CC BY
48
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Прогнозирование ранних репродуктивных потерь: версии и контраверсии
Ордиянц И.М., Молчанова О.К., Алеев И.А., Исмаилова А., Мухаммаджанова М.
Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация
Репродуктивные потери представляют медицинскую и социальную проблему, особо актуальную при современном снижении естественного прироста населения. В настоящее время имеется большое количество исследований и контраверсионных мнений, посвященных ранним потерям беременности. Несмотря на это, причина репродуктивных потерь остается полностью не выясненной. В статье представлен обзор отечественных и зарубежных авторов по проблеме прогнозирования ранних репродуктивных потерь. Приведены последние данные об изучении рецептивности эндометрия на эпигенетическом уровне.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Ордиянц И.М., Молчанова О.К., Алеев И.А., Исмаилова А., Мухаммаджанова М. Прогнозирование ранних репродуктивных потерь: версии и контраверсии // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 56-59. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppL-56-59 Статья поступила в редакцию 01.11.2021. Принята в печать 25.12.2021.
Ключевые слова:
ранние
репродуктивные потери;
невынашивание
беременности;
микроРНК;
рецептивность
эндометрия;
экспрессия генов
Prediction of early pregnancy loss: versions and contraversions
Ordiyants I.M., Molchanova O.K., Aleev I.A., Ismailova A., Mukhammadzhanova M.
Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
Reproductive losses are a medical and social problem that is particularly relevant with the current decline in natural population growth. Currently, there are a large number of studies on early pregnancy losses, as well as many counter-controversial opinions. Despite this, the cause of reproductive losses remains completely unexplained. The article presents a review of domestic and foreign authors on the problem of predicting early reproductive losses. The latest data on the study of endometrial receptivity at the epigenetic level are presented.
Funding. The authors received no financial support. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Ordiyants I.M., Molchanova O.K., Aleev I.A., Ismailova A., Mukhammadzhanova M. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3). Supplement: 56-9. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-56-59 (in Russian) Received 01.11.2021. Accepted 25.12.2021.
Keywords:
early reproductive losses; miscarriage; microRNA; endometrial receptivity; gene expression
Самопроизвольное прерывание беременности - одно из самых распространенных осложнений. К ранним репродуктивным потерям относятся все случаи самопроизвольного прерывания беременности в сроках до 12 нед. Среди различных форм невынашивания беременности (НБ) особое место занимают самопроизвольный
выкидыш и неразвивающаяся беременность. В структуре ранних потерь треть приходится на срок до 8 нед [1-3].
Репродуктивные потери представляют не только медицинскую, но и социальную проблему, особо актуальную при современном снижении естественного прироста населения [4]. Невынашивание на ранних сроках наблюдается
Ордиянц И.М., Молчанова О.К., Алеев И.А., Исмаилова А., Мухаммаджанова М. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАННИХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ: ВЕРСИИ И КОНТРАВЕРСИИ
в 10-25% случаев всех клинически подтвержденных беременностей, при этом у 25% женщин в течение жизни произошел хотя бы 1 выкидыш [3]. Доказано, что 60% беременностей элиминируются в период 1 менструального цикла, 10% клинически регистрируемых - самопроизвольные выкидыши и только 30% заканчиваются рождением ребенка [5-7].
Известно, что около 25% супружеских пар имеют в анамнезе 1 самопроизвольный выкидыш. Ежегодно в среднем на 7-9% продолжает увеличиваться число пациенток с неразвивающейся беременностью. Ситуацию осложняет общее и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста [8, 9].
Нарушение течения беременности и механизмов регуляции в I триместре рассматривается как отправная точка дальнейшего неблагополучия. Именно поэтому ранние сроки беременности находятся в центре внимания научного общества не только в нашей стране, но и во всем мире [3, 9].
Сложность проблемы ранних репродуктивных потерь и не теряющаяся с годами ее актуальность в некоторой степени объясняются многофакторным характером заболевания. В их основе лежат как эпигенетические, так и генетические факторы. Несмотря на то что репродуктивные потери имеют множество различных этиологических причин, таких как инфекционные, анатомические, иммунные, экологические, подавляющее большинство из них связано с хромосомными аномалиями. Некоторые авторы убеждены, что большинство выкидышей до 10 нед беременности связаны с хромосомными аномалиями плода (трисомия, моносомия, полиплоидия) и считают генетические факторы основными, так как у 50-82% женщин причиной является аномальный кариотип плода [7-10].
