из таких закономерностей [13, 14, 18, 28, 30, 45, 46, 48, 50, 68]. В данном разделе будут резюмированы основные общие закономерности синергического взаимодействия, которые послужат основой для формулирования единого взгляда (концепции) на механизм синергического взаимодействия. Эта концепция будет использована для разработки обобщенной модели синергического взаимодействия, позволяющей описывать и прогнозировать многие синергические эффекты.
На рис. 1 приводится типичный схематический пример основных экспериментальных данных, на основе которых в данной работе количественно оценивается коэффициент синергического усиления. Поскольку синергическое взаимодействие максимально при одновременном применении агентов [30, 31], только этот случай и будет анализироваться в данной работе. Для конкретности рассмотрим кривые выживаемости для одновременного терморадиационного воздействия: применение одной повышенной температуры (кривая 1); облучение только ионизирующим излучением (кривая 2); теоретическая кривая (кривая 3), которая ожидалась бы при полностью независимом сложении эффектов от тепла и радиации, и экспериментально наблюдаемая кривая (кривая 4) после одновременного применения тепла и ионизирующего излучения. Чтобы оценить количественно взаимодействие ионизирующего излучения и гипертермии, можно использовать коэффициент теплового усиления [61], определяемый как отношение ^ (рис. 1). Этот коэффициент наиболее часто используется для количественной оценки эффективности взаимодействия и показывает, во сколько раз увеличилась радиочувствительность клеток при одновременном терморадиационном применении по сравнению с таковой при дей-
ствии одного ионизирующего излучения. Однако это отношение никак не отражает характер взаимодействия, т.е. не отвечает на вопрос, является ли сложение регистрируемых эффектов аддитивным (независимым) или синергическим. Чтобы оценить синергический эффект, мы использовали коэффициент синергического усиления [46, 47], определяемый как отношение t2/ti (рис. 1). В качестве примера на рис. 2 для сравнения схематически представлены зависимости коэффициентов теплового (кривая 1) и синергического (кривая 2) усиления от температуры, при которой происходило облучение клеток. Видно, что коэффициент теплового усиления возрастает неограниченно, в то время как коэффициент синергического усиления вначале увеличивается, достигает максимума и затем уменьшается. Это означает, что синергическое взаимодействие между гипертермией и ионизирующим излучением наблюдалось только в определенном температурном диапазоне. Оказалось, что подобная зависимость коэффициента синергического взаимодействия от температуры, при которой происходит облучение клеток, наблюдалась для ионизирующего излучения, УФ света, ультразвука (рис. 3, дрожжевые клетки) и некоторых химических агентов (рис. 4, культивируемые клетки млекопитающих). Следовательно, можно сделать вывод, что для фиксированной интенсивности различных физических факторов или концентрации химических агентов должна существовать специфическая температура, которая максимализирует синергическое взаимодействие. Любое отклонение температуры от оптимального значения приводит к уменьшению синергизма. Другой пример похожего характера зависимости коэффициента синергического усиления от температуры, при которой происходило облучение, показан на рис. 5. В этом случае эта зависимость изображена для относительно термочувствительных (Endomyces magnusii, кривая 1) и терморезистентных (Saccharomyces ellipsoideus, кривая 2) диплоидных дрожжевых штаммов. Видно, что температурный диапазон, усиливающий действие ионизирующей радиации, смещается в область более низких температур для чувствительных к повышенной температуре клеток.
Продолжительность воздействия, мин
Рис. 1. Схематический пример основных экспериментальных данных, необходимых для расчета коэффициента синергического усиления. Пояснения в тексте.
Температура, С Рис. 2. Зависимости коэффициента теплового усиления (кривая 1) и коэффициента синергического усиления (кривая 2) от температуры, при которой происходило комбинированное воздействие.
45 5 0 5 5 45 5 0 55 5 0 52 5 4 56
Температура, “С
Рис. 3. Зависимость коэффициента синергического усиления от температуры, при которой происходило облучение диплоидных дрожжевых клеток Saccharomyces cerevisiae (штамм XS800) 25 МэВ электронами (А), 254 нм УФ светом (Б) и 20 кГц ультразвуком (В).
Температура, “С Температура, °С
Рис. 4. Зависимость коэффициента синергического усиления от температуры, при которой происходило воздействие химических токсических веществ на культивируемые клетки китайского хомячка: А - цис-диаминдихлорплатина (цис-ДДП);
Б - три(1-азиридинил)фосфинсульфид (ТАФС).
0$ -----------------1-------------1--------------1-------------1--------------1—
30 35 40 45 50 55
Температура, "С
Рис. 5. Зависимость коэффициента синергического усиления от температуры, при которой происходило облучение ионизирующим излучением (у-кванты 60Co) термочувствительных и терморезистентных диплоидных дрожжевых клеток Endomyces magnusii (кривая 1) и Saccharomyces ellipsoideus (кривая 2).
Таким образом, представленные данные позволяют сделать вывод, что синергическое взаимодействие между гипертермией и другими инактивирующими агентами реализуется только в пределах определенного температурного диапазона независимо от анализируемого объекта и фактора, использованного в комбинации с гипертермией. Для температур, которые ниже этого диапазона, синергический эффект не наблюдался и клеточная гибель была обусловлена главным образом повреждениями, индуцированными физическим или химическим агентом, использованным в комбинации с гипертермией. Для температур, которые выше этого диапазона, синергическое взаимодействие также не наблюдалось, а клеточная гибель преимущественно происходила за счет действия самой повышенной температуры. Это означает, что для любой фиксированной интенсивности физического фактора или концентрации химического агента должна существовать специфическая температура, которая обеспечивает максимальное синергическое взаимодействие. Любое отклонение этой температуры от оптимального значения должно приводить к уменьшению синергического взаимодействия. Эти результаты, помимо того, что они являются важными для поиска синергизма, могут рассматриваться как указание на возможность оптимизирования и достижения желаемого уровня синергизма.
Из представленных результатов вполне логично вытекает следующее следствие: для постоянной окружающей температуры должна существовать оптимальная интенсивность излучений, обеспечивающая максимальное синергическое взаимодействие. Некоторые примеры, подтверждающие это следствие, представлены на рис. 6. Данные по одновременной терморадиационной инактивации спор Bacillus subtilis [57, 58] были использованы, чтобы оценить зависимость коэффициента синергического усиления от мощности дозы ионизирующего излучения (рис. 6А), облучение в этом случае происходило при постоянной температуре (95°C). Видно, что синергизм наблюдался лишь в пределах некоторого диапазона мощностей доз. Внутри этого диапазона существует оптимальная мощность дозы, обеспечивающая максимальный синергизм. Похожие результаты были получены [53, 55] для диплоидных дрожжевых клеток, облученных 25 МэВ электронами при 51 °C (рис. 6Б) и 254 нм УФ светом при 52,5°C (рис. 6В). Рис. 6Г показывает зависимость коэффициента синергического усиления от плотности потока энергии неионизирующего излучения после одновременного действия микроволн и высокой окружающей температуры (30°C) на нагрев кроликов. Конкретные экспериментальные результаты опубликованы ранее [4, 6]. Из этого рисунка также видно, что коэффициент синергического усиления имеет заметный максимум при некоторой интенсивности микроволнового излучения, повышение или уменьшение которой приводило к снижению эффективности синергического взаимодействия.
И
Я
Я
а
п
я
и
о
5
sS
Ui
и
2а
2J0
1*
1J6
/*х А А Б
- У \ м - / \
/ * \ # \
/ у X \
U ' / \
/ lfl - f 1
1 1 1 1 1 1А
U
а
а
и
я
и
н
я
и;
я
ts
я
■©-
■©-
т
О
И
1 2 3 4 5
Мощность дозы, Гр/мин
001
0,1
10
Интенсивность УФ света,
Вт/м2
1 10 100 Мощность дозы, Гр/мин
I в ч с 7 - А г
t - * \
5 - Д TL
/ \ 4 - / 14
/ \ 3 - / \
-} \ 2 / \
* 1 п» И ■
1 10 100 Плотность потока энергии, мВт/см^
Рис. 6. Зависимости коэффициента синергического усиления от интенсивности физических факторов. А - инактивация бактериальных спор Bacillus subtilis при одновременном действии ионизирующей радиации и гипертермии (95°С); Б - инактивация диплоидных дрожжевых клеток Saccharomyces cerevisiae при одновременном действии ионизирующей радиации и гипертермии (51 °С); В - инактивация диплоидных дрожжевых клеток Saccharomyces cerevisiae при одновременном действии 254 нм УФ света и гипертермии (52,5°С); Г - нагрев кроликов при одновременном действии микроволн и повышенной температуры окружающей среды (30°С).
