CC BY
35
Прогнозирование инфекций мочевых путей
у реципиентов трансплантата почки взрослого возраста
Резюме. Высокая распространенность инфекций мочевых путей (ИМП) и отсутствие полноценных данных о ее эффективной профилактике требуют поиска, учета и стратификации факторов риска этого осложения. Математическая зависимость, созданная на основе анализа факторов риска ИМП у реципиентов почки, позволяет прогнозировать и стратифицировать риск этого осложнения и, следовательно. выбирать индивидуальную тактику профилактики после трансплантации почки.
Ключевые слова: трансплантация почки, реципиенты трансплантата почки, профилактика инфекций мочевых путей, математическая модель.
После трансплантации почки пациенты подвержены высокому риску инфекционных осложнений, поскольку нуждаются в пожизненной иммуносупрес-сивной терапии. В течение первых 24 месяцев после операции среди причин госпитализации инфекции опережают острое отторжение [1-4].
Согласно исследованию [3], из 177 пациентов, получивших трансплантат почки с 2000 по 2005 г., 75% реципиентов имели как минимум один эпизод инфекции мочевых путей (ИМП) за период наблюдения. По данным других авторов, частота ИМП в зависимости от сроков наблюдения за пациентами достигала 86% [5].
К факторам риска ИМП относятся женский пол [3, 4], старший возраст пациентов [7], гломерулонефриты и по-ликистоз почек в анамнезе [8, 9], цитомегаловирусная болезнь [10], длительная катетеризация мочевых путей, установка мочевых стентов [11], сахарный диабет, рецидивирующая ИМП до трансплантации, пузырно-моче-точниковый рефлюкс и отсроченная функция трансплантата почки [4]. ИМП может маскировать наличие острого пиелонефрита, последствия которого являются дополнительным фактором, влияющим на функцию и выживаемость аллографта почки [12, 13].
Через 4 года после трансплантации средний уровень клиренса креатинина у реципиентов, перенесших острый пиелонефрит, был приблизительно на 50% меньше, чем у пациентов без ИМП или с неосложненной ИМП [12]. Но заподозрить эту патологию на основании только клинических данных очень непросто, что подтверждается
сообщениями об эпизодах пиелонефрита трансплантата, диагностированных на основании протокольных биопсий. В большинстве случаев заболевание не было замечено клинически и, как правило, было связано с предыдущей неосложненной и пролеченной в соответствии с рекомендациями ИМП [14]. Это значит, что влияние инфекции трансплантата на исход трансплантации почки может быть недооценено.
В связи с высокой распространенностью ИМП и отсутствием полноценных данных об эффективной профилактике необходим обязательный поиск, учет и стратификация факторов риска этого осложения, а также изучение спектра возбудителей, характерных для реципиентов почки в Беларуси, с целью формирования индивидуального подхода к выбору антибактериального профилактического средства и определения продолжительности его назначения. В случае высокого риска развития ИМП обоснованным может считаться длительное (до года) применение лекарственных препаратов, в противном случае можно обойтись более короткими курсами терапии.
До сих пор нет методов прогнозирования ИМП с целью стратификации риска и разработки дальнейшей стратегии профилактики и скрининга этого осложнения в зависимости от прогноза [4].
В наше исследование были включены 270 человек (138 мужчин и 132 женщины), получивших почечный трансплантат от живого или умершего донора в период с января 2011 по декабрь 2013 г. Срок наблюдения - от 3 месяцев до 3 лет и 3 месяцев. Средний возраст
реципиентов почки составил 41,6 ± 12,2 года. До трансплантации 224 из 270 (82,9%) пациентов получали лечение хронической болезни почек (ХБП) 5-й стадии с помощью программного гемодиализа, а остальные 46 (17,1%) - с помощью перитонеального диализа. Продолжительность диализотерапии до трансплантации составила (Ме (LQ-UQ)) 27 (11-58) месяцев, среднее время нахождения в республиканском листе ожидания почечного трансплантата - 16 (6-32) месяцев. Основные причины терминальной уремии: хронический гломеру-лонефрит - 142 пациента (52,6%), сахарный диабет - 25 (9,3%), наследственные заболевания почек (поликистоз почек, болезнь Альпорта) - 25 (9,3%) и врожденная аномалия мочевых путей (ВАМП) - 21 (7,8%).