В последнее десятилетие серьезной медико-социальной проблемой стало повсеместное распространение оппортунистических инфекций и их неблагоприятное влияние на уровень репродуктивного и общего здоровья. Все более возрастающее внимание исследователей и врачей-клиницистов к неспецифическим инфекционно-воспалительным заболеваниям влагалища обусловлено несомненным патогенетическим значением нарушений вагинально-цервикальной микробиоты в генезе различных осложнений беременности [1, 11]. Известно, что на ранних сроках беременности в результате первичного инфицирования возможно повреждение эмбриона, не совместимое с его жизнью, что приводит к спорадическим самопроизвольным абортам. Поэтому некоторые авторы (Ордиянц И.М. и соавт., 2018; Царева Н.В., 2020) считают, что инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, в том числе хронический эндометрит, являются основными причинами невынашивания беременности. Авторы множества экспериментальных исследований предполагают, что иммунная дисрегуляция эндометрия может быть причиной нескольких, если не многих, случаев привычного НБ [1, 12].
По мнению ряда авторов (Царева Н.В., 2020; Посисе-ева Л.В. и соавт., 2018; GaLLos I. и соавт., 2019), большая часть спонтанно прервавшихся на ранних сроках беременностей обусловлена нарушением процесса имплантации. Решающую роль в репродукции играет эндометрий. Адек-
ватный иммунный ответ считается ключевым фактором в контроле рецептивности эндометрия. В последние десятилетия были проведены многочисленные исследования для выяснения биомолекулярных механизмов, которые делают эндометрий восприимчивым, а также конкретных типов клеток и клеточных путей, участвующих в восприимчивости эндометрия. Однако знания об этих механизмах все еще в значительной степени неполны [12-14].
В прогнозировании ранних репродуктивных потерь в последнее время большое внимание уделяется гликоделину А. Гликоделин - основной белок репродуктивной системы человека. Наиболее изученная изоформа, гликоделин А ^СА), секретируется децидуальным железистым эпителием и в процессе беременности накапливается в амниотической жидкости и материнской сыворотке. Уровень GCA служит признаком фертильной функции эндометрия. По мнению ряда исследователей (Посисеева Л.В. и соавт., 2018, 2020; Боч-кова М.С. и соавт., 2019), выраженная иммуносупрессивная активность гликоделина А способствует успешной имплантации и плацентации. При невынашивании беременности разных сроков содержание гликоделина в периферической крови снижено, что может являться одним из маркеров ранних репродуктивных потерь [12, 15, 16].
Нарушенная рецепция эндометрия может быть связана с нарушением метилирования генов Н0ХА10, Н0ХА11, генов дисфункции эндотелия, генов метаболизма гормонов связи с влиянием иммунных, эндокринных факторов и хронического воспаления [17, 18]. Однако некоторые авторы считают, что самыми ценными в прогнозировании ранних репродуктивных потерь будут биомаркеры, которые присутствуют в сыворотке крови матери, а не в эндометрии, так как получение материнской крови является безопасным и доступным методом и кровь может быть получена в достаточном количестве [2, 9].
По мнению С.С. Барабашевой (2020), в основе патогенеза НБ лежат нарушения метаболома в системе «мать-плацента-плод». Изменение низкомолекулярных метаболитов в сыворотке крови (гиппуровой, гидроксифенилмолочной, гидроксифенилпировиноградной кислот, лактата, пирувата, 4-гидроксифенилуксусной, глутаровой и гомогентизиновой кислот) является ранним индикатором неадекватной перфузии клеток кислородом (О2) и тканевой гипоксии. Выявление 4-гидроксифенилуксусной и метилмалоновой кислот в эндометрии в сочетании с морфоиммуногистохимическими особенностями (выраженными очаговыми некрозами, венозным полнокровием, лимфогистиоцитарной инфильтрацией, повышенным уровнем экспрессии Сй16, Сй20, снижением экспрессии VEGF и - маркеры митохондриальной дисфункции клеток с нарушениями рецептивности в экстраэмбриональных структурах [19].