Таким образом, главные общие закономерности проявления синергизма, отмеченные в данном разделе на примере комбинации гипертермии с различными физическими и химическими агентами, могут быть суммированы следующим образом. (1). Для любой постоянной мощности дозы ионизирующего излучения или интенсивности другого физического фактора синергизм одновременного терморадиационного воздействия может наблюдаться только в пределах некоторого температурного диапазона. (2). Для фиксированной концентрации химических агентов синергизм их одновременного действия с гипертермией также может наблюдаться только в пределах некоторого температурного диапазона. (3). Температурный диапазон, в пределах которого наблюдается синергическое взаимодействие гипертермии и ионизирующего излучения, смещается в область более низких температур для термочувствительных объектов. (4). Внутри этого диапазона имеется специфическая температура, которая обеспечивает максимальное синергическое взаимодействие гипертермии с физическими или химическими агентами, при этом любое отклонение действующей температуры от оптимального значения приводит к уменьшению синергизма. (5). Повышение температуры, при которой происходит облучение, выше оптимального значения приводит к снижению эффективности синергического взаимодействия, при этом регистрируемый эффект в большей степени индуцируется самой по-
вышенной температурой. (6). Понижение температуры, при которой происходит облучение, ниже оптимальной также приводит к снижению эффективности синергического взаимодействия, при этом наблюдаемый эффект обусловлен главным образом действием физического или химического агента, а не самой температурой. (7). Для фиксированной температуры, при которой происходит облучение, синергизм может регистрироваться только в пределах определенного диапазона мощностей доз ионизирующего излучения или интенсивности других физических факторов. (8). Внутри этого диапазона существует оптимальная интенсивность физического агента, которая обеспечивает максимальное синергическое взаимодействие, при этом любое отклонение интенсивности действующего агента от оптимальной приводило к уменьшению синергизма. (9). Повышение мощности дозы выше оптимальной приводит к снижению эффективности синергического взаимодействия, при этом регистрируемый эффект в большей степени индуцируется ионизирующим излучением. (10). Понижение мощности дозы ниже оптимальной также приводит к снижению эффективности синергического взаимодействия, при этом наблюдаемый эффект обусловлен главным образом действием самой температуры.
Представляет интерес рассмотреть механизмы синергического взаимодействия и выбрать наиболее адекватную концепцию для объяснения и интерпретации описанных эффектов.
2. Концепции синергического взаимодействия
В литературе описаны различные концепции, касающиеся механизма синергического взаимодействия [12, 13, 15, 17, 18, 20, 30, 31, 35, 63]. Как уже отмечалось выше, наиболее детально закономерности проявления синергизма изучены на примере терморадиационного воздействия. Анализ только что процитированной литературы позволяет выделить несколько возможных механизмов усиления радиационного эффекта с помощью гипертермии: (1) уменьшение скорости и объема восстановления клеток за счет нарушения самих процессов восстановления; (2) уменьшение скорости и объема восстановления клеток благодаря формированию повреждений, от которых клетки не способны восстанавливаться; (3) взаимодействие субповреждений, индуцированных каждым агентом, с последующим образованием дополнительных эффективных повреждений, ответственных за синергизм; (4) повышение активности гидролаз; (5) увеличение выхода радиотоксинов; (6) подавление энергетических процессов в клетках; (7) изменение соотношения осмотических давлений вне и снаружи клеток. Наиболее распространенными точками зрения на механизм синергического взаимодействия являются первые из вышеперечисленных. Действительно, для многих репаративных ферментов клеток млекопитающих повышение температуры до 45°С приводит к их инактивации [31]. Экспериментально установлена высокая термочувствительность ДНК-полимеразы р - основного фермента репарации в клетках животных и человека [63]. В соответствии с другой, также широко распространенной точкой зрения [13, 39, 40, 42, 64, 67], механизм синергического взаимодействия обусловлен формированием добавочных эффективных повреждений за счет взаимодействия субповреждений, не эффективных при раздельном действии каждого агента.
Не исключено, что оба представления о механизме синергического усиления радиационного эффекта не являются взаимоисключающими. Например, возможно, что формируемые при комбинированном воздействии дополнительные повреждения носят необратимый характер, т.е. клетка не способна от них восстанавливаться. Подобные данные были получены ранее для диплоидных дрожжевых клеток [13, 18]. В таком случае даже для клеток с неповрежденной системой репарации общий объем восстанавливаемых повреждений должен уменьшаться, что и наблюдается в эксперименте. Следовательно, снижение способности клеток к пострадиационному восстановлению при комбинированных воздействиях может быть следствием, а не причиной синергического взаимодействия. Продемонстрируем сказанное примером. Пусть каждый из используемых в комбинации агентов может индуцировать в клетках как одно-, так и двунитевые разрывы в молекулах ДНК. Известно, что вероятность восстановления двунитевых разрывов значительно меньше вероятности репарации однонитевых разрывов [11], а неотрепарирован-ные или ошибочно отремонтированные разрывы являются летальными. Если наблюдаемый в эксперименте синергизм анализируемых агентов обусловлен образованием дополнительных двунитевых разрывов из-за взаимодействия двух однонитевых разрывов, сформированных каждым из применяемых агентов, то общий объем восстановления будет снижаться после их комбинированного применения при неизменной способности клеток восстанавливаться от радиационных повреждений. Другим преимуществом концепции синергизма, связывающим механизм его проявления с образованием дополнительных повреждений через взаимодействие неэффективных субповреждений от каждого агента, заключается в её приемлемости к любым анализируемым агентам. Действительно, способность клеток к восстановлению хорошо известна только после воздействия ионизирующего излучения или УФ света, в значительно меньшей степени она проявляется при действии гипертермии и известна лишь при действии очень ограниченного числа химических агентов [10]. Вместе с тем синергизм известен для громадного числа других физических и химических агентов, при действии которых клетки вообще не восстанавливаются от индуцируемых повреждений.
Следует добавить, что даже для случаев, когда ингибиция восстановления при комбинированных воздействия хорошо выявляется [28, 37, 38, 41, 43, 46, 56], остается совершенно неисследованным вопрос, происходит ли это через повреждение самого механизма восстановления или через формирование необратимых повреждений. Следовательно, было бы интересно оценить количественно константу восстановления, характеризующую вероятность восстановления в единицу времени и долю необратимых повреждений, формируемых для различных условий комбинированных воздействий.
Известно [5, 10, 24], что уменьшение эффективной дозы йеН(1) с увеличением продолжительности восстановления Ь описывается следующим уравнением:
йеМ = й1[К + (1 - К) е<*1 (1)
где й1 - первоначальная радиационная доза, К - необратимый компонент радиационного поражения, от которого клетки не способны восстанавливаться; е - основание натуральных лога-
рифмов и в - константа восстановления. Чтобы определить, был ли связан механизм синергического взаимодействия с нарушением самой способности к восстановлению или с образованием необратимых повреждений, мы оценили параметры восстановления (К и в) после различных комбинированных воздействий, когда происходило значительное синергическое взаимодействие. Итоговые результаты представлены в таблице 1, часть из которой была уже предварительно опубликована [8, 9, 26]. Из этой таблицы видно, что для различных биологических объектов и условий комбинированного действия необратимый компонент К увеличивается с ростом температуры, при которой происходило облучение, или с увеличением концентрации химических соединений, использованных в комбинации с ионизирующим излучением. Видно также, что константа восстановления остается неизменной для данного объекта и использованной комбинации.
Таблица 1
Радиобиологические параметры клеточного восстановления после одновременного действия УФ света и гипертермии, ионизирующей радиации и гипертермии, а также ионизирующей радиации и различных химических соединений, ингибирующих процесс пострадиационного восстановления: пируват (Пир), новобиоцин (Нов), лактат (Лак), налидиксо-вая кислота (Нал) и 3-аминобензамид (Амин)
Комбинации Биологические объекты К в ч-1 Литература
Одни у-кванты Дрожжевые клетки 0.41 0.07 [8]
у-кванты + 45°С Дрожжевые клетки 0.51 0.06 [8]
у-кванты + 50°С Дрожжевые клетки 0.75 0.07 [8]
у-кванты + 55°С Дрожжевые клетки 0.90 0.06 [8]
УФ свет один Дрожжевые клетки 0.56 0.07 [26]
УФ свет + 53°С Дрожжевые клетки 0.60 0.07 [26]
УФ свет + 54°С Дрожжевые клетки 0.69 0.07 [26]
УФ свет + 55°С Дрожжевые клетки 0.80 0.07 [26]
УФ свет + 56°С Дрожжевые клетки 0.96 - [26]
УФ свет + 57°С Дрожжевые клетки 1.00 - [26]
Одно рентгеновское излучение (РИ) Клетки китайского хомячка У79 0.60 0.15 [9, 37, 38]
РИ + 10 тМ Пир У79 0.75 0.16 [9, 37]
РИ + 20 тМ Пир У79 0.92 0.16 [9, 37]
РИ + 5 цМ Нов У79 0.82 0.14 [9, 37]
РИ + 10 цМ Нов У79 0.90 0.14 [9, 37]
РИ + 10 тМ Лак У79 0.78 0.14 [9, 37]
РИ + 20 тМ Лак У79 0.99 - [9, 37]
РИ + 5 цМ Нал У79 0.74 0.15 [9, 37]
РИ + 10 цМ Нал У79 0.82 0.15 [9, 37]
РИ + 20 мМ Амин 3 ч после облучения У79 0.68 0.15 [38]
РИ + 10мМ Амин 1 ч до облучения + после У79 0.71 0.15 [38]
РИ + 20 мМ Амин 1 ч до облучения + после У79 0.95 - [38]
Результаты, представленные в данном разделе, позволяют сформулировать некоторые дополнительные универсальные закономерности проявления синергизма и вытекающие из них следствия. (1). Скорость и объем восстановления после комбинированных воздействий, когда наблюдается синергический эффект, существенно уменьшаются. (2). Константа восстановления клеток, характеризующая вероятность восстановления в единицу времени не зависит от
температуры, при которой происходит облучение клеток ионизирующим излучением или УФ-светом. (3). Константа восстановления не зависит от концентрации химических соединений, использованных в комбинации с ионизирующим излучением. (4). Доля необратимо пораженных клеток (необратимый компонент) увеличивается с ростом температуры, при которой происходило облучение. (5). Доля необратимо пораженных клеток (необратимый компонент) возрастает с увеличением концентрации химических соединений, использованных в комбинации с ионизирующим излучением.