Изучена ассоциация различных факторов риска в группе реципиентов почки с развитием ИМП после трансплантации. В частности, проанализированы возраст и тип донора (живой или умерший), причина смерти мозга донора, вариант забора почек (изолированный или мультиорганный), пол донора, его вес и рост, индекс массы тела, артериальное давление, число лекарственных средств, применяемых для кардиотонической поддержки на фоне смерти мозга.
С помощью разработанного нами способа забора крови, оттекающей из почки по почечной вене, у умерших доноров исследованы уровни основных цитокинов и ин-терлейкинов (ШЬ, ^4, ^6, ^8, ЮТ-а, Ш0, Ш3, №N-7) в венозной почечной крови [15].
Кроме того, определены в плазме крови и моче концентрации биомолекул, основные биохимические показатели сыворотки крови донора, время холодовой ишемии и изучена анатомия почечных сосудов с целью выявления аномалий количества артерий в группах сравнения.
Среди дотрансплантационных факторов реципиента проанализирована ассоциация возникновения ИМП с полом, возрастом, типом диализотерапии (гемодиализ и перитонеальный диализ), временем нахождения на ди-ализотерапии и в листе ожидания. Изучено также влияние таких перитрансплантационных факторов, как вариант реконструкции сосудов, установка мочевого стента, степень гистосовместимости в паре донор - реципиент, использование индукции иммуносупрессии (базиликси-маб, АТГ или без индукции), тип ингибиторов кальци-неврина (циклоспорин или такролимус), начальная функция трансплантата, послеоперационные хирургические осложнения (мочевой свищ, гематомы, кровотечения, лимфоррея, раневая инфекция), длительность трансплантации почки, наличие эпизодов отторжения, цито-мегаловирусной инфекции и повторных операций.
При анализе воспалительных заболеваний мочевых путей изучалось два основных патологических состояния - активная ИМП (аИМП) и бессимптомная бак-териурия (ББ). Первая характеризовалась патологией осадка мочи (лейкоцитурия, пиурия, протеинурия,
Трансплантология
эритроцитурия) в сочетании или без бактериурии в общем анализе мочи [16], вторая - качественно и количественно положительными данными бактериурии при микроскопии осадка или бактериологическом исследовании мочи при условии отсутствия другой патологии при микроскопии осадка [17].
В исследовании установлено, что общая заболеваемость ИМП (аИМП и ББ) за период 3-летнего наблюдения у пациентов после трансплантации почки составила 36,7% (99 чел.), аИМП имели 29,3% больных (79 чел.), ББ -7,4% (20 чел.).
Среди этой группы факторов установлена статистическая значимость ассоциации развития аИМП с уровнем АЛТ в венозной крови донора (41,0 (22-97) ммоль/л против 60 (34-103) ммоль/л в контрольной группе; р=0,037), а также с наличием нижнеполярной почечной артерии трансплантата (20/79 (25%), против 16/171 (9,5%) в контрольной группе; р=0,008). Показатель отношения шансов (ОШ) развития аИМП при условии наличия в трансплантате почки нижнеполярной почечной артерии составляет 3,284 (95% ДИ 1,594-6,764). Высокий уровень АЛТ у умерших доноров почек, очевидно, был фактором-противопоказанием для забора у них печени для реципиентов в контрольной группе, что может выдвинуть гипотезу о том, что проведение сочетанного забора почек и печени может быть ассоциировано с риском аИМП у реципиентов почки в связи с пролонгированием времени операции или длительной тепловой ишемией почек, поскольку в таком случае почки удаляются в последнюю очередь. Данное предположение носит косвенный характер и требует проведения отдельного исследования [18].
