CC BY
32
Прогнозирование нарушений сердечной проводимости с использованием методов математического анализа
Никулина С. Ю.1, Чернова А. А.1, Третьякова С. С.1, Никулин Д. А.1,2
Цель. Изучить возможности использования генотипов гена TBX5 в качестве независимых переменных для прогнозирования развития идиопатических нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости у лиц восточно-сибирской популяции.
Материал и методы. В исследовании принимали участие 260 пациентов с идиопатическими нарушениями атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости и 263 человека контрольной группы. Среди пациентов с идиопатическими нарушениями сердечной проводимости (НСП) 71 пациент имел атриовентрикулярную блокаду (АВБ), 84 пациента — блокаду правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) и 105 пациентов имели блокаду левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ). Среди пациентов с идиопатическими НСП лиц мужского пола — 136, женского пола — 124. Средний возраст лиц с НСП составил 40,72±18,35 лет. В группе контроля 135 мужчин и 128 женщин. Средний возраст лиц контрольной группы 41,34±1726 лет. Пациентам проведено клинико-инструмен-тальное обследование (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиоскопия, вело-эргометрия, холтеровское мониторирование ЭКГ, коронароангиография, магнитно-резонансная томография сердца, сцинтиграфия миокарда) и молекулярно-генетическое исследование генотипов гена TBX5. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ "Excel 2010", "Statistica for Windows 70" и "SPSS 20". В качестве методов математического анализа данных использовались "деревья решений" и множественная логистическая регрессия.
Результаты. Генотип АА гена TBX5 снижает риск развития АВБ в группе женщин. Наличие генотипов AA и AG является протективным фактором развития БЛНПГ Доля вероятности возникновения БЛНПГ, полученная методом логистической регрессии — 34,3%. Полученная модель с вероятностью 973% предсказывает отсутствие БЛНПГ. Развитие БЛНПГ было правильно предсказано в 9,3% наблюдений.
Заключение. Генотипы гена TBX5 могут использоваться в качестве независимой переменной для прогнозирования нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости.
Российский кардиологический журнал. 2018;23(10):53-58
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-53-58
Prediction of cardiac conduction disorders using the
Nikulina S. YU,1, Chernova A. A,1, Tretyakova S. S,1, Nikulin D. A,1,2
Ключевые слова: нарушения сердечной проводимости, прогнозирование, "деревья решений", логистическая регрессия.
Конфликт интересов: не заявлен.
1фГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск; 2ФГБУ Федеральный Сибирский научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства России, Красноярск, Россия.
Никулина С. Ю. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней № 1, ORCID: 0000-0002-6968-7627 Чернова А. А. — д.м.н., доцент кафедры поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО, руководитель Российско-итальянской лаборатории медицинской генетики НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, с.н.с. НИИ молекулярной медицины и патобио-химии, ORCID: 0000-0003-2977-1792, Третьякова С. С.* — соискатель кафедры внутренних болезней № 1, ORCID: 0000-0003-0529-3001, Никулин Д. А. — к.м.н., ассистент кафедры нервных болезней с курсом медицинской реабилитации, врач-терапевт, ORCID: 0000-0003-1591-035X.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): tretyakova-svet@mail.ru
АВБ — атриовентрикулярная блокада, БЛНПГ — блокада левой ножки пучка Гиса, НСП — нарушения сердечной проводимости, ЭКГ — электрокардиография.