Дискуссионным и относительно новым направлением для научного поиска патогенеза НБ является исследование эпигенетических процессов регуляции с помощью микроРНК. Обмен информацией между функциональными системами материнского организма имеет важное значение для нормальной беременности, развития и роста плода. Нуклеиновые кислоты, и в особенности малые РНК-молекулы, циркулируют между тканями и воздействуют на них на клеточном уровне.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Основным классом некодирующих РНК и одним из наиболее хорошо изученных является семейство малых регуляторных РНК, называемых микроРНК. МикроРНК способны регулировать экспрессию сотен мРНК-мишеней одновременно, тем самым контролируя множество клеточных функций, в том числе пролиферацию клеток, развитие и дифференци-ровку стволовых клеток, ангиогенез, регуляцию клеточного цикла, метаболизм и апоптоз клетки. Точная регуляция экспрессии этих генов имеет основополагающее значение для нормального функционирования эндометрия [9, 20, 21]. Исследователи показали, что 5 наиболее распространенных плацентарных микроРНК (микроРНК-378-3р, микроРНК-141, микроРНК-149, микроРНК-299-5р и микроРНК-135Ь) были обнаружены в плазме матери во время беременности, но не были обнаружены в послеродовой плазме, это подтверждает, что они имели плацентарное происхождение. Впоследствии плацентарные специфические микроРНК были выявлены в плазме крови и в ряде других исследований. Эти данные ясно показывают, что плацентарные микроРНК присутствуют в материнском кровотоке [20, 21].
Установлено, что экспрессия НБА-М^-184, НБА-М^-187 и НБА-М^-125Ь-2 в ворсинках пациенток с привычной потерей беременности была значительно увеличена, в то время как экспрессия НБА-М^-520^ НБА-М^-3175 и НБА-Мк-4672 была значительно снижена по сравнению с показателями у женщин с нормальной беременностью. Показано,
что 7 специфичных плацентарных микроРНК, присутствующих в материнской плазме (микроРНК-516-5р, ми-кроРНК-517, микроРНК-518Ь, микроРНК-520а, микроРНК-520Н, микроРНК-525 и микроРНК-526а), ассоциированы с беременностью и могут иметь диагностический потенциал. В дальнейших исследованиях изучены ассоциации полиморфизмов микроРНК, включая М^-146аС М^-149Т >С, М^-196а2Т >С и МЖ99А > G у женщин с НБ. Пациентки, страдающие привычным невынашиванием, показали более высокую частоту генотипов микроРНК-196а2СС и микроРНК-499AGpGG по сравнению с контрольной группой здоровых пациенток. Сочетание обеих мутаций, по мнению авторов, связано с синергетическими эффектами, но в целом все эти полиморфизмы в значительной степени связаны с идиопати-ческой потерей беременности [21-23].
Высокая частота ранних репродуктивных потерь и отсутствие тенденции к снижению, противоречивость результатов исследований, отсутствие молекулярно-генетических маркеров доклинической диагностики в прогнозировании нарушений рецептивности эндометрия определило выбор темы, цели и задач исследования. Так как на эпигенетическом уровне исследований мало, разработка высокоинформативных методов диагностики и прогнозирования ранних потерь беременности позволит снизить неблагоприятные исходы и будет способствовать улучшению репродуктивного здоровья женщин.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация:
Ордиянц Ирина Михайловна (Irina M. Ordiyants) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: ordiyantc@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5882-9995
Молчанова Ольга Константиновна (Olga K. Molchanova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
E-mail: olgamolchanova1994@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-4717-7519
Алеев Игорь Александрович (Igor A. Aleyev) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: igoraleyev@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-2093-1235
Исмаилова Аннагул (Annagul Ismailova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
E-mail: Eneshka_enesh@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-6149-7127
Мухаммаджанова Мадина (Madina Mukhammadzhanova) - студент
ЛИТЕРАТУРА
1. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. 2018. № 3. С. 92-96.
2. Румянцева З.С., Люманова Э.Ю. Предикторы неразвивающейся беременности и роль прегравидарной подготовки в профилактике ранних репродуктивных потерь // Вятский медицинский вестник. 2021. № 1 (69). С. 64-69.
3. Devall A. et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 4. CD013792.
4. Волков В.Г., Чурсина О.В. Роль комплексной оценки шейки матки в I триместре беременности для прогнозирования преждевременных родов // Акушерство, гинекология и репродукция. 2020. Т. 14, № 2. С. 174-181.
5. Хоперская О.В., Енькова Е.В., Атякшин Д.А. Оценка популяции дециду-альных макрофагов у пациенток с неразвивающейся беременностью // Журнал анатомии и гистопатологии. 2018. Т. 7, № 3. С. 75-80.
6. Rossen L.M., Ahrens K.A., Branum A.M. Trends in risk of pregnancy loss among US women, 1990-2011 // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2018. Vol. 32, N 1. P. 19-29.