Совокупность перечисленных данных позволяет прийти к заключению, что механизм замедления процесса восстановления после различных комбинированных воздействий обусловлен повышенным выходом необратимых повреждений, от которых клетка не способна восстанавливаться, а механизм синергического взаимодействия не связан с повреждением самого процесса восстановления.
3. Оптимизация и прогнозирование синергических эффектов
Результаты предыдущего раздела, указывая на незначительные повреждения самих процессов восстановления при комбинированных воздействиях, показывают уместность использования альтернативной точки зрения на механизм синергического взаимодействия, не связанной с нарушением самого процесса восстановления. Логично предположить, что некоторые эффективные дополнительные повреждения, формируемые в результате комбинированного воздействия, ответственны за синергизм. Можно предположить, что эти повреждения возникают в результате взаимодействия субповреждений, которые не являются эффективными, когда каждый агент применяется раздельно. Предположим, что одно субповреждение, образованное, например, ионизирующим излучением, взаимодействует с одним субповреждением, сформированным другим агентом (для конкретности, пусть это будет тепло), чтобы образовать одно эффективное дополнительное повреждение. Допустим также, что общее число субповреждений прямо пропорционально числу эффективных повреждений. Пусть р1 и р2 являются числами субповреждений, которые формируются на одно эффективное повреждение, индуцированное ионизирующим излучением и гипертермией, соответственно. Пусть Ы1 и Ы2 представляют собой средние числа эффективных повреждений, сформированных этими агентами. Тогда число дополнительных эффективных повреждений Ы3, возникающих в результате взаимодействия субповреждений от ионизирующего излучения и гипертермии можно записать в виде:
N3 = ттфМ; Р2Ы2}, (2)
где тт{р-1^; р^2} является минимальным значением из двух переменных величин: р^-1 и р2^, которые являются средними числами субповреждений, образованных ионизирующим излучением и гипертермией, соответственно. Таким образом, общий выход эффективных повреждений может быть представлен в виде суммы трех составляющих - индуцированных ионизирующим излучением N-1, гипертермией ^, и возникшие в результате взаимодействия их субповреждений min{p1N1; p2N2}. Тогда коэффициент синергического усиления k может быть представлен в виде:
к = (N1 + N2 + Ы3)/(Ы1 + N2). (3)
Учитывая уравнение (2), последнее выражение может быть переписано как: к = 1 + т1п{р1; р^2^-1} / (1 + N^N-1). (4)
Отсюда очевидно, что максимальный синергический эффект будет определяться наименьшим значением двух функций: 11 = 1 + р1 /(1 + N^N-1) и ^ = 1 + ^N^N-1) / (1 + N^N-1). Рис. 7 показывает зависимость обеих этих функций от отношения NN1, рассчитанную для произвольно выбранных значений р1 и р2 (р1 = 3, р2 = 2). Жирная линия на этом рисунке изображает зависимость коэффициента синергического усиления от отношения т.е. от отношения
эффективных повреждений, образованных каждым агентом, использованным в комбинации. Поскольку 11 уменьшается, а ^ возрастает с увеличением N^N-1, максимальный синергический эффект будет получен, когда 11 = 2 т.е.
р1 / (1 + NN = (р2 NN / (1 + N¡/N-1). (5)
Отсюда получаем условие достижения максимального синергического взаимодействия: р^1 = р2N2. (6)
Это означает, что максимальный синергический эффект происходит, когда оба агента формируют равные числа субповреждений. Если значения р1 и р2 не сильно отличаются друг от друга, то максимальный синергизм достигается при приблизительно равных вкладах каждого агента в наблюдаемый эффект. Уравнение (6) может быть переписано в виде:
N¡/N1 = рр (7)
Рис. 7. Расчетные зависимости функций 11 (кривая 1) и ^ (кривая 2), а также коэффициента синергического усиления (жирная линия) от отношения N¡/N-1 для произвольно выбранных
параметров р1 = 3 и р2 = 2.
Отношение N2^1 можно оценить, например, из отношения наклонов кривых доза-эффект после действия гипертермии (1/2) и ионизирующего излучения (1/1), где ^ и Ь2- продолжительности раздельного воздействия ионизирующего излучения и гипертермии, снижающих, например выживаемость клеток в е раз (е - основание натуральных логарифмов) на экспоненциальных участках кривых доза-эффект, т.е.
N2/N1 = ип2. (8)
Уравнения (6) и (7) детерминируют условия достижения максимального синергического взаимодействия. Принимая во внимание уравнения (3) и (5), значение максимального коэффициента синергического взаимодействия может быть представлено в виде: ктах = 1 + [Р1Р2/Ф1 + Р2)]. (9)
Некоторые примеры теоретически предсказываемой зависимости коэффициента синергического усиления от отношения N^N-1 для различных значений основных параметров модели р1 и р2 изображены на рис. 8А и 8Б. Видно, что коэффициент синергического усиления для произвольных значений р1 проходит через максимум, причем величина этого максимума возрастает с ростом р. Для постоянного отношения р1/р2 положение максимума остается при том же самом значении N^N-1 (рис. 8А). Увеличение отношения р1/р2 приводит к смещению положения максимума в сторону больших значений ^/^.
§ О ВОЗ
£ Ь
■9" щ
п а"
° В
А Б
4 2
1 д/\ дЗ
- / /з\\ / X X \ -
///гид
1
1 |Ц|1тТТмц] | | | пт! г>ГТтгй!а'И1
0,01 0,1 1 10 100 0,01 0,1 1 10 100
N2/141 ^/N1
Рис. 8. Теоретически рассчитанные зависимости коэффициента синергического усиления от отношения N^N-1 для следующих значений основных параметров модели: А - р1 = 4 и р2 = 1 (кривая 1), р1 = 8 и р2 = 2 (кривая 2), р1 = 12 и р2 = 3 (кривая 3), р1 = 16 и р2 = 4 (кривая 4); Б - р1 = 3 и р2 = 12 (кривая 1), р1 = 6 и р2 = 6 (кривая 2), р1 = 12 и р2 = 3 (кривая 3).
Если наблюдаемый биологический эффект главным образом индуцируется теплом (р^<р^г), тогда, учитывая уравнение (4), параметр р1 может быть выражен как: р1 = (к1 - 1)(1 + NN1 (10)
где к1 - значение коэффициента синергического взаимодействия, регистрируемого в экспериментах, выполненных при условии, что р^-1 < р^г. Наоборот, для случая, когда биологический эффект в основном индуцируется ионизирующим излучением, мы имеем: рг = (кг -1)(1 + NN1 (11)
где к2 - значение коэффициента синергического взаимодействия, регистрируемого в экспериментах, выполненных при условии, что р^г < р^ь Используя реальные значения к1 и кг, оцениваем основные параметры модели р1 (уравнение 10) и рг (уравнение 11).
Прежде чем перейти к сопоставлению предсказаний модели с экспериментальными данными, рассмотрим примеры оценки числа эффективных повреждений N, или отношения N2/N1. Например, если регистрируемый эффект - выживаемость (S), то среднее число летальных повреждений на клетку может быть рассчитано [32], как:
N = - lnS, (12)
где S - доля выживших объектов. Кроме того, отношение N2/N1 может быть рассчитано по уравнению (8). Если регистрируемый эффект - выход мутаций или каких-либо других генетических эффектов, то число эффективных повреждений будет пропорционально числу мутаций (либо других генетических эффектов), а отношение N2/N1, наиболее часто используемое в модели, будет определяться отношением регистрируемых генетических эффектов при раздельном действии каждого агента. Если мы регистрируем приращение температуры тела, то оно будет пропорционально среднему числу эффективных повреждений N, обусловливающих повышение температуры тела, а отношение N2/N1 будет равно отношению приращений температур тела после действия, например, гипертермии и микроволнового излучения.