Рукопись получена 19.08.2018 Рецензия получена 15.09.2018 Принята к публикации 22.09.2018
methods of mathematical analysis
Aim. To study the possibility of using the genotypes of the TBX5 gene as independent variables for predicting the development of idiopathic disorders of atrioventricular and intraventricular conduction in individuals of the East Siberian population. Material and methods. The study involved 260 patients with idiopathic disorders of atrioventricular and intraventricular conduction and 263 people in the control group. Among patients with idiopathic cardiac conduction disorders (CCD), 71 patients had atrioventricular block (AVB), 84 patients had right His bundle branch block (RBBB) and 105 patients had left His bundle branch block (LBBB). Among patients with idiopathic CCDs 136 were men, 124 — women. The mean age of persons with CCD was 40,72±18,35 years. There were 135 men and 128 women in the control group. The mean age of the control group was 41,34±17,26 years. The patients underwent a clinical and instrumental examination (electrocardiography (ECG), echocardiography, bicycle ergometry, Holter ECG monitoring, coronary angiography, magnetic resonance imaging of the heart, myocardial scintigraphy) and molecular genetic testing of the TBX5 genotypes. Statistical processing of the material was carried out using the Excel 2010, Statistica for Windows 7.0 and SPSS 20 software. Results. The AA genotype of the TBX5 gene reduces the risk of AVB in the group of women. The presence of AA and AG genotypes is a protective factor in the development of LBBB. The risk of LBBB, obtained by the method of logistic regression, was 34,3%. The resulting model predicts the absence of LBBB with a likelihood of 973%. The development of LBBB was correctly predicted in 9,3% of observations.
Conclusion. The genotypes of the TBX5 gene can be used as an independent variable to predict disorders of atrioventricular and intraventricular conduction.
Russian Journal of Cardiology. 2018;23(10):53-58
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-53-58
Key words: cardiac conduction disorders, prediction, "decision trees", logistic regression.
Conflicts of interest: nothing to declare.
'v. F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk; 2The Federal Siberian Research Clinical Centre under the Federal Medical Biological Agency, Krasnoyarsk, Russia.
Nikulina S. Yu. ORCID: 0000-0002-6968-7627, Chernova A. A. ORCID: 0000-00032977-1792, Tretyakova S. S. ORCID: 0000-0003-0529-3001, Nikulin D.A. ORCID: 0000-0003-1591-035X.
Received: 19.08.2018 Revision Received: 15.09.2018 Accepted: 22.09.2018
Прогнозирование развития той или иной патологии имеет большое значение в первичной профилактике и ранней диагностике заболевания, а также существенным образом влияет на его исход. Знание основных предикторов нарушений сердечной проводимости может использоваться для предупреждения или замедления прогрессирования патологии путем воздействия на патогенетические механизмы и факторы риска развития заболевания. В том случае, когда повлиять на возникновение нарушений сердечной проводимости (НСП) не представляется возможным, прогнозирование развития патологии позволяет своевременно предпринять необходимые меры для предотвращения неблагоприятных исходов заболевания и повышения качества жизни пациента.
Одним из наиболее доступных и перспективных методов прогнозирования развития заболеваний является генетическое тестирование пациента. В отношении нарушений сердечной проводимости в качестве генетического маркера патологии интерес представляет ген транскрипционного фактора ТВХ5. В последние годы была доказана ассоциация генотипов указанного гена с различными типами НСП в различных популяциях.
Так, в китайской популяции X, й а1. (2013) была обнаружена статистически значимая ассоциация ге3825214 гена ТВХ5 с нарушением атриовентри-кулярной проводимости (Р=0,035, ОШ=0,494) [1]. Иа1а У, й а1. (2016) установили вариации гена ТВХ5, ассоциированные с фиброзированием проводящей системы сердца [2]. В европейской популяции также продемонстрирована роль генных вариантов ТВХ5 в регулирующих элементах в проводящей системе сердца [3]. РГеиГег А, й а1. (2010) представили мета-анализ исследований геномных ассоциаций интервала РО в семи популяционных европейских исследованиях с общим количеством обследуемых 28517 человек. Были идентифицированы девять локусов, ассоциированных с интервалом РО, один из них располагался рядом с ТВХ5 [4]. Полногеномное исследование 13031 афроамериканцев и проведенный мета-анализ подтвердили взаимосвязь продолжительности комплекса ОЯ^ на ЭКГ, отражающего внутрижелу-дочковую проводимость, и однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) ^7312625 гена ТВХ5. Результаты исследования согласуются с данными, полученными ранее при исследовании генотипов европейской популяции [5]. Полиморфизм ге7312625 гена ТВХ5 в афроамериканской популяции также тесно связан с продолжительностью интервала РЯ. Исследование включало 6247 пациентов и 2,8 млн ОНП. Полученные результаты коррелируют с данными по европейской и азиатской популяциям [6].
