CC BY
35
Прогнозирование сепсиса у пациентов с ожоговой болезнью
на основе характеристик повреждения
УДК 616-001.17+616.973+616.036
Резюме. В статье описано исследование, целью которого является прогнозирование развития сепсиса на основе характеристик травмы и возрастно-половых показателей пациентов с ожоговой болезнью. Получена модель на базе уравнения логистической регрессии, включающего константу и пять переменных (возраст старше 50 лет, мужской пол, повреждающий агент «пламя», тяжелая термоингаляционная травма, площадь глубоких ожогов). Предложенный способ прогнозирования сепсиса у тяжело обожженных пациентов - модель «отличного» и «очень хорошего» качества и может применяться для оптимизации и выбора тактики лечения на всех уровнях оказания медицинской помощи в Республике Беларусь.
Ключевые слова: сепсис, прогнозирование, ожоговая болезнь, характеристики ожоговой травмы.
Евгений Жилинский,
врач-хирург ожогового отделения Городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Минска, аспирант кафедры общей хирургии БГМУ; [email protected]
Наиболее серьезное осложнение ожоговой болезни - ожоговый сепсис - развивается у 8-42,5% тяжело обожженных пациентов и становится основной причиной их смерти [1]. Прогнозирование генерализованной инфекции и выделение групп высокого риска способствует оптимизации лечения таких пострадавших и предотвращению летального исхода. Существующие шкалы для оценки тяжести и исхода сепсиса (SOFA, SAPS, ISS и др.) громоздки и неудобны [2]. Потому на практике чаще используют простые, сокращенные формулы прогнозирования из 4-5 критериев [3]. Однако применение отдельных предикторов или их набора без учета совместного эффекта для конкретного пациента не позволяет достоверно
предсказывать развитие сепсиса, поскольку на этот процесс влияют не только характеристики ожоговой травмы, но и их выраженность и взаимовоздействие. Следовательно, оптимально строить прогностические модели с опорой на уравнения логистической регрессии, кроме того, данный способ должен быть применим на различных уровнях оказания помощи.
Целью нашей работы стало создание именно такой модели - прогноза развития сепсиса у пациентов с ожоговой болезнью на основе характеристик ожоговой травмы и с учетом возрастно-половых показателей и их мультипликативного эффекта у каждого человека. Проводилось когортное исследование тяжело обожженных пострадавших (индекс тяжести поражения (ИТП) свыше 30 ед.) в стационаре ожоговых отделений Городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Минска в период 2013-2015 гг. Для диагностики использовали критерии Согласительного совета по ожоговой инфекции Китайской медицинской ассоциации (табл. 1) [4]. Диагноз «сепсис» выставлялся при наличии минимум 6 из 11 положительных предварительных критериев и 1 и более подтверждающих инфекцию признак (гемокультура или положительный
НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ
ответ на антибиотикотерапию). Учитывались все случаи выявленной генерализованной инфекции - как непосредственно при проведении лечебно-диагностических мероприятий, так и при обработке медицинской документации.
Статистический анализ выполнен при помощи пакетов программ Excel AtteStat 10 и SPSS 16.0. Для создания способа прогнозирования сепсиса был использован метод бинарной логистической регрессии [5]. В качестве бинарных исходов (зависимая переменная) развитие сепсиса определялось как «1», отсутствие - «0». Поскольку невозможно интерпретировать предсказанные величины, не равные «0» или «1», используется вероятность того, что пациент с определенным набором факторов (предикторов) классифицируется в ближайшую категорию бинарного исхода. Таким образом, вероятность сепсиса (р) определялась следующим образом:
р = eZ / (1+eZ).