Несколько конкретных примеров применения подобной модели для оптимизации и предсказания синергизма уже были опубликованы [13, 18, 22, 23, 51, 52, 54]. Главная ценность представленного простейшего варианта модели является возможность предсказания максимального синергического эффекта (уравнение 9) и отношения N2/N1 (уравнение 7), при котором он может быть достигнут. Рис. 9 показывает некоторые примеры применимости модели для количественного описания и предсказания синергического взаимодействия для различных биологических объектов, воздействующих агентов и тестов. На этом рисунке представлены экспериментально полученные (значки) и теоретически предсказанные (сплошные линии) зависимости коэффициента синергического усиления от отношения N2/N1 для инактивации диплоидных дрожжевых клеток после одновременного применения гипертермии с ионизирующим излучением (рис. 9А), ультрафиолетовым светом (рис. 9Б) и ультразвуком (рис. 9В). Некоторые данные для дрожжевых клеток Sacharomyces cerevisiae были опубликованы ранее [51, 52, 54]. Аналогичные данные рассчитаны для одновременного терморадиационного действия на споры Bacillus subtilis (рис. 9Г), бактериофаг Т4 (рис. 9Д), культивируемые клетки млекопитающих (рис. 9Е). Экспериментальные данные, использованные для этих расчетов, были взяты из публикаций других авторов для бактериальных спор [57, 58], бактериофага [65] и клеток млекопитающих [27, 28]. Подобные результаты были получены для инактивации культивируемых клеток млекопитающих, подвергнутых одновременному воздействию повышенной температуры и некоторых химических соединений, используемых в химиотерапии опухолей: цис-диаминдихлорплатина (цис-ДДП, Рис. 9Ж) и три(1-азиридинил)фосфинсульфид (ТАФС, Рис. 9З). В этом случае первоначальные результаты были взяты из публикаций других авторов [33, 66]. Далее на этом же рисунке приведены результаты, полученные на животных. На рис. 9И приведена зависимость коэффициента синергического усиления от соотношения N2/N1 для нагрева кроликов после одновременного воздействия микроволн и повышенной температуры окружающей среды. Для этого случая исходные данные и некоторые предварительные расчеты были взяты из
0,01 0,1
10
N3/^
N3/1^
0,001 0,01 0,1 N3/^
-ж А 3 -3 А 9 _ И д
- 7 \ - /V
/ У 5 у \
/ 2 - / ж.
/ у - / '
-У ▲
11||| 1 || 1 1 1 1* 1. и НИМ 1-ШШЙ 11.111111
0,1
10
0,01 0,1
0,01 0,1
10
N3/^
N3/^
N3/^
Рис. 9. Экспериментально полученные (значки) и теоретически предсказанные (сплошные линии) зависимости коэффициента синергического усиления от отношения 1 для одновременного комбинированного действия различных факторов. Разные значки отражают результаты разных серий опытов. Дальнейшие пояснения в тексте.
работ [4, 6]. На рис. 9К представлены результаты математического прогнозирования коэффициента синергического усиления при одновременном воздействии рентгеновского излучения (180 кВ, доза 6 Гр) и различных концентраций ацетона на выживаемость белых мышей. Первичные данные были опубликованы другими авторами [25]. Индукция рака молочной железы у мышей при одновременном действии рентгеновского излучения и гормона эстрогена изучена в работе [59]. Результаты применения рассматриваемой модели к этим данным приведены на рис. 9Л. Индукция рака легкого у крыс при одновременном действии радона и табачного дыма
была подробно изучена французскими исследователями [29]. Результаты применения рассматриваемой модели к этим данным приведены на рис. 9М. Следует отметить, что авторы большинства процитированных работ сами коэффициент синергического усиления, а тем более его зависимость от Ы2/Ы1, не оценивали.
Весь комплекс экспериментальных данных и теоретических расчетов, приведенных на рис. 9, показывает хорошее соответствие между экспериментально наблюдавшимися результатами и предсказаниями рассматриваемой модели независимо от используемых в комбинации агентов, тестов и биологических объектов. Это означает, что предложенная концепция и основанная на ее идеях математическая модель являются вполне адекватными. Отметим, что на рис. 9А-9З приведены данные для инактивации различных клеточных культур, в то время как на рис. 9И-9М приведены данные для животных. Видно, что большие значения синергизма наблюдались для клеток млекопитающих и животных. Еще раз подчеркнем, что теоретически ожидаемые значения коэффициентов синергического усиления рассчитывали с помощью уравнения (4), используя основные параметры модели р1 и р2, которые, в свою очередь, были получены из уравнений (10) и (11) и реальных значений коэффициентов синергизма. Эти параметры вместе с прогнозируемыми значениями максимального коэффициента синергического усиления ктах (уравнение 8), а также соотношения Ы2/Ы1 (уравнение 7), при котором он достигается, собраны в таблице 2 для всех проанализированных ситуаций.
Таблица 2
Параметры математической модели, описывающие инактивацию клеток и различные биологические тесты на уровне животных
Объект и тест-эффект Действующие агенты Р1 Р2 Ктах ШЫ1
Инактивация дрожжей 25 МэВ электроны + гипертермия 2,3 3,0 2,4 0,8
Инактивация дрожжей Ультразвук + гипертермия 1,8 25,0 2,7 0,07
Инактивация дрожжей УФ свет + гипертермия 1,5 0,77 1,5 2,0
Инактивация спор В. виМШв у-кванты + гипертермия 2,2 4,5 2,5 0,5
Инактивация бактериофага Т4 у-кванты + гипертермия 2,4 1,6 2,0 1,5
Инактивация клеток млекопитающих у-кванты + гипертермия 4,3 30,0 4,8 0,14
Инактивация клеток млекопитающих Цис-ДДП + гипертермия 18,0 4,0 4,3 4,5
Инактивация клеток млекопитающих ТАФС + гипертермия 2,7 13,7 3,2 0,2
Нагрев кроликов Микроволны + гипертермия 16,0 21,0 10,0 0,76
Выживаемость мышей Рентгеновские лучи + ацетон 0,5 1,6 1,4 2,0
Канцерогенез мышей Рентгеновские лучи + гормон эстроген 191 0,9 1,9 212
Канцерогенез крыс Радон + курево 2,8 168 3,7 0,017
Данные этой таблицы показывают, что наблюдаются самые разнообразные значения коэффициентов синергизма, большой диапазон изменения основных параметров модели р1 и р2 и значений Ы2/Ы1, при которых регистрируется максимальный синергизм. Более детальный анализ наблюдавшихся эффектов выходит за рамки главной цели данной работы.
4. Зависимость синергизма от интенсивности применяемых агентов
Чтобы оценить потенциальную значимость синергического взаимодействия вредных факторов окружающей среды при реально встречающихся их интенсивностях в биосфере, представляет интерес проанализировать зависимость синергизма от интенсивности физических факторов или концентрации химических агентов, используемых в комбинации с гипертермией. Теоретически могут реализовываться несколько гипотетических возможностей. Например, если величина максимального синергизма прогрессивно снижается с уменьшением интенсивности агентов, это означает, что синергизм вряд ли будет иметь значение для радиационной безопасности и проблем оценки риска в области малых интенсивностей. Это утверждение справедливо и для случая, когда с уменьшением мощности дозы ионизирующего излучения интенсивность другого фактора, используемого в комбинации (во многих наших примерах температура), необходимо увеличивать для достижения той же величины максимального синергизма. Единственный вариант, имеющий значение для проблемы малых доз и радиационной безопасности, заключается в ситуации, когда с уменьшением интенсивности одного из действующих агентов для достижения максимального синергизма необходимо снижать интенсивность другого агента, используемого в комбинации.
Проанализируем возможность прогнозирования влияния мощности дозы на величину синергизма с позиций описанной в предыдущем разделе модели. Уменьшение мощности дозы при одновременном комбинированном воздействии ионизирующего излучения и гипертермии приводит к увеличению продолжительности воздействия для достижения необходимой дозы облучения, обеспечивающей формирование Ы1 радиационных повреждений. Если облучение будет происходить при той же самой температуре, то число сформированных термических повреждений Ы2 значительно возрастет из-за увеличения продолжительности воздействия. В свою очередь, это приведет к нарушению условия достижения максимального синергизма (уравнения 6, 7), для сохранения которого необходимо уменьшить число термических повреждений Ы2, т.е. уменьшить действующую температуру. Итак, на основании рассмотренной модели мы приходим к заключению, что снижение мощности дозы ионизирующего излучения должно сопровождаться уменьшением температуры, при которой происходит облучение, для сохранения максимального синергического взаимодействия. Наоборот, в случае повышения мощности дозы ионизирующего излучения при одновременном комбинированном воздействии анализируемых факторов максимум синергизма должен наблюдаться при более высокой температуре по сравнению с исходной.
Пусть мощность дозы уменьшится в т1 раз, тогда число эффективных термических повреждений возрастет в т1 раз и будет равно т1Ы2. Пусть при этом выполняется условие р1Ы1<р^Ы2. Тогда новое значение коэффициента синергизма, согласно уравнению (4), будет равно:
к1 = 1 + р1/(1 + т1Ы2/Ы1). (13)
Поскольку максимальный синергический эффект достигался при выполнении условия (7), то для этого случая уравнение (13) принимает вид:
к1 = 1 + р1/(1 + тр1р2). (14)
Последнее уравнение показывает, что облучение при той же самой температуре, но пониженной мощности дозы, приводит к снижению величины максимального синергического взаимодействия тем больше, чем больше величина т1 и чем больше отношение р1/р2.
Если мощность дозы увеличится в т2 раз, тогда число эффективных термических повреждений уменьшится в т2 раз и будет равно Ы2/т2. Пусть при этом выполняется условие р1Ы1>р2Ы2. Тогда новое значение коэффициента синергизма, согласно уравнению (4), будет равно:
к2 = 1 + р2Ы2/(т2Ы1 + Ы2). (15)
Поскольку максимальный синергический эффект достигался при выполнении условия (7), то для этого случая уравнение (15) принимает вид:
к1 = 1 + рЛт2 + р1/р2). (16)
Последнее уравнение показывает, что облучение при той же самой температуре, но повышенной мощности дозы приводит к снижению величины максимального синергического взаимодействия тем больше, чем больше величина т2 и чем больше отношение р1/р2.