Несмотря на доказанные ассоциации полиморфизмов гена ТВХ5 с нарушением атриовентрикуляр-ной и внутрижелудочковой проводимости в европей-
ской, азиатской и афро-американской популяциях, остается нерешенным вопрос о возможности использования генотипов гена TBX5 в качестве прогностических предикторов развития указанных патологий у лиц восточно-сибирской популяции.
Цель: изучить возможности использования генотипов гена TBX5 в качестве независимых переменных для прогнозирования развития идиопатических нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудоч-ковой проводимости у лиц восточно-сибирской популяции.
Материал и методы
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.
В исследовании принимали участие 260 пациентов с идиопатическими нарушениями атриовентрику-лярной и внутрижелудочковой проводимости и 263 человека контрольной группы. Среди пациентов с идиопатическими НСП 71 пациент имели атрио-вентрикулярную блокаду (АВБ), 84 пациента — блокаду правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) и 105 пациентов имели блокаду левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ). Среди пациентов с идиопатическими НСП лиц мужского пола — 136, женского пола — 124. Средний возраст лиц с НСП составил 40,72+18,35 лет, средний возраст мужчин с НСП — 39,69+18,53 лет, средний возраст женщин с НСП — 41,82+18,07 лет. В группе контроля 135 мужчин и 128 женщин. Средний возраст лиц контрольной группы 41,34+17,26 лет, средний возраст мужчин группы контроля 41,00+18,12 лет, средний возраст женщин группы контроля 43,00+18,08 лет.
Пациентам, участвующим в исследовании, было проведено клинико-инструментальное обследование в условиях КГБУЗ КМКБ № 20 им. И. С. Берзона и ФГБУ ФЦССХ г. Красноярска, включающее электрокардиографию, эхокардиоскопию, велоэргомет-рию, холтеровское мониторирование ЭКГ, по показаниям проводили коронароангиографию, магнитно-резонансную томографию сердца, сцинтиграфию миокарда. Контрольная группа представлена лицами без сердечно-сосудистых заболеваний, обследованных в рамках международных проектов "HAPIEE", "MONICA".
Молекулярно-генетический анализ лиц основной и контрольной групп осуществлялся на базе лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБНУ "НИИТПМ" СО РАН (г. Новосибирск). Выделение
Диагноз
□ 1,000 □ 2,000
□ 3,000
□ 4,000
Узел 0
Категория % n
□ 1,000 11,6 54
□ 2,000 14,6 68
□ 3,000 18,5 86
□ 4,000 55,3 257
Всего 100,0 465
В
Возраст Скорр. Р-значение=0,003, Хи-квадрат=27,995, ст.св.=6
<=24,0 _I_
Узел 1
Категория % n
□ 1,000 16,5 15
□ 2,000 25,3 23
□ 3,000 17,6 16
□ 4,000 40,7 37
Всего 19,6 91
(24,0, 52,0] 1 1 >52,0 1
Узел 2 Узел 3
Категория % n Категория % n
□ 1,000 12,3 29 □ 1,000 7,2 10
□ 2,000 13,6 32 □ 2,000 9,4 13
□ 3,000 13,6 32 □ 3,000 27,5 38
□ 4,000 60,6 143 □ 4,000 55,8 77
Всего 50,8 236 Всего 29,7 138
Пол
Скорр. Р-значение=0,009, Хи-квадрат=11,621, ст.св.=3
J
Т
Генотип Ген 1 Скорр. Р-значение=0,001, Хи-квадрат=17,858, ст.св.=3
1 2,00 1 1 1,00 1
Узел 4 Узел 5
Категория % n Категория % n
□ 1,000 6,8 4 □ 1,000 34,4 11
□ 2,000 28,8 17 □ 2,000 18,8 6
□ 3,000 20,3 12 □ 3,000 12,5 4
□ 4,000 44,1 26 □ 4,000 34,4 11
Всего 12,7 59 Всего 6,9 32
1 2,0; 3,0 1 1 1,0 1
Узел 6 Узел 7
Категория % n Категория % n
□ 1,000 18,2 18 □ 1,000 8,0 11
□ 2,000 4,0 4 □ 2,000 20,4 28
□ 3,000 17,2 17 □ 3,000 10,9 15
□ 4,000 60,6 60 □ 4,000 60,6 83
Всего 21,3 99 Всего 29,5 137
Г" 2,00
Г
Пол
Скорр. Р-значение=0,021, Хи-квадрат=9,685, ст.св.=3
J_
1,00
Узел 8
Категория % n
□ 1,000 13,4 9