Здесь eZ - это отношение шансов развития сепсиса при определенном наборе предикторов, Z = a + b1x1 + b2x2 + ... + bnxn - уравнение логистической регрессии, созданное методом максимального правдоподобия на основе материалов выборки, где а - константа, bi-n -коэффициенты логистической регрессии, x1-n -переменные (предикторы). Данное уравнение позволяет оценить вероятность развития события (в нашем случае сепсиса) у каждого участника исследования с индивидуальным набором факторов. Для определения факторов развития сепсиса, оценки их количественного влияния и поиска их оптимальной комбинации был
использован метод «Вальда назад». Уравнение бинарной логистической регрессии создавалось по сведениям о пациентах обучающей выборки. Проверка эффективности полученного уравнения выполнялась на основе данных пациентов из тестовой выборки. Оценка способа прогнозирования производилась при помощи Б.ОС-анализа с расчетом площади под кривой (ЛИС), 95% доверительного интервала (ДИ), чувствительности, специфичности, отношения правдоподобия. Количественные данные представлены в виде медианы и квартильного промежутка -Ме(Q1-Q3), качественные - в виде долей (%). Различия между группами выявлялись при помощи критериев Манна - Уитни (И) и х2 (с расчетом критерия Фишера). Статистически значимыми отличия считались при р<0,05 [5].
В обучающую выборку вошли пациенты с индексом тяжести поражения свыше 30 ед., проходившие лечение в Республиканском ожоговом центре в период 01.07.2014 г. - 31.12.2015 г. Из группы, состоявшей первоначально из 102 человек, были исключены пятеро пострадавших, погибших в период ожогового шока, и трое - в связи с неразглашением сведений, представляющих собой следственную тайну. Таким образом, обучающая выборка объединила 94 пациентов. В группу с сепсисом вошли 44 человека, в группу без него - 50.
Тестовая выборка изначально насчитывала 103 пострадавших с ИТП, превысившим 30 ед., госпитализированных в ожоговый центр с 01.01.2013 г. по 30.06.2014 г., однако 8 из них были исключены в связи со смертью в период ожогового шока. В итоге выборка составила 40 пациентов с сепсисом и 55 - без него.
Критерии воспалительного ответа Подтверждающие инфекцию признаки
Гипертермия (более 39,0 °С) Гипотермия (менее 36,5 °С) Тахикардия (более 110 ударов в минуту) Тахипноэ (более 25 дыхательных движений в минуту) Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) Гипергликемия при отсутствии сахарного диабета более 12 ммоль/л Невозможность продолжения энтерального кормления более 24 ч. Лейкоциты более 15 000/мкл или менее 5000/мкл Гипернатриемия более 155 ммоль/л Нарушение ментального статуса Прокальцитонин более 0,05 нг/мл
Ответ на антибиотикотерапию Гемокультура
Минимальное количество признаков
6 и более критериев
1 и более признаков
Таблица 1. Критерии Согласительного совета по ожоговой инфекции Китайской медицинской ассоциации для диагностики сепсиса при термической травме, 2013 г.
Показатель Пациенты без сепсиса, n=50 Пациенты, у которых развился сепсис, n=44 и (х2); p
Возраст, Ме[0,-03], лет 52 [46-57] 50 [34,75-56,25] U=942,0; p=0,297
Пол, мужчины/женщины 2,1/1 6,3/1 X2=4,64; р=0,049
Агент «пламя», % 79,6 90,9 X2=3,06; р=0,097
Б ожогов, Ме[0,-03], % п.т. 22 [15-30] 32,5 [24,25-43,5] U=686,5; p=0,003
Б глубоких ожогов, Ме[0,-03], % п.т. 5 [1-10] 17 [8,25-30] U=356,5; p<0,001
Доля пациентов с ТИТ, % 75,5 84,1 X2=1,05; р=0,440
Доля пациентов с тяжелой ТИТ, % 12,2 45,5 X2=12,69; р=0,001
Доля пациентов с ОВДП, % 46,9 61,3 X2=1,94; р=0,212
Доля пациентов с ДТИ, % 22,5 47,7 X2=6,56; р=0,016
Доля пациентов с КП, % 8,2 6,8 X2=0,06; р=1,000
ИТП, Ме[0,-03], ед. 50 [37-58] 85 [60-125,25] U=351,5; p<0,001
Таблица 2. Характеристики ожогового повреждения и возрастно-половые показатели пациентов обучающей выборки, п=94
В качестве потенциальных предикторов системной воспалительной реакции при ожоговой болезни рассматривали возраст, пол, характеристики повреждения (общая площадь ожогов, площадь глубоких ожогов, термоингаляционная травма (ТИТ), комбинированное поражение (КП), повреждающий агент, дымовая токсическая ингаляция (ДТИ), ожог верхних дыхательных путей (ОВДП)) [6]. Характеристики ожоговой травмы и возрастно-половые критерии пациентов обучающей выборки приведены в табл. 2.