Проведенный анализ показывает, что рассмотренная модель, в принципе, может объяснить качественно и описать количественно зависимость эффекта синергизма от мощности дозы ионизирующего излучения. Совершенно аналогичные рассуждения приемлемы и для доказательства прогнозируемой моделью зависимости синергизма от интенсивности любых других агентов, используемых в комбинации: чем меньше интенсивность одного из агентов, тем меньшая интенсивность другого агента должна использоваться для достижения максимального си-
нергического взаимодействия. Именно такая зависимость представляет наибольший интерес для проблем экологии и оценки потенциальной значимости взаимного усиления действия вредных факторов окружающей среды, реально встречающихся в биосфере. В связи с принципиальной значимостью этого вопроса проанализируем опубликованные экспериментальные результаты по зависимости синергизма от мощности дозы ионизирующего излучения и интенсивности других агентов, используемых при комбинированных воздействиях.
На основании только что проведенного анализа следует ожидать, что как только мощность дозы или интенсивность какого-либо фактора уменьшаются, то температура, при которой происходит воздействие, должна быть уменьшена для обеспечения максимального синергического взаимодействия. Универсальность этого важного вывода поддерживается экспериментальными данными с диплоидными дрожжевыми клетками, подвергавшихся одновременному воздействию тепла с ионизирующим излучением (рис. 10А), УФ-светом длиной волны 254 нм (рис. 10Б) и ультразвуком частотой 20 кГц (рис. 10В). Более обширные результаты, фрагменты
которых и приведены на рис. 10, детально обсуждались в различных публикациях [2, 3, 7, 16, 19, 21, 36, 49, 53, 55]. Из рис. 10 видно, что с уменьшением интенсивности любого из физических факторов, использованных в комбинации с гипертермией, положение максимума синергического взаимодействия смещается в область более низких температур. Именно такая закономерность прогнозировалась на основании рассмотренной в данной работе модели синергического взаимодействия. Если это правило сохранится и при еще меньших интенсивностях, то приведенные результаты могут рассматриваться в качестве указания на потенциальную значимость синергического взаимодействия вредных факторов окружающей среды, реально встречающихся в биосфере. Отметим также, что и весь диапазон температур, синергически усиливающий действие этих агентов, смещается в область более низких температур.
Рис. 10. Зависимости коэффициента синергического усиления от интенсивности физических факторов и температуры, при которой происходило облучение диплоидных дрожжевых клеток Saccharomyces cerevisiae (штамм XS800). А - 25 МэВ электроны при 5 (кривая 1) и 25 Гр/мин (кривая 2); Б - 254 нм УФ свет при 0,15 (кривая 1) и 1,5 Вт/м2 (кривая 2); В - 20 кГц ультразвук при 0,05 (кривая 1) и 0,2 Вт/см2 (кривая 2).
Чтобы продемонстрировать универсальную значимость выявленной закономерности, мы проанализировали комплекс других экспериментальных данных, полученных для различных тестов и объектов, подвергавшихся воздействию гипертермии и различных физических и химических агентов. Рис. 11 иллюстрирует корреляцию между применяемой температурой и интенсивностью физического фактора или концентрацией химического соединения, которые обеспечивали максимальные или равноэффективные уровни синергического взаимодействия: А - инактивация диплоидных дрожжей Saccharomyces cerevisiae при одновременном действии ионизирующего излучения (25 МэВ электроны) и тепла; Б - инактивация диплоидных дрожжей Saccharomyces cerevisiae при одновременном действии УФ света (254 нм) и тепла; В - инактивация диплоидных дрожжей Saccharomyces cerevisiae при одновременном действии ультразвука (20 кГц) и тепла; Г - инактивация бактериальных спор Bacillus subtilis при одновременном действии ионизирующего излучения и тепла; Д - инактивация бактериофага T4 при одновременном действии ионизирующего излучения и тепла; Е - инактивация культивируемых клеток
и
о
в
ь
к
=
а.
ф
с
г
ф
н
54
52
50
48
56 54
-А У* Б > Б ,
52 — у/
• / 54 " / у/
/ 50 - /
52 - /
48 - /
-• 50 46 _
I 1 1 1 1 1 1
10 100 Мощность дозы, Гр/мнн
0,1 1 Интенсивность
2
УФ-света, Вт/и
0,1
Интенс нвн о стъ
УЗК, Вт/си2
и
о
г
«
а
н
в
а
<И
в
€
ш
Н
108
102
96
90
34
44
г * 66 - д . Е
- / / 43 - у*
/ 64
~ /1 42
/
- 62 ■ 41 - /
1 III 6П 1 40 I 11
1 2 3 4 5 6
Мощность дозы, Гр/мин
1 2 3 4 5 6 78
Мощность дозы,
Гр/мин
0,01 0,1 1 Мощность дозы, Гр/мин
и
о
г
а
а.
к
н
С5
а
<и
с
г
а>
Н
41
40
39
38
40
Ж 42 3 И И ш
• / 36 - /
/ 41 32
ш 1 1 1 78 1111
2 4 6 8 10 12
Концентрация, мкМ
10
10
15 20 25 30
Концентрация, Плотность потока энергии,
мкг/мл
мВт/си
Рис. 11. Корреляция воздействующей температуры с интенсивностью физического фактора или с концентрацией химического агента, обеспечивающие максимальный или другой изоэффек-тивный коэффициент синергического усиления. Пояснения в тексте.
китайского хомячка при одновременном действии ионизирующего излучения и тепла; Ж - инактивация культивируемых клеток китайского хомячка при одновременном действии цис-ДДП и тепла; З - инактивация культивируемых клеток китайского хомячка при одновременном действии ТАФС и тепла; И - нагрев тела кроликов при одновременном действии микроволн и повышенной температуры окружающей среды. Отметим, что величина синергизма была максимальной для терморадиационной инактивации бактериальных спор и дрожжевых клеток, для комбинированного действия химических препаратов и повышенных температур на инактивацию клеток млекопитающих и для нагрева кроликов микроволнами в условиях повышенной температуры окружающей среды. Значения синергизма для терморадиационной инактивации вирусов и
клеток млекопитающих не были максимальными, поскольку для этих клеточных систем максимум синергизма не был достигнут для всех мощностей доз, использованных в эксперименте. Чтобы оценить эти корреляции, первичные оригинальные данные для расчета коэффициентов синергического усиления были взяты из ряда публикаций по одновременному терморадиационному воздействию на инактивацию диплоидных дрожжевых клеток [2, 3, 7, 16, 19, 21, 36, 49, 53, 55], бактериальных спор [57, 58], бактериофага [65] и культивируемых клеток млекопитающих [27, 28]. Оригинальные данные по инактивации клеток млекопитающих при одновременном действии цитостатиков и повышенной температуры были опубликованы для цисплатины [66] и ТАФС [33]. Данные по нагреву кроликов при различных температурах окружающей среды и предварительные оценки коэффициента синергического взаимодействия были опубликованы в работах [4, 6]. Из данных, приведенных на рис. 11, хорошо прослеживается линейная зависимость между температурой, при которой происходило воздействие, и интенсивностью другого физического фактора или концентрации химического соединения, обеспечивающие те же самые значения синергизма. Во всех случаях при меньшей интенсивности физического фактора или концентрации химического агента необходимо уменьшить действующую температуру, чтобы сохранить максимальный или некоторое выбранное значение коэффициента синергического усиления. Эти данные, в принципе, указывают на потенциальную значимость синергического взаимодействия при низкой интенсивности вредных факторов окружающей среды, встречающихся в естественных условиях.
Совокупность экспериментальных данных, представленных в этом разделе, позволяет сформулировать некоторые дополнительные универсальные закономерности проявления синергизма и вытекающие из них следствия. (1). Чем меньше интенсивность одного из используемых в комбинации физических агентов, тем меньше должна быть интенсивность другого агента (в наших примерах повышенная температура) для их максимального синергического взаимодействия. (2). Чем меньше концентрация химического агента, тем меньше должна быть интенсивность другого агента для их максимального синергического взаимодействия. (3). Эти данные, в принципе, указывают на потенциальную значимость синергического взаимодействия при низкой интенсивности вредных факторов, встречающихся в естественных условиях.
5. Проявление эффектов синергизма после чернобыльской аварии
Основной комплекс экспериментальных данных, представленных в работе, был получен при комбинации различных агентов с гипертермией. Следует отметить, что использованные температуры почти всегда были выше нормальных физиологических температур, поэтому можно предположить, что при снижении температуры до значений, характерных для температуры тела гомойотермных животных и человека, в принципе, могут существовать оптимальные мощности дозы ионизирующего излучения, интенсивности УФ-света или ультразвука, плотности потока энергии неионизирующего электромагнитного излучения или концентрации химических поллютантов, при которых будет возможно синергическое взаимодействие этих агентов с мета-
болическим теплом гомойотермных животных и человека или других вредных факторов окружающей среды.
Ранее [17] была предпринята попытка проэкстраполировать зависимость максимального синергического эффекта при одновременном терморадиационном воздействии на культивируемые клетки млекопитающих от мощности дозы ионизирующего излучения и температуры, при которой происходило облучение, в область малых мощностей доз. Эти экстраполяции свидетельствовали о возможном существовании некоторого диапазона мощностей доз (10-5-10-3 Гр/мин), в пределах которого может регистрироваться максимальный синергический эффект терморадиационного воздействия при физиологических температурах, характерных для тела животных и человека. Любопытно, что подобные мощности дозы встречались в действительности для некоторых территорий, загрязненных в результате чернобыльской аварии. Это означает, что действие ионизирующего излучения на живые организмы при оптимальной мощности дозы ионизирующего излучения могло быть в 3-5 раз более эффективным по сравнению с прогнозом биологических эффектов, индуцируемых одним ионизирующим излучением без учета его возможного синергического взаимодействия с метаболическим теплом облучаемого объекта.