□ 2,000 22,4 15
□ 3,000 14,9 10
□ 4,000 49,3 33
Всего 14,4 67
Узел 9
Категория % n
□ 1,000 2,9 2
□ 2,000 18,6 13
□ 3,000 7,1 5
□ 4,000 71,4 50
Всего 15,1 70
Рис. 1. Модель "деревья решений" для прогнозирования идиопатических нарушений сердечной проводимости с учетом генотипов гена ТВХ5. Примечание: 1,000 — АВБ, 2,000 — БПНПГ, 3,000 — БЛНПГ, 4,000 — контроль, 1,00 — женский пол, 2,00 — мужской пол, 1,0 — генотип АА гена ТВХ5, 2,0 — генотип АЭ гена ТВХ5, 3,0 — генотип ЭЭ гена ТВХ5.
дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) осуществляли из лейкоцитов периферической крови методом фенол-хлороформной экстракции. Исследование ОНП-маркера ^3825214 гена ТВХ5 проводилось
методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды TaqMan, Applied Biosystems, USA) на приборе StepOnePlus.
Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ "Excel 2010", "Statistica for Windows 7.0" и "SPSS 20". Нормальность распределения количественных показателей определялась с помощью критерия Шапиро-Уил-кса. В том случае, если распределение величин соответствовало нормальному, использовались показатели среднего значения и стандартной ошибки среднего, а для оценки достоверности использовали критерий Стьюдента. Если распределение величин не соответствовало нормальному, использовались показатели медианы и квартилей. Для определения значимости различий при попарном сравнения применялся критерий Манна-Уитни. При оценке качественных показателей описательная статистика представлена процентными долями и стандартной ошибкой. Достоверность различий качественных
2
показателей оценивалась с помощью критерия х или критерия Фишера (при ожидаемых частотах менее 5).
В качестве методов математического анализа данных использовались "деревья решений" и множественная логистическая регрессия. Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового включения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов по оценке значения коэффициента детерминации R , показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной. Проверка значимости модели осуществлялась при помощи критерия х . При значении р<0,05, гипотеза о незначимости модели отвергалась. Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. При р>0,05 принималась гипотеза о согласованности модели. Интерпретация параметров логистической регрессии производилась на основе величины exp(b): если коэффициент b является положительным, то exp(b) больше 1 и шансы наступления прогнозируемого события возрастают, отрицательное значение коэффициента b указывает на снижение шансов (exp(b) <1). Чувствительность и специфичность предикторов оценивалась при помощи ROC-анализа. Количественная интерпретация результатов проводилась по ROC-кривым с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve — площадь под ROC-кривой).
Результаты
Для прогнозирования развития нарушений атрио-вентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости нами был использован метод "деревья решений". В качестве целевой (зависимой) переменной рассматривались диагнозы, а в качестве предикторов пол, возраст, генотипы и аллели полиморфизмов исследуемых генов. Для уточнения классификации в дочерних узлах использовались фильтры для зависимой переменной и предикторов. Для устранения излиш-
ней детализации используется процедура отсечения ветвей — прунинг.
Первый шаг построения древа решений по методу СНАГО состоял из включения целевой переменной "диагноз" и предикторов "генотипов" (ген ТВХ5, сочетание генотипов, пол и возраст).