Для прогнозирования развития сепсиса была взята модель, полученная методом «Вальда назад» и включающая константу и 5 переменных, из них 4 номинальных предиктора (возраст старше 50 лет, мужской пол, повреждающий агент «пламя», наличие тяжелой термоингаляционной травмы) и 1 числовой (площадь глубоких ожогов). Оценка предикторов в уравнении логистической регрессии приведена в табл. 3.
Площадь глубоких ожогов достоверно значимо связана с относительным риском
развития сепсиса (р=0,001). Наличие глубоких ожогов даже на 1% поверхности тела (п.т.) увеличивает вероятность воспалительного процесса на 21,3% (1,213 - 1 = 0,213). Присутствие тяжелой термоингаляционной травмы (II-III степени согласно классификации Тайямо) достоверно (р=0,034) приумножает шансы развития сепсиса у пациентов с ожоговой болезнью в 5,062 раза. К тяжелой ТИТ относится такое повреждение дыхательных путей, при котором самостоятельное эффективное дыхание невозможно из-за ОВДП с выраженным отеком голосовых связок и подсвязочного пространства или ингаляции сажи с продуктами горения в легкие. Данные обстоятельства требуют проведения искусственной вентиляции, что может повлечь пневмонию [6]. У мужчин относительный риск развития сепсиса выше, чем у женщин, на 88,5% (р=0,103).
Номинальный признак «возраст старше 50 лет» в уравнении логистической регрессии носит отрицательный знак. Пострадавшие старше 50 имеют достоверно более низкий шанс развития сепсиса (р=0,002) на фоне ожоговой
Предиктор Коэффициент уравнения (b) Стандартная ошибка коэффициента (SEM b) X2 Вальда Уровень значимости (р) Отношение шансов (exp b)
Площадь глубоких ожогов 0,193 0,055 12,449 0,000 1,213
Тяжелая ТИТ 1,622 0,766 4,482 0,034 5,062
Повреждающий агент «пламя» 0,759 0,942 0,650 0,420 2,137
Мужской пол 0,634 0,832 0,580 0,446 1,885
Возраст старше 50 лет -2,032 0,666 9,297 0,002 0,131
Константа -2,746 1,128 5,932 0,015 0,064
Таблица 3. Коэффициенты в уравнении логистической регрессии для прогнозирования сепсиса у пациентов с ожоговой болезнью на основе характеристик травмы и возрастно-половых показателей
I
НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ
100
40
20
100
40
20
20 40 60 80 1- Специфичность, %
100
20 40 60 80 1- Специфичность, %
100
1
Рисунок. ROC-анализ прогностической модели на обучающей (А) и тестовой (Б) выборках, n=94 и n=95
болезни: у них такой риск на 86,9% меньше, чем у тех, кто моложе, поскольку пациенты «за 50» обладают высоким уровнем сопутствующей патологии и имеют менее выраженный синдром системного воспалительного ответа (более низкий уровень провоспалительных цитокинов, снижение роллинга нейтрофилов) [3].
Вероятность развития сепсиса (р) с учетом возрастно-половых показателей и характеристик ожоговой травмы можно оценить по уже упомянутой формуле: р = е2/(1+е2), где
Z = -2,746-2,032 х возраст старше 50 лет + + 0,634 х мужской пол + 1,622 х тяжелая ТИТ +
+ 0,759 х повреждающий агент «пламя» + + 0,193 х площадь глубоких ожогов (%).