Очевидно, что длительная тепловая ишемия, неизбежно присутствующая после извлечения почки изо льда, в случае увеличения времени операции по трансплантации снижает резистентность аллографта к инфекционным агентам [20]. Кроме того, недостаточная гисто-совместимость тканей донора и реципиента также ассоциирована с ростом инфекционных рисков, поскольку обычно требует усиления иммуносупрессивного режима с целью подавления или профилактики развития острой или хронической реакции отторжения [21].
Среди реципиент-зависимых факторов установлена статистически достоверная ассоциация развития аИМП с женским полом, длительностью диализотерапии и диагнозом ВАМП как причиной терминальной уремии. Показано, что 59,5% (47 из 79) пациентов с аИМП - женщины, в то время как в контрольной группе - только 40,4% (69 из 171); р=0,005. Показатель отношения шансов (ОШ) развития аИМП для женского пола, по сравнению с мужским, составляет 2,171 (95% ДИ 1,261-3,738), стандартная ошибка отношения шансов (Б) равна 0,277.
Полученные в ходе однофакторного анализа аИМП и ББ данные позволили выделить ряд клинически
и статистически важных факторов риска развития ИМП у реципиентов трансплантатов почки. С использованием логистической регрессии проведен многофакторный анализ, который выявил влияние основных значимых факторов риска на развитие ИМП у реципиентов почечного аллографта. Установлены отношения шансов (ОШ) развития ИМП у реципиентов почки при наличии следующих факторов: женский пол реципиента (0Ш=0,1974, 95% ДИ 1,2-3,1); диагноз ВАМП как основная причина хронической почечной недостаточности (0Ш=2,081, 95% ДИ 1,2-3,1); длительность дотрансплантационной диализо-терапии более 24 месяцев (ОШ=2,125, 95% ДИ 1,4-5,4); наличие нижнеполярной добавочной почечной артерии в трансплантате почки (ОШ=3,424, 95% ДИ 1,4-5,4); а также длительность операции по трансплантации почки более 3,5 (0Ш=4,452,2-14,0).
Указанные факторы - это входные переменные для прогноза аИМП, который является аппроксимацией зависимости, скрытой в статистических данных, содержащих уже известные соотношения типа «набор входных параметров - ИМП после трансплантации».
Прогнозирование инфекции осуществляется на основании числового значения вероятности ее развития после трансплантации почки. Математическая зависимость имеет следующий вид:
х = (0,074 х 1,974" х 2,081ь х 2,125е х 3,424^ х 4,542е) = (1 + 0,074 х 1,974" х 2,081ь х 2,125е х 3,424^ х 4,542е) ' [ ]
где Х - числовое значение вероятности ИМП после трансплантации почки; а, Ь, с, 4 е равны 1 при наличии соответствующего признака и равны 0 при его отсутствии: а - женский пол реципиента почки; Ь - врожденная аномалия мочеполовой системы у реципиента почки; с -длительность диализотерапии до трансплантации почки свыше 24 месяцев; d - наличие нижнеполюсной артерии в трансплантате почки; е - длительность операции по трансплантации почки свыше 210 мин.
Разработанный нами способ прогнозирования ИМП после трансплантации почки позволяет повысить эффективность антибактериальной профилактики у реципиентов с высоким риском инфекции и уменьшить необходимость в назначении антибиотикопрофилактики пациентам с низким риском ИМП, что в значительной степени способствует профилактике развития множественной антибиотикорезистентности микроорганизмов, а также избавляет пациентов от применения антибактериальных препаратов, имеющих опасное межлекарственное взаимодействие с базовыми иммуносупрессорами, применяющимися реципиентами почки ежедневно для профилактики отторжения трансплантата.