Интересно, что прямые экспериментальные исследования [1] частоты выхода мутаций у растений при мощностях доз ионизирующего излучения, встречающихся в 30-км зоне чернобыльского реактора, показали, что коэффициент синергического усиления при действии нитрата свинца на семена хронически облученных популяций ЛгаЫдорв^в №аНапа зависел от мощности дозы ионизирующего излучения (рис. 12). Эта зависимость была рассчитана нами, используя данные, опубликованные другими авторами [1]. Семена были отобраны авторами из диких популяций, растущих в течение пяти лет после радиационной аварии на чернобыльском реакторе в местах с различными уровнями радиационного загрязнения внутри 30-км зоны. После этого на семена воздействовали постоянной концентрацией нитрата свинца (3,39 г/л). Авторы процитированной работы оценивали частоту мутантных и долю летальных эмбрионов. Для этого случая коэффициент синергического усиления определялся как отношение увеличения (по сравнению с контролем) числа мутантов или летальных эмбрионов после комбинированного действия к сумме приращений этих показателей после раздельного действия каждого агента. Как видно из рис. 12, коэффициент синергического усиления имеет максимум при мощности дозы ионизирующего излучения около 5 мкГр/ч. Это означает, что имеется оптимальная мощность дозы, обеспечивающая максимальный эффект синергизма. Увеличение или снижение мощности дозы по сравнению с оптимальной приводило к уменьшению эффективности взаимодействия повреждений, индуцированных этими агентами. Именно такая зависимость и прогнозировалась моделью, рассмотренной в данной работе. Одновременно эта закономерность указывает на принципиальную возможность взаимного усиления эффектов, индуцированных вредными факторами окружающей среды при реально встречающихся в биосфере интенсивностях. Такое усиление может быть следствием синергического взаимодействия различных физических и химических агентов друг с другом или с температурой гомойотермных животных, в том
числе и человека. Не исключено, что в усилении последствий чернобыльской аварии могло оказать свое влияние синергическое взаимодействие ионизирующего излучения не только с другими физическими или химическими факторами окружающей среды, но и с некоторыми социальными стрессами, включая радиофобию.
Рис. 12. Зависимость коэффициента синергического усиления от мощности дозы ионизирующего излучения для комбинированного действия свинца и хронически облучаемых семян ЛгаЫ-с1орв1э ^аНапа, в течение пяти лет прораставших на различных участках 30-км зоны чернобыльского реактора.
Экспериментальные изучения на крысах показали, что йодная недостаточность может быть важным модификатором индуцированного радиацией рака щитовидной железы [34, 44]. Авторы этих работ отмечают, что йодная недостаточность сама по себе является слабым кар-циногеном, но может быть эффективным промотором рака, индуцированного ионизирующим излучением. С точки зрения рассматриваемой в этой статье математической модели взаимодействие промотора и радиации является частным случаем синергического взаимодействия, когда число эффективных повреждений от промотора (Ы2) мало, а число субповреждений от этого фактора (р2М2) может быть достаточным для проявления синергического эффекта за счет большого значения р2. И действительно, на основании эпидемиологических исследований получено доказательство синергического взаимодействия ионизирующего излучения и йодной недостаточности в развитии рака щитовидной железы в районах, пострадавших от чернобыльской аварии [60]. Это исследование выполнено в Брянской области, включая три района с уров-
1 ^7 о о о
нем загрязнения от Сэ до 40 Ки/км , три района до 5 Ки/км и четыре района - менее 1 Ки/км . Были обследованы 119 785 детей и подростков, рожденных в 1968-1986 гг., щитовидная железа которых подверглась облучению в результате аварии на Чернобыльской АЭС. Наибольший синергический эффект наблюдался для умеренной степени йодной недостаточности. При этом отношение максимально наблюдаемого числа раков (на 100 000) к ожидаемому составляло 7,3.
При уменьшении степени йодной недостаточности этот коэффициент прогрессивно снижался до 1,7. Коэффициент этот несколько уменьшался и для повышенной степени йодной недостаточности, составляя 6,9. Эти данные указывают на существование возможного оптимального соотношения между дозой облучения и степенью йодной недостаточности, приводящего к максимальному синергическому взаимодействию этого фактора с ионизирующим излучением, что согласуется с набором представленных в данной работе результатов.
Описанная математическая модель синергизма предсказывает, что вполне могли реализовываться ситуации, когда наблюдаемый эффект может оказаться большим при меньшей интенсивности одного из агентов, в том числе и мощности дозы ионизирующего излучения, если происходит синергическое взаимодействие с каким-либо другим вредным фактором. Продемонстрируем справедливость этого утверждения простыми оценками. Допустим, что при некоторой неоптимальной мощности дозы коэффициент синергического усиления при взаимодействии ионизирующего излучения с другим каким-то агентом к = 1,5. Используя формулу (2), легко получить, что для этого случая дополнительное число эффективных повреждений, образованных за счет синергического взаимодействия обоих агентов, Ы3 = 0,5(Ы1 + N2), а суммарное число повреждений N(2) будет равно:
N(2) = N + N2 +N3) = 1,5(1Ы1 + N2). (17)
Пусть при снижении мощности дозы, например в 2 раза, реализуется оптимальное соотношение действующих агентов, обеспечивающих максимум синергизма, для конкретности пусть к=6. Тогда число эффективных повреждений, образованных ионизирующим излучением в единицу времени, должно уменьшиться в 2 раза и составлять 0,5^ из-за уменьшения мощности дозы. Для этого случая дополнительное число эффективных повреждений, образованных за счет синергического взаимодействия обоих агентов, N3 = 5(0^-1 + N2), а суммарное число повреждений N(2) будет равно:
N(2) = (0,5.N + Ы2 +N3) = 6(0,5.N + N2). (18)
Сравнивая две последние формулы, легко убедиться, что снижение мощности дозы ионизирующего излучения в 2 раза приводит к увеличению суммарного числа эффективных повреждений - парадокс, который без учета синергического взаимодействия никак не может быть объяснен.
Заключение
В данной работе был выявлен целый комплекс универсальных закономерностей синергического взаимодействия различных факторов окружающей среды, проявление которых не зависит от применяемых в комбинации агентов, анализируемого эффекта и используемых объектов. Эти закономерности были выявлены главным образом при взаимодействии различных физических и химических агентов с гипертермией. Кратко эти закономерности и вытекающие из них следствия могут быть резюмированы следующим образом. (1) Для любой постоянной мощности дозы ионизирующего излучения, интенсивности другого физического фактора или концентра-
ции химических агентов синергизм одновременного комбинированного воздействия этих агентов с гипертермией может наблюдаться только в пределах некоторого температурного диапазона. (2) Температурный диапазон, в пределах которого наблюдается синергическое взаимодействие гипертермии и ионизирующего излучения, смещается в область более низких температур для термочувствительных объектов. (3) Внутри этого диапазона имеется специфическая температура, которая обеспечивает максимальное синергическое взаимодействие гипертермии с физическими или химическими агентами, при этом любое отклонение действующей температуры от оптимального значения приводит к уменьшению синергизма. (4) Повышение температуры, при которой происходит облучение, выше оптимального значения приводит к снижению эффективности синергического взаимодействия, при этом регистрируемый эффект в большей степени индуцируется самой повышенной температурой. (5) Соответственно, понижение температуры, при которой происходит облучение, ниже оптимальной также приводит к снижению эффективности синергического взаимодействия, при этом наблюдаемый эффект обусловлен главным образом действием физического или химического агента, а не температуры. (6) Для фиксированной температуры, при которой происходит облучение, синергизм может регистрироваться только в пределах определенного диапазона мощностей доз ионизирующего излучения или интенсивности других физических факторов. (7) Внутри этого диапазона существует оптимальная интенсивность физического агента, которая обеспечивает максимальное синергическое взаимодействие, при этом любое отклонение интенсивности действующего агента от оптимальной приводит к уменьшению синергизма. (8) Повышение мощности дозы выше оптимальной приводит к снижению эффективности синергического взаимодействия, при этом регистрируемый эффект в большей степени индуцируется ионизирующим излучением. (9) Понижение мощности дозы ниже оптимальной также приводит к снижению эффективности синергического взаимодействия, при этом наблюдаемый эффект обусловлен главным образом действием самой температуры. (10) Скорость и объем восстановления клеток после комбинированных воздействий, когда наблюдается синергический эффект, существенно уменьшаются. (11) Константа восстановления, характеризующая вероятность восстановления в единицу времени, не зависит от температуры, при которой происходит облучение клеток ионизирующим излучением или УФ-светом. (12) Константа восстановления не зависит от концентрации химических соединений, использованных в комбинации с ионизирующим излучением. (13) Доля необратимых радиационных повреждений (необратимый компонент) увеличивается с ростом температуры или концентрации химических соединений, использованных в комбинации с ионизирующим излучением. (14) Химические ингибиторы клеточного восстановления наиболее вероятно действуют через формирование необратимых повреждений, а не через повреждение самого процесса восстановления. (15) Чем меньше интенсивность одного из используемых в комбинации физических агентов или концентрация химических веществ, тем меньше должна быть интенсивность другого агента (в наших примерах повышенная температура) для их максимального синергического взаимодействия.