Для проверки предложенной модели проведен БОС-анализ с расчетом площади под кривой на обучающей и тестовой выборках пациентов (рисунок). В обучающей выборке оптимальный уровень для вероятности сепсиса (р) был равен 0,45 (с включением в положительный результат). То есть при р > 0,45 прогнозируется течение ожоговой болезни с развитием генерализованной инфекции, а при р < 0,45 - без развития таковой. При этом площадь под кривой (ЛИС) была равна 0,909 ± 0,060, р = 0,001 (модель отличного качества). Чувствительность прогностической модели в обучающей выборке составила 86,4%, специфичность - 86%, точность -86,2%, отношение правдоподобия (ЬБ) - 6,17. Относительный риск развития сепсиса у пациентов с ожоговой болезнью при р > 0,45 в обучающей выборке в 6,17 раза выше, чем при р < 0,45. При валидизации на тестовой выборке ЛИС составила 0,871 ± 0,060, р = 0,001 (модель очень хорошего качества), чувствительность -80%, специфичность - 81,8%, точность - 81,1%, ЬБ - 4,40. Относительный риск развития
сепсиса при р > 0,45 в тестовой группе пациентов с ожоговой болезнью в 4,40 раза выше, чем при р < 0,45.
Таким образом, построенная в данном исследовании модель прогнозирования сепсиса у пациентов с ожоговой болезнью методом бинарной логистической регрессии продемонстрировала высокие результаты. Ее чувствительность в обучающей группе составила 86,4%, в тестовой - 80%, специфичность - 86% и 81,8% соответственно. Качество прогностической модели расценивается как «отличное» и «очень хорошее» (ЛИС для обучающей и тестовой групп - 0,909 и 0,871 соответственно). Отношение правдоподобия составило 6,17 в обучающей группе и 4,40 - в тестовой. Простые переменные «площадь глубоких ожогов», «наличие тяжелой термоингаляционной травмы», «повреждающий агент «пламя», «мужской пол» и «возраст старше 50 лет» могут быть установлены при сборе анамнеза, осмотре, проведении бронхоскопии или в ходе динамического наблюдения. Следовательно, предложенная модель прогнозирования сепсиса позволяет выделять пострадавших с высоким риском данного осложнения и, исходя из этого, может использоваться для оптимизации и выбора тактики лечения на всех уровнях оказания помощи. СП
Статья поступила в редакцию 19.12.2016 г.
http://innosfera.by/2017/07/sepsis
Sepsis is the most serious complications of severe burns with high mortality. But existing prognostic criteria of sepsis are too extensive or unreliable. The aim of our research is the creation of predictive models of sepsis in severely burnt patients on the basis of burn characteristics and age and sex, taking into account their multiplier effect in each patient. For prediction of sepsis in patients with burn disease was received model on basis of binary logistic regression, which includes a constant and 5 variables (age over 50 years, male gender, damaging agent «flame», severy inhalator injury, the area of deep burns). This method has AUC for the training and the test group was 0.909 and 0.871 respectively and can be used for optimization and choice of tactics of treatment at all medical levels in the Republic of Belarus.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chipp E. [et al.]. Sepsis in Burns // Annals of Plastic Surgery. 2010, N2 (65). Р.228-236.
2. Обыденникова Т.Н., Усов В.В., Горшеев А.Н., Терехов С.М., Якушин С.В. Прогнозирование гнойно-инфекционных осложнений у больных с термической травмой // Тихоокеанский медицинский журнал. 2003, №4. С. 68-70.
3. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис.- СПб.- М., 2001.
4. Yizhi P. [et al.]. Diagnostic criteria and treatment protocol for post-burn sepsis // Critical Care. 2013, N17. Р. 406.
5. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика.- М., 2009.
6. Жилинский Е.В., Часнойть А.Ч., Алексеев С.А., Цветкова Н.В Диагностика сепсиса и других инфекционных осложнений у пациентов с ожоговой болезнью // Экстренная медицина. 2015, №3(15). С. 100-112.
80
80
60
60
0
0
0
0