Модель "деревья решений" для прогнозирования идиопатических нарушений сердечной проводимости с учетом генотипов гена ТВХ5 представлена на рисунке 1.
В результате можно говорить о наличии дополнительных рисков возникновения АВБ у женщин в возрасте до 25 лет. Генотип АА гена ТВХ5 снижает риск развития АВБ в группе женщин. Процент корректно предсказанных значений по АВБ составил 20,4%.
На основании данных, полученных при анализе "деревьев решений" проведено математическое моделирование способом логистической регрессии.
Модель логистической регрессии может быть представлена математически в виде зависимости логарифма шанса наступления прогнозируемого события (логита) от линейной комбинации факторных переменных. Соответственно, вероятность прогнозируемого события может быть выражена через следующее уравнение: _ 1 Р 1 + е-(во + 01*1 + ... + 0„ *,)
где, р — вероятность прогнозируемого события, е — математическая константа 2,72, Ь0 — константа модели, Ь1 — коэффициент при независимой переменной х, показывающий изменение логарифмических шансов, вызванное единичным изменением переменной, п — порядковый номер предиктора, включенного в уравнение.
Проводилось построение моделей логистической регрессии с поочередным включением каждого предиктора.
Статистически значимая регрессионная модель была получена для БЛНПГ.
Зависимая переменная закодирована следующим образом: БЛНПГ(3) — 0, контроль (4) — 1.
Полученная модель логистической регрессии описана на втором шаге пошагового алгоритма включения факторов. Объединенные тесты для коэффициентов модели показывают ее статистическую значимость р<0,01. Значение -2^ правдоподобия
показывает, что данный параметр изменился с 379,3
2
на первом шаге до 373,3 на втором шаге. R Нэйджел-керка (коэффициент детерминации модели) составил 34,3% дисперсии зависимой переменной, объясняемой факторами, включенными в модель.
В таблице классификации (табл. 1) представлены прогнозируемые значения зависимой переменной по уравнению регрессии и фактические наблюдаемые значения. Общая процентная доля корректно предсказанных значений составляет 75%.
Таблица 1
Классификация
Наблюдаемые Предсказанные
Диагноз % правильных
БЛНПГ Контроль
Шаг 1 Диагноз БЛНПГ 0 86 0,0
Контроль 0 257 100,0
Общая процентная доля 74,9
Шаг 2 Диагноз БЛНПГ 8 78 9,3
Контроль 7 250 97,3
Общая процентная доля 75,2
Таблица 2
Сводные данные по регрессионной модели развития идиопатических БЛНПГ
В Среднеквадратичная ошибка Вальд ст. св. Значения Ехр (В) 95% ДИ для ЕХР(В)
Нижняя Верхняя
Шаг 1 Генотип гена ТВХ5 80,870 2 0,000
АА 1,289 0,172 55,978 1 0,000 3,628 2,588 5,085
АЭ 0,988 0,198 24,893 1 0,000 2,686 1,822 3,959
Шаг 2 возраст -0,016 0,007 5,804 1 0,016 0,984 0,971 0,997
Генотип гена ТВХ5 32,639 2 0,000
АА 2,029 0,361 31,596 1 0,000 7,605 3,749 15,429
АЭ 1,659 0,349 22,595 1 0,000 5,256 2,652 10,420
Значения коэффициентов модели представлены в таблице 2. Все коэффициенты значимы по критерию Вальда и оказывают влияние на зависимую переменную.
Таким образом, вероятность возникновения иди-опатической БЛНПГ может быть представлена следующим уравнением:
т () =_1_
ТП ) 1 + е -(-0,016х, + 2,029x2 + 1,659х3)
где р — вероятность возникновения БЛНПГ, х1 — Возраст (¿1=-0,016), х2 — генотип АА гена ТВХ5 (Ь2=2,029), х3 — генотип АО гена ТВХ5 (^=1,659).
Доля вероятности возникновения БЛНПГ, сложившаяся под влиянием указанных признаков — 34,3%.