7. Ozawa N., Ogawa K., Sasaki A. et al. Maternal age, history of miscarriage, and embryonic/fetal size are associated with cytogenetic results of spontaneous early miscarriages // J. Assist. Reprod. Genet. 2019. Vol. 36, N 4. P. 749 - 757.
8. Pinar M.H., Gibbins K., He M. et al. Early pregnancy losses: review of nomenclature, histopathology, and possible etiologies // Fetal Pediatr. Pathol. 2018. Vol. 37, N 3. P. 191-209.
Ордиянц И.М., Молчанова О.К., Алеев И.А., Исмаилова А., Мухаммаджанова М. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАННИХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ: ВЕРСИИ И КОНТРАВЕРСИИ
9. Фролова Н.И, Белокриницкая Т.Е. Эпигенетические факторы и молекулярные маркеры риска ранних потерь беременности // Гинекология. 2019. Т. 21, № 3. С. 9-16.
10. Савченко Р.Р. Анализ CNVs при анэмбрионии и неразвивающейся беременности // Медицинская генетика. 2018. Т. 17, № 3. С. 49-54.
11. Лобанова Е.Н. и др. Особенности микробиоценоза влагалища при различных клинических вариантах невынашивания беременности // Акушерство, гинекология и репродукция. 2019. Т. 13, № 1. С. 13-19.
12. Царева Н.В. Маточное бесплодие при гипоплазии эндометрия. Маркеры рецептивности и «окна имплантации» // Медицинский журнал. 2020. № 3. С. 40-45.
13. Посисеева Л.В., Петрова У.Л. Субфертильность супружеской пары: акценты патогенеза и коррекции // Российский вестник акушера-гинеколога. 2018. Т. 18, № 3. С. 34-40.
14. Gallos I., Chu J. et al. Conventional and modem markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25, N 2. P. 202-223.
15. Посисеева Л.В., Герасимов А.М., Петрова У.Л. Гликоделин в акушерско-гинекологической практике: прошлое, настоящее, будущее // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 3. С. 11-22.
16. Бочкова М.С. и др. Роль гликоделина в регуляции иммунной системы в контексте развивающейся беременности // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21, № 4. С. 603-616.
17. Штах А.Ф., Новикова Ю.А., Ишкова М.В., Медведев В.О. Оценка связи абортов в анамнезе, уровня РАРР-А в крови беременных и срока родов // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2019. № 1 (49). С. 112-124.
18. Hviid Saxtorph M. et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? // Am. J. Reprod. Immunol. 2020. Vol. 84, N 6. P. 35-65.
19. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Роль органических кислот и морфоим-муногистохимических изменений эндометрия в патогенезе неразвивающейся беременности // Ульяновский медико-биологический журнал. 2020. № 1. С. 63-71.
20. Hosseini M.K., Gunel T., Gumusoglu E. MicroRNA expression profiling in placenta and maternal plasma in early pregnancy loss // Mol. Med. Rep. 2018. Vol. 17, N 4. P. 4941-4952.
21. Lee J.Y. et al. Study of the association between microRNA. Polymorphisms and the risk of recurrent pregnancy loss in Korean women // Genes. 2020. Vol. 11, N 4. P. 354.
22. Zhao G., Yang C., Yang J. Placental exosome-mediated Bta-miR-499-Lin28B/ let-7 axis regulates inflammatory bias during early pregnancy // Cell Death Dis. 2018. Vol. 9, N 6. P. 704.
23. Bahia W. et al. Identification of genes and miRNA associated with idiopathic recurrent pregnancy loss: an exploratory data mining study // BMC Med. Genomics. 2020. Vol. 13. P. 1-13.
REFERENCES
1. Ordiyants I.M., Barabasheva S.S. Non-developing pregnancy: view of the problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2018; (3): 92-6. (in Russian)
2. Rumyantseva Z.S., Lyumanova E.Yu., Volotskaya N.I., Anikin S.S. Redictors of non-developing pregnancy and role of periconceptional care in prevention of recurrent pregnancy loss. Vyatskiy meditsinskiy vestnik [Vyatka Medical Bulletin]. 2021; 1 (69): 64-9. (in Russian)
3. Devall A., et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network metaanalysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 4: CD013792.