На основании этих универсальных закономерностей выдвинута новая концепция синергического взаимодействия, которая может быть применена для любых воздействующих агентов, биологических тестов и объектов. В соответствии с этой концепцией, синергический эффект обусловлен дополнительными эффективными повреждениями, сформированными в результате взаимодействия субповреждений от каждого агента и от которых клетка не способна восстанавливаться. Базируясь на этой концепции, предложена обобщенная математическая модель синергизма, которая способна прогнозировать значения синергизма при любых соотношениях повреждений индуцируемых каждым агентом. Кроме того, модель предсказывает
величину максимального синергизма и условие его достижения. Модель не рассматривает молекулярной природы субповреждений и механизма их взаимодействия, приводящего к образованию дополнительных повреждений. Более того, заранее можно полагать, что они могут быть разными для различных объектов, тестов и применяемых агентов. Однако в модели указывается эмпирический способ оценки числа субповреждений на одно эффективное повреждение от каждого агента, исходя их реальных экспериментальных значений синергизма. Это означает, что модель является полуэмпирической и учитывает реально существующие взаимодействия, определяющие синергический эффект.
Большое значение для проблемы малых доз и оценки риска имеет вывод, вытекающий из этой модели и подтвержденный во многих экспериментах, что при уменьшении интенсивности одного из применяемых агентов требуется уменьшить интенсивность другого фактора для обеспечения условия сохранения максимального или некоторого заданного значения синергического взаимодействия. Эта закономерность указывает на принципиальную возможность взаимного усиления эффектов, индуцированных вредными факторами окружающей среды при реально встречающихся в биосфере интенсивностях. Такое усиление может быть следствием синергического взаимодействия различных физических и химических агентов друг с другом или с температурой гомойотермных животных, в том числе и человека. Вывод этот подтверждается несколькими примерами, демонстрирующими принципиальную значимость эффектов синергизма для усиления последствий чернобыльской аварии.
Литература
1. Динева С.Б., Абрамов В.И., Шевченко В.А. Генетические последствия действия нитрата свинца на семена хронически облучаемых популяций ЛгаЫсСорэю ^аНапа //Генетика. - 1993. - Т. 29. - С. 19141920.
2. Жураковская Г.П., Петин В.Г. Влияние мощности дозы на синергизм комбинированного действия ионизирующего излучения и гипертермии //Радиобиология. - 1987. - Т. 27. - С. 487-492.
3. Жураковская Г.П., Петин В.Г. Зависимость степени синергизма одновременного действия УФ-света и гипертермии на дрожжевые клетки от интенсивности УФ-света //Цитология. - 1988. - Т. 30. - С. 12761280.
4. Калугина А.В., Комарова Л.Н., Петин В.Г. Математическое описание синергического взаимодействия температуры окружающей среды и микроволн при нагреве животных //Радиационная биология. Радиоэкология. - 2002. - Т. 42. - С. 223-227.
5. Капульцевич Ю.Г. Количественные закономерности лучевого поражения клеток. - М.: Атомиздат, 1978. - 232 с.
6. Колганова О.Н., Жаворонков Л.П., Петин В.Г., Дрозд А.И., Глушакова В.С., Парфенова Т.А. Термокомпенсаторные реакции кроликов на микроволновое облучение при различных температурах окружающей среды //Радиационная биология. Радиоэкология. - 2001. - Т. 41. - С. 712-717.
7. Комарова Л.Н., Жураковская Г.П., Петин В.Г. Зависимость синергизма одновременного действия ультразвука и гипертермии от интенсивности ультразвука //Биофизика. - 2000. - Т. 45. - С. 125-129.
8. Комарова Л.Н., Петин В.Г., Тхабисимова М.Д. Восстановление дрожжевых клеток после воздействия ионизирующего излучения и гипертермии //Радиационная биология. Радиоэкология. - 2002. - Т.
42. - С. 54-59.
9. Комарова Л.Н., Петин В.Г., Тхабисимова М.Д. Восстановление клеток китайского хомячка под влиянием комбинированного воздействия рентгеновского излучения и химических препаратов //Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2002. - Т. 47. - С. 17-22.
10. Корогодин В.И. Проблемы пострадиационного восстановления. - М.: Атомиздат, 1966. - 391 с.
11. Красавин Е.А. Проблема ОБЭ и репарация ДНК. - М.: Энергоатомиздат, 1981. - 192 с.
12. Кузин А.М. Проблема синергизма в радиобиологии //Известия АН СССР, серия биологическая. -1983. - Т. 4. - С. 485-502.
13. Петин В.Г. Генетический контроль модификаций радиочувствительности клеток. - Москва: Энергоатомиздат, 1987. - 208 с.
14. Петин В.Г., Дергачева И.П., Жураковская Г.П. Комбинированное действие ионизирующих излучений и других вредных факторов окружающей среды //Радиация и риск. - 2001. - Вып. 12. - С. 117-134.
15. Петин В.Г., Дергачева И.П., Романенко А.Г., Рябова С.В. Новая концепция оптимизации и прогнозирования эффектов синергизма при комбинированном воздействии химических и физических факторов окружающей среды //Российский химический журнал. - 1997. - Т. 41. - С. 96-104.
16. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Комарова Л.Н., Рябова С.В. Зависимость синергизма факторов окружающей среды от их интенсивности //Экология. - 1998. - № 5. - С. 383-389.
17. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Лисовский М.А. Некоторые радиобиологические аспекты комбинированных воздействий //Медицинская радиология. - 1993. - Т. 38. - С. 18-22.
18. Петин В.Г., Комаров В.П. Количественное описание модификации радиочувствительности. - М.: Энергоатомиздат, 1989. - 192 с.
19. Петин В.Г., Комаров В.П., Жураковская Г.П. Теоретическое описание и экспериментальная проверка зависимости синергизма от мощности дозы. //В кн.: «Эвристичность радиобиологии». - Киев, 1988.
- С. 68-81.
20. Петин В.Г., Рябченко Н.И., Суринов Б.П. Концепции синергизма в радиобиологии //Радиационная биология. Радиоэкология. - 1997. - Т. 37. - С. 482-487.
21. Рассохина А.В., Петин В.Г., Жураковская Г.П. Одновременное действие УФ-света и гипертермии на выживаемость и рекомбинацию дрожжей: влияние интенсивности применяемых агентов на их синергическое взаимодействие //Радиационная биология. Радиоэкология. - 2000. - Т. 40. - С. 99-104.
22. Рябова С.В., Петин В.Г. Математическое описание выхода мутаций при комбинированном воздействии различных мутагенов //Г енетика. - 1998. - Т. 34. - С. 1151-1156.
23. Рябова С.В., Петин В.Г. Возможность прогнозирования синергических эффектов комбинированных воздействий на организменном уровне //Радиационная биология. Радиоэкология. - 2000. - Т. 40. - С. 192-196.
24. Тимофеев-Ресовский Н.В., Иванов В.И., Корогодин В.И. Применение принципа попадания в радиобиологии. - М.: Атомиздат, 1968. - 228 с.
25. Тиунов Л.А., Жербин Е.А., Жердин Б.Н. Радиация и яды. - М.: Атомиздат, 1977. - 144 с.
26. Тхабисимова М.Д., Комарова Л.Н., Петин В.Г. Темновое восстановление диплоидных дрожжевых клеток после одновременного воздействия ультрафиолетового излучения и гипертермии //Цитология. - 2002. -Т. 44. - С. 555-560.
27. Ben-Hur E. Mechanisms of the synergistic interaction between hyperthermia and radiation in cultured
mammalian cells //J. Radiat. Res. - 1976. - V. 17. - P. 92-98.
28. Ben-Hur E., Elkind M.M., Bronk B.V. Thermally enhanced radioresponse of cultured Chinese hamster
cells: inhibition of repair of sublethal damage and enhancement of lethal damage //Radiat. Res. - 1974. - V.
58. - P. 38-51.
29. Chameaud J., Perraud R., Chretien J., Masse R., Lafuma J. Lung cancerogenesis during in vivo cigarette
smoking and radon daughter exposure in rats //Recent Results in Cancer Res. - 1982. - V. 82. - P. 11-20.
30. Dethlefsen L.A., Dewey W.C. (Eds.) Third International Symposium: Cancer Therapy by Hyperthermia,
Drugs and Radiation. - Bethesda: National Cancer Institute Monograph 61, 1982. - 500 p.
31. Hahn G.W. Hyperthermia and Cancer. - N.-Y.: Plenum Press, 1982. - 285 p.
32. Haynes R.H. The interpretation of microbial inactivation and recovery phenomena //Radiat. Res. - 1966. -Suppl. 6. - P. 1-29.
33. Johnson H.A., Pavelec M. Thermal enhancement of thio-TEPA cytotoxicity //J. Natl. Cancer Inst. - 1973. -V. 50. - P. 903-908.
34. Kanno J., Onodera H., Furuta K., Maekawa A., Fasuga T., Hayashi Y. Tumor-promoting effects of both iodine deficience and iodine excess in the rat thyroid //Toxicol. Pathol. - 1992. - V. 20. - P. 226-235.