Полученная модель с вероятностью 97,3% предсказывает отсутствие БЛНПГ. Развитие БЛНПГ было правильно предсказано в 9,3% наблюдений.
Данная модель может использоваться в качестве дополнительного средства при прогнозировании развития БЛНПГ. В частности, фактором риска развития БЛНПГ является увеличение возраста, наличие генотипов АА и АО является протективным фактором.
Обсуждение
В современной литературе представлены различные методы прогнозирования нарушений атриовент-рикулярной и внутрижелудочковой проводимости,
основанные на математическом анализе определенных клинических параметров пациента. Так, например, Горбатовым Ю. Н. и др. (2002) разработан способ прогнозирования развития нарушений сердечной проводимости путем проведения эпикардиального электрофизиологического исследования и сравнения значений эффективных рефрактерных периодов [7]. Панфилов С. В. и др. (2002) для оценки электрических свойств различных отделов атрио-вентрикуляр-ного соединения предложили использовать значение индекса рефрактерности, рассчитанного по результатам программированной предсердной и желудочковой электрокардиостимуляции [8]. Глуховский М. Л. и Провоторов В. М. (2009) также используют чреспи-щеводное электрофизиологическое исследование для прогнозирования атриовентрикулярной блокады [9]. Бодин О. Н. и др. (2014) запатентовали способ прогнозирования АВБ с использованием специально разработанной компьютерной системы с возможностью моделирования электрической активности сердца. В основе способа лежит анализ электрокар-диосигнала и геометрических параметров сердца [10]. По мнению Гупало Е. М. и др. (2015), для прогнозирования НСП у больных без клинико-инструмен-тальных признаков органического заболевания необходимо выявление аутоиммунных и воспалительных процессов в миокарде [11]. Следует отметить, что перечисленные методы оценки вероятности возник-
новения НСП сложно использовать в повседневной клинической практике, так как большинство из них требует наличия определенной аппаратуры, длительных математических расчетов и зачастую сопряжено с инвазивными вмешательствами. К недостаткам указанных способов также можно отнести отсутствие возможности влияния на процесс развития прогнозируемой патологии. В сравнении с указанными методами прогнозирования, генетическое тестирование пациента для выявления предрасположенности к заболеваниям имеет некоторые преимущества. Например, генетическое тестирование проводится однократно, так как генотип пациента стабилен и не требует переоценки генетических факторов риска в течение жизни, что снижает стоимость диагностики. Кроме того, при генетическом тестировании пациент подвергается только забору крови из периферической вены, а исследование образцов проводится централизованно в лабораториях, что повышает доступность применения метода в лечебных учреждениях и обеспечивает безопасность для пациента. Наконец, наиболее важным преимуществом исследования генетических предикторов является возможность управления развитием патологии
Литература/References
1. Zang X, Zhang S, Xia Y, et al. SNP rs3825214 in TBX5 is associated with lone atrial fibrillation in Chinese Han population. PLoS. One. 2013;8(5):e64966. doi:10.1371/journal. pone.0064966.
2. Hata Y, Kinoshita K, Mizumaki K, et al. Postmortem genetic analysis of sudden unexplained death syndrome under 50 years of age: A next-generation sequencing study. Heart Rhythm. 2016;13(7):1544-51. doi:101016/j.hrthm.2016.03.038.
3. Duijvenboden K van, Ruijter JM, Christoffels VM. Gene regulatory elements of the cardiac conduction system. Brief. Funct. Genomics. 2014;13(1):28-38. doi:101093/bfgp/elt031.
4. Pfeufer A, Noord C van, Marciante KD, et al. Genome-wide association study of PR interval. Nat. Genet. 2010;42(2):153-9. doi:101038/ng.517.
5. Evans DS, Avery CL, Nalls MA, et al. Fine-mapping, novel loci identification, and SNP association transferability in a genome-wide association study of QRS duration in African Americans. Hum. Mol. Genet. 2016;25(19):4350-68. doi:101093/hmg/ddw284.