4. Volkov V.G., Chursina O.V. A role of comprehensive cervix assessment in the first trimester of pregnancy for predicting preterm delivery. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya [Obstetrics, Gynecology and Reproduction]. 2020; 14 (2): 174-81. (in Russian)
5. Khoperskaya O.V., En'kova E.V., Atyakshin D.A. Assessment of decidual macrophages population in patients with non-developing pregnancy. Journal of Anatomy and Histopathology. 2018; 7 (3): 75-80. DOI: https://doi.org/10.18499/2225-7357-2018-7-3-75-80 (in Russian)
6. Rossen L.M., Ahrens K.A., Branum A.M. Trends in risk of pregnancy loss among US women, 1990-2011. Paediatr Perinat Epidemiol. 2018; 32 (1): 19-29.
7. Ozawa N., Ogawa K., Sasaki A., et al. Maternal age, history of miscarriage, and embryonic/fetal size are associated with cytogenetic results of spontaneous early miscarriages. J Assist Reprod Genet. 2019; 36 (4): 749-57.
8. Pinar M.H., Gibbins K., He M., et al. Early pregnancy losses: review of nomenclature, histopathology, and possible etiologies. Fetal Pediatr Pathol. 2018; 37 (3): 191-209.
9. Frolova N.I., Belokrinitskaya T.E. Epigenetic factors and molecular markers of the risk of early pregnancy losses. Ginekologiya [Gynecology]. 2019; 21 (3): 9-16. (in Russian)
10. Savchenko R.R., Kashevarova A.A., Skryabin N.A., Zhigalina D.I., Lopatkina M.E., Nikitina T.V., et al. Analysis of CNVs in anembrionic pregnancy and missed abortions. Medical Genetics. 2018; 17 (3): 49-54. (in Russian)
11. Lobanova E.N., et al. Vaginal microbiocenosis in various clinical forms of miscarriage. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya [Obstetrics, Gynecology and Reproduction]. 2019; 13 (1): 13-9. (in Russian)
12. Tsareva N.V. Uterine infertility in endometry hypoplasia. Markers of receptivity and "windows of implantation». Meditsinskiy zhurnal [Medical Journal]. 2020; (3): 40-5. (in Russian)
13. Posiseeva L.V., Petrova U.L. Subfertility in a married couple: emphases on pathogenesis and correction. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018; 18 (3): 34-40. (in Russian)
14. Gallos I., Chu J., et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019; 25 (2): 202-23.
15. Posiseeva L.V., Gerasimov A.M., Petrova U.L. Glycodelin in obstetric and gynecological practice: past, present and future. Russian Journal of Human Reproduction. 2020; 26 (3): 11-22. (In Russ.).
16. Bochkova M.S., Zamorina S.A., Timganova V.P., Khramtsov P.V., Rayev M.B. The role of glycodelin in the regulation of the immune system in the context of developing pregnancy. Medical Immunology (Russia). 2019; 21 (4): 603-16. DOI: https:// doi.org/10.15789/1563-0625-2019-4-603-616 (in Russian)
17. Bochkova M.S., Zamorina S.A., Timganova V.P., Khramtsov P.V., Rayev M.B. The role of glycodelin in the regulation of the immune system in the context of developing pregnancy. Medical Immunology (Russia). 2019; 21 (4): 603-16. (in Russian)
18. Shtah A.F., Novikova Y.A., Ishkova M.V., Medvedev V.O. Evaluation of the connection of aborts in anamnesis, the level of papp-a in the blood of pregnant women and term of childbirth. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki [[Proceedings of Higher Educational Institutions. Volga Region. Medical Sciences]. 2019; 1 (49): 112-24. (in Russian)
19. Hviid Saxtorph M., et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? Am J Reprod Immunol. 2020; 84 (6): 35-65.
20. Ordiyants I.M., Pobedinskaya O.S., Barabasheva S.S. Role of organic acids and morpho-immunohistochemical endometrial changes in pathogenesis of non-developing pregnancy. Ulyanovsk Medico-Biological Journal. 2020; (1): 63-71. (in Russian)
21. Hosseini M.K., Gunel T., Gumusoglu E. MicroRNA expression profiling in placenta and maternal plasma in early pregnancy loss. Mol Med Rep. 2018; 17 (4): 4941-52.
22. Lee J.Y., et al. Study of the association between microRNA. Polymorphisms and the risk of recurrent pregnancy loss in Korean women. Genes. 2020; 11 (4): 354.
23. Zhao G., Yang C., Yang J. Placental exosome-mediated Bta-miR-499-Lin28B/ let-7 axis regulates inflammatory bias during early pregnancy. Cell Death Dis. 2018; 9 (6): 704.
24. Bahia W., et al. Identification of genes and miRNA associated with idiopathic recurrent pregnancy loss: an exploratory data mining study. BMC Med Genomics. 2020; 13: 1-13.