35. Kim J.K. Petin V.G. Theoretical conception of synergistic interactions //Korean J. Environ. Biol. - 2002. - V.
20. - P. 277-286.
36. Kim J.K., Petin V.G., Zhurakovskaya G.P. Exposure rate as a determinant of synergistic interaction of heat combined with ionizing or ultraviolet radiations in cell killing //J. Radiat. Res. - 2001. - V. 42. - P. 361365.
37. Kumar A., Kiefer J., Schneider E., Crompton N.E.A. Inhibition of recovery from potentially lethal damage by chemicals in Chinese hamster V79 A cells //Radiat. Environ. Biophys. - 1985. - V. 24. - P. 89-98.
38. Kumar A., Kiefer J., Schneider E., Crompton N.E.A. Enhanced cell killing, inhibition of recovery from potentially lethal damage and increased mutation frequency by 3-aminobenzamide in Chinese hamster V79 cells exposed to X-rays //Int. J. Radiat. Biol. - 1985. - V. 47. - P. 103-112.
39. Leenhouts H.P., Chadwick K.H. An analysis of synergistic sensitisation //Br. J. Cancer. - 1978. - V. 37, Suppl. 3. - P. 198-201.
40. Leenhouts H.P., Sijsma M.J., Cebulska-Wasilewska A., Chadwick K.H. The combined effect of DBE and
X-rays on the induction of somatic mutations in Tradescantia //Int. J. Radiat. Biol. - 1986. - V. 49. - P. 109119.
41. Li G.C., Evans R.G., Hahn G.M. Modification and inhibition of repair of potentially lethal X-ray damage by hyperthermia //Radiat. Res. - 1976. - V. 67. - P. 491-501.
42. Murthy M.S.S., Deorukhakar V.V., Rao B.S. Hyperthermic inactivation of diploid yeast and interaction of damage caused by hyperthermia and ionizing radiation //Int. J. Radiat. Biol. - 1979. - V. 35. - P. 333-341.
43. Mills M.D., Meyn R.E. Effects of hyperthermia on repair of radiation-induced DNA strand breaks //Radiat. Res. - 1981. - V. 87. - P. 314-328.
44. Ohshima M., Ward J. Dietary iodine deficiency as a tumor promotor and carcinogen in male F344/NCr rats //Cancer Res. - 1986. - V. 46. - P. 877-883.
45. Pakhomova O.N., Tsyb T.S. Mutagenous effect and the mitotic crossing-over induction in yeasts under combined exposure to alpha-particles and gamma-rays //In: Molecular Mechanisms in Radiation Mutagenesis and Carcinogenesis /Eds. K.H. Chadwick, R. Cox, H.P. Leenhouts, J. Thacker. - Brussels: European Commission, 1994. - P. 203-206.
46. Petin V.G., Berdnikova I.P. Effect of elevated temperatures on the radiation sensitivity of yeast cells of different species //Radiat. Environm. Biophys. - 1979. - V. 16. - P. 49-61.
47. Petin V.G., Berdnikova I.P. Responses of yeast cells to heat applied alone or combined with gamma-rays //Int. J. Radiat. Biol. - 1981. - V. 39. - P. 281-290.
48. Petin V.G., Kim J.K. Universal rules of synergistic interaction and their significance in EMF application //WHO Meeting on EMF Biological Effects and Standards Harmonization in Asia and Oceania. - Seoul, Korea, 2001. - P. 116.
49. Petin V.G., Kim J.K., Rassokhina A.V., Zhurakovskaya G.P. Mitotic recombination and inactivation in Saccharomyces cerevisiae induced by (254 nm) radiation and hyperthermia depend on UV fluence rate //Mutation Research. - 2001. - V. 478. - P. 169-176.
50. Petin V.G., Kim J.K., Zhurakovskaya G.P., Dergacheva I.P. Some general regularities of synergistic interaction of hyperthermia with various physical and chemical inactivating agents //Int. J. Hyperthermia. -2002. - V.18. - P. 40-49.
51. Petin V.G., Kim J.K., Zhurakovskaya G.P., Rassokhina A.V. Mathematical description of synergistic interaction of UV light and hyperthermia for yeast cells //J. Photochem. Photobiol. B: Biology. - 2000. - V. 55. -P. 74-79.
52. Petin V.G., Komarov V.P. Mathematical description of synergistic interaction of hyperthermia and ionizing radiation //Mathem. Biosci. - 1997. - V. 146. - P. 115-130.
53. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P. The peculiarities of the interaction of radiation and hyperthermia in Saccharomyces cerevisiae irradiated with various dose rates //Yeast. - 1995. - V. 11. - P. 549-554.
54. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Komarova L.N. Mathematical description of combined action of ultrasound and hyperthermia on yeast cells //Ultrasonics. - 1999. - V. 37. - P. 79-83.
55. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Pantukhina, A.G., Rassokhina A.V. Low doses and problems of synergistic interaction of environmental factors //In: “Low Dose of Radiation: Are They Dangerous?” /E.B. Burlakova (Editor). - New York: Nova Science Publishers Inc, 2000. - P. 155-180.
56. Raaphorst G.P., Azzam E.I., Feeley M.M. Potentially lethal radiation damage repair and its inhibition by hyperthermia in normal hamster cells, mouse cells, and transformed mouse cells //Radiat. Res. - 1988. - V. 113. - P. 171-182.
57. Reynolds M.C., Brannen J.P. Thermal enhancement of radiosterilization //Radiation Preservation of Food.
- Vienna: International Atomic Energy Agency, 1973. - P. 165-176.
58. Reynolds M.C., Garst D.M. Optimizing thermal and radiation effects for bacterial inactivation //Space Life Sci. - 1970. - V. 2. - P. 394-399.
59. Segaloff A., Pettigrew H.M. Effect of radiation dosage on the synergism between radiation and estrogen in the production of mammary cancer in the rat //Cancer Res. - 1978. - V. 38. - P. 3445-3452.
60. Shakhtarin V.V., Tsyb A.F., Stepanenko A.F., Lushnikov E.F., Snykov V.P., Orlov M.Yu., Trofimova
S.F. Iodine deficiency and thyroid cancer morbidity following the accident at the Chernobyl power plant //Radiation and Thyroid Cancer /Ed. by G. Thomas, A. Karaoglou, E.D. Williams. - Singapure, New Jersey, London, Hong Kong: Word Scientific, 1999. - P. 277-282.
61. Stewart F.A., Denekamp J. Combined X-rays and heating: is there a therapeutic gain? //In: Cancer Therapy by Hyperthermia and Radiation /Ed. by C. Streffer. - Baltimore-Munich: Urban & Schwarzenberg, 1978.
- P. 249-250.
62. Streffer C., Müller W.-U. Radiation risk from combined exposures to ionizing radiations and chemicals //Adv. Radiat. Biol. - 1984. - V. 11. - P. 173-210.
63. Streffer C., Vaupel P., Hahn G. Biological Basis of Oncologic Thermotherapy. - Berlin: Springer Verlag, 1990. - 418 p.
64. Tobias C.A. The repair-misrepair model in radiobiology: comparison to other models //Radiat. Res. - 1985. -V. 104, Suppl. 8, part 2. - P. 77-95.
65. Trujillo R., Dugan V.L. Synergistic inactivation of viruses by heat and ionizing radiations //Biophys. J. -1972. - V. 12. - P. 92-113.
66. Urano M., Kahn J., Majima H., Gerweck L.E. The cytotoxic effect of cis-diamminedichloroplatinum (II) on culture Chinese hamster ovary cells at elevated temperatures: Arrhenius plot analysis //Int. J. Hyperthermia.
- 1990. - V. 6. - P. 581-590.
67. Zaider, M., Rossi H.H. The synergistic effects of different radiations //Radiat. Res. - 1980. - V. 83. - P. 732739.
68. Zyb A.F., Petin V.G., Rudakov I.A. Some regularities of cell radiosensitivity modification //Studia Bio-physica. - 1981. - V. 86. - P. 43-44.
Significance of synergistic interaction of ionizing radiation and other unhealthy factors for strengthening of Chernobyl accident consequences
Petin V.G., Komarova L.N.
Medical Radiological Research Center of RAMS, Obninsk
The main aim of this paper is to demonstrate a possible significance of synergistic interaction of ionizing radiation and other unhealthy factors for strengthening of Chernobyl accident consequences. Basing on a numerous experimental data, the universal lows of synergism are derived, which are independent on agents applied, biological objects and effects observed. A new conception of mechanism of synergistic interaction is proposed. A mathematical model based on this conception is developed. The comparison of this model with experimental data demonstrated the applicability of the model proposed for prediction of the synergy, its highest value and the condition under which it can be achieved. A lot of universal predictions of this model have been revealed, the cardinal of which being formulated as follows. First of all, there is an optimal ratio of acting agents providing the highest synergistic effect. Secondly, any deviation of this ratio from optimal one resulted in a decrease of the synergy. And at last, the synergy depends on the intensity of the agents employed: at a smaller intensity of ionizing radiation or other physical factors (or the concentration of the chemical agents), one has to reduce the intensity of another factor (for instance, the acting temperature) to preserve the highest synergistic effect. These data, in principle, indicate a potential significance of synergistic interaction at low intensity of adverse factors encountered in the natural environment. Some examples of the significance of synergistic interaction of various agents for strengthening of Chernobyl accident consequences are presented.