6. Smith JG, Magnani JW, Palmer C, et al. Genome-wide association studies of the PR interval in African Americans. PLoS. Genet. 2011;7(2):e1001304. doi:101371 /journal. pgen.1001304.
7. Panfilov SV, Gorbatuh YuN, Stenin G. Effect of surgical correction of heart defects in the electrophysiological properties of the myocardium. Bulletin of Arrhythmology. 2002;25:111. (In Russ.) Панфилов С.В., Горбатых Ю.Н., Стенин В.Г. Влияние хирургической коррекции пороков сердца на электрофизиологические свойства миокарда. Вестник аритмологии. 2002;25:111.
8. Panfilov SV, Turov AN, Gorbatyh JuN. Electrophysiological predictors of postoperative cardiac arrhythmias. Bulletin of the Bakulev them. Ahh. Bakuleva RAMS Cardiovascular diseases. 2002;5:173. (In Russ.) Панфилов С.В., Туров А.Н., Горбатых Ю.Н. Электрофизиологические предикторы развития послеоперационных нарушений ритма сердца. Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2002;5:173.
в будущем. В результате ряда работ уже были доказаны возможности управления процессами морфогенеза и регенерации миокарда воздействием на ген транскрипционного фактора ТВХ5 [12-15].
Таким образом, исследование генотипов гена ТВХ5 в будущем может использоваться не только для прогнозирования НСП, но и для воздействия на патогенетические механизмы развития заболевания.
Заключение
Генотипы гена ТВХ5 могут использоваться в качестве независимой переменной для прогнозирования нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудоч-ковой проводимости. Генотип АА гена ТВХ5 снижает риск развития АВБ. Фактором риска развития БЛНПГ является увеличение возраста, наличие генотипов АА и АО является протективным фактором Доля вероятности возникновения идиопатической БЛНПГ, прогнозируемая методом логистической регрессии, составила 34,3%.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
9. Provotorov VM, Gluhovskij ML. A method of quantitative evaluation of atrioventricular conduction in patients with metabolic syndrome. Systems analysis and management in biomedical systems. 2009;8(3):728-9. (In Russ.) Провоторов В.М., Глуховский М.Л. Способ количественной оценки атриовентрикулярного проведения у пациентов с метаболическим синдромом. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2009;8(3):728-9.
10. Bodin ON. Predicting the emergence of AV-blockade by building a recovery model of the heart. Fundamental and applied researches: challenges and results. 2014;13:91-5. (In Russ.) Бодин О.Н. Прогнозирование возникновения АВ-блокад путем построения модели восстановления сердца. Фундаментальные и прикладные исследования: проблемы и результаты. 2014;13:91-5.
11. Gupalo EM, Mironova NAh, Malkina TA, et al. The role of inflammation in the development of rhythm and conduction disorders. Siberian medical journal. 2015;30(1): 16-21. (In Russ.) Гупало Е.М., Миронова Н.А., Малкина Т.А. и др. Роль воспаления в развитии нарушений ритма и проводимости. Сибирский медицинский журнал. 2015;30(1):16-21.
12. Wang Q, Song JW, Liu Y, Zhao XX. Involvement of Wnt pathway in ethanol-induced inhibition of mouse embryonic stem cell differentiation. Alcohol. 2017;58:13-18. doi:101016/j. alcohol.20161l1.006.
13. Jiang XY, Feng YL, Ye LT, et al. Inhibition of Gata4 and TBX5 by Nicotine-Mediated DNA Methylation in Myocardial Differentiation. Stem. Cell. Reports. 2017;8(2):290-304. doi:1011016/j.stemcr.2016112.016.
14. Darwich R, Li W, Yamak A, et al. KLF13 is a genetic modifier of the Holt-Oram syndrome gene TBX5. Hum. Mol. Genet. 2017;26(5):942-54. doi:101093/hmg/ddx009.
15. Wang D, Zhai G, Ji Y, et al. MicroRNA 10a Targets T-box 5 to Inhibit the Development of Cardiac Hypertrophy. Int. Heart. J. 2017;58(1):100-6. doi:101536/ihj16-020.