Описание методики. Выясняют дихотомические и числовые значения следующих показателей реципиента: пол, наличие диагноза врожденной аномалии мочевых путей как причины терминальной стадии хронической
почечной недостаточности, период диализотерапии до трансплантации почки, наличие нижнеполюсной почечной артерии и длительность операции по трансплантации почки. Прогноз дается на основании вычисленной вероятности ИМП после трансплантации почки и ее принадлежности к одному из двух числовых промежутков, соответствующих высокому и низкому риску ИМП.
На основании проведенного анализа факторов риска с использованием программы Microsoft Ехсе1 разработан «Excel-калькулятор ИМП» у потенциального реципиента почки, позволяющий стратифицировать риск осложнения и выбрать индивидуальную тактику профилактики ИМП после трансплантации почки. СИ
Статья поступила в редакцию 01.06.2016 г.
О. В. Калачик, А. В. Нарбин, П. Ю. Вершинин, М. В. Козлова, М. П. Губерская, А. Ф. Минов
РНПЦ трансплантации органов и тканей
на базе 9-й городской клинической больницы, Минск
Summary
There is a great demand in search for the relevant risk factors in developing the UTI in renal transplant recipient caused by high prevalence of infections and lack of the data related to effective UTI prophylactic. Mathematical relation based on analysis of risk factors of UTI at renal transplant recipients can give us the prognosis and stratification of risks of this complication and help us to choose the prophylactic strategy to prevent UTI.
Литература
1. Dharnidharka V. R. Post-transplant infections now exceed acute rejection as cause for hospitalization: a report of the NAPRTCS / V. R. Dharnidharka, D. M. Stablein, W. E. Harmon // Am. J. Transplant. 2004. Vol. 4, N3. P. 384-389.
2. Urinary tract infections in kidney transplant recipients: role of gender, urologic abnormalities, and antimicrobial prophylaxis / E. J. Ariza-Heredia [et al.] // Ann. Transplant. 2013. N18. P. 195-204.
3. Independent risk factors for urinary tract infection and for subsequent bacteremia or acute cellular rejection: a single-center report of 1166 kidney allograft recipients / J. R. Lee [et al.] // Transplantation. 2013. Vol. 96, N8. P. 732-738.
4. Saemann M. Urinary tract infection in renal transplant recipients / M. Saemann, W. H. Horl // Eur. J. Clin. Invest. 2008. Vol. 38, N4, suppl. 2. P. 58-65.
5. Chuang P. Urinary tract infections after renal transplantation: a retrospective review at two US transplant centers / P. Chuang, C. R. Parikh, A. Langone // Clin. Transplant. 2005. Vol. 19, N2. P. 230-235.
6. Urinary tract infections following renal transplantation: a single-center experience / K.0. Memikoglu [et al.] // Transplant. Proc. 2007. Vol. 39, N10. P. 3131-3134.
7. Ramsey D. E. Urinary tract infections in kidney transplant recipients / D. E. Ramsey, W. T. Finch, A. G. Birtch // Arch. Surg. 1979. Vol. 114, N9. P. 1022-1025.
8. Acute graft pyelonephritis in renal transplant recipients: incidence, risk factors and long term outcome / S. Fiorante [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. Vol. 26, N3. P. 1065-1073.
9. Risk factors for urinary tract infections during the first year after kidney transplantation / R. Sorto [et al.] // Transplant. Proc. 2010. Vol. 42, N1. P. 280-281.
10. Acute graft pyelonephritis and long-term kidney allograft outcome / M. Giral [et al.] // Kidney Int. 2002. Vol. 61, N5. P. 1880-1886.
11. Giral M. Acute graft pyelonephritis and long-term kidney allograft outcome // Kidney Int. 2002. Vol. 61, N5. P. 1880-1886.
12. Pelle G. Acute pyelonephritis represents a risk factor impairing long-term kidney graft function // Am. J. Transplant. 2007. Vol. 7, N4. P. 899-907.
Полный список литературы размещен на сайте ¿р See: http://innosfera.by/2016/08/infection
