CC BY
27
Оригшальж дослiдження
Original Researches
УДК 616-053.13-008.6:576.1
МОРОЗЛ.В., РОМАНЧУКК.Ю. Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА 1128В
Резюме. В статье проанализировано прогностическое значение полиморфизма гена ^28Ь относительно успешности противовирусной терапии у 152 больных хроническим гепатитом С (63,8 % мужчин и 36,2 % женщин).
Молекулярно-генетический анализ полиморфизма гена II.28В (гэ12979860), расположенного на расстоянии 3 тыс. пар нуклеотидов от гена II.28В, с использованием полимеразной цепной реакции позволяет прогнозировать успешность комбинированного противовирусного лечения, а наличие генотипа С/С может быть предиктором устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С. Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, ген ^28В, лечение.
Введение
Хронический гепатит С (ХГС) входит в число социально значимых заболеваний в мире и является одной из актуальнейших проблем здравоохранения Украины. Около 3 % населения мира инфицировано вирусом гепатита С, представляющего серьезную угрозу здоровью людей из-за высокой вероятности возникновения ХГС (до 85 %), цирроза печени и, возможно, гепато-целлюлярной карциномы. В связи с быстрыми темпами распространенности инфекции, отсутствием специфической вакцинации, дорогостоящим лечением ХГС и его осложнений данное заболевание является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой [1—4, 12]. За последние 15 лет несколько исследований были направлены на определение роли генетических факторов в спонтанном клиренсе, про-грессировании фиброза и ответе на комбинированную противовирусную терапию среди пациентов с ХГС. На сегодняшний день задокументированы доказательства того, что вариабельность генома играет значительную роль при определении различий природной резистентности и восприимчивости к конкретным микроорганизмам, а также влияет на терапевтический ответ при лечении инфекционных заболеваний. Определение факторов, которые могут прогнозировать эффективность лечения, дает возможность корректировать схемы противовирусной терапии, уменьшить количество и выраженность нежелательных побочных эффектов, повысить качество жизни и уменьшить стоимость лечения. В последнее время говорится о персонализации лечения с учетом особенностей как вируса, так и организма человека [5—8, 11]. Летом 2009 г. D. Ge и соавторы в журнале Nature опубликовали первое сообщение о существовании специфического олигонуклеотидно-
го полиморфизма участка гена ИФН-у 19-й хромосомы (3 килобазы от гена IL28B) — rs12979860, нуклеотидная последовательность которого была разной, в зависимости от ответа на комбинированную противовирусную терапию [4, 9—12 ]. По данным GWAS (Genome — Wide Association Study), при использовании массивных параллельных технологий изучения генома, подтвержденных независимыми исследованиями, доказано, что геномные полиморфизмы локуса IL28B имеют прямую связь с успешностью достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО). Однако в Украине этот вопрос не изучен и требует дальнейших генетических исследований, позволяющих решить, какие именно факторы влияют на течение гепатита С.
Цель исследования — установить прогностическую ценность полиморфизма гена IL28B в зависимости от эффективности противовирусной терапии пациентов с ХГС.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находилось 152 больных с ХГС, инфицированных 1-м генотипом вируса. Все пациенты находились на стационарном и амбулаторном лечении в Винницком гепатологическом центре и гепатологическом отделении больницы № 5 г. Киева и получали комбинированную противовирусную терапию Peg-IFN-a2a с рибавирином в период 2008— 2013 гг. Исследование было ретроспективное и слепое. Среди обследованных больных было 95 мужчин и 57 женщин. Средний возраст обследованных составил
© Мороз Л.В., Романчук К.Ю., 2014 © «Актуальная инфектология», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
39,46 ± 3,40 года. Контрольную группу составили 99 практически здоровых людей из украинской популяции. Группы были репрезентативны по возрасту и полу. Всем больным с ХГС и здоровым лицам был проведен молекулярно-генетический анализ для определения полиморфизма ге12979860 гена Ш28В с применением полимеразной цепной реакции (рис. 1). Материалом для молекулярно-генетического исследования были
1 2 3 4 5 6 7 8
Рисунок 1. Определение полиморфизма rs12979860, ассоциированного с геном IL28b. Электрофорез в 2% агарозном геле продуктов ПЦР, расщепленных рестриктазой Hpy8I: 1, 8 — маркер молекулярной массы ДНК (GeneRuler 50bp DNA Ladder); 2, 3 — лица с генотипом T/T; 4, 5 — лица с генотипом C/T; 6, 7 — лица с генотипом C/C
образцы периферической крови, отобранные по информированному согласию обследованных. Исследование проводилось в лаборатории отдела геномики человека Института молекулярной биологии и генетики НАН Украины (зав. отд. проф. Лившиц Л.А.).
Результаты
Согласно полученным нами данным, среди здоровых лиц преобладали носители С^-генотипа гена Ш28В (ге12979860), которых оказалось в 1,78 раза больше (56 человек — 56,56 %), чем среди пациентов с ХГС ф < 0,005) (рис. 2). Наименьший процент составляли носители Т/Т-генотипа — 10,11 %. Иная картина наблюдалась среди больных с ХГС. В данной группе более половины обследованных (84 больных — 52,26 %) были носителями С/Т-генотипа ф < 0,05), что в 1,57 раза больше по сравнению со здоровыми лицами. Лица с С^-генотипом гена Ш28В (ге12979860) в данной группе наблюдались, наоборот, реже, чем среди здоровых лиц, — 31,58 и 56,56 % соответственно. Не было выявлено существенных различий между носителями Т/Т-генотипа в обеих группах (рис. 2). Анализ эффективности комбинированной противовирусной терапии у больных ХГС с 1-м генотипом вируса установил ее различия в зависимости от генотипов гена Ш28В. Так, было обнаружено, что УВО наблюдался преимущественно у пациентов с С^-генотипом (в 75,33 % случаев) и в 1,9 и 2,9 раза реже среди больных, которые были носителями С/Т (39,9 %) и Т/Т (25,9 %) генотипов гена Ш28В ф = 0) (рис. 3).
Обсуждение
Среди больных ХГС с 1-м генотипом вируса (84 — 52,26 %) в 1,57 раза чаще, чем среди здоровых лиц (33 — 33,33 %), преобладали носители С/Т-генотипа
■ Здоровые (п = 99) □ Больные ХГС (п = 152)
Рисунок 2. Частота генотипов ^28В среди здоровых и больных ХГС, %
Примечания: * — р = 0,005 между I и II группами; ** — р = 0,05 между I и II группами.
75,33*
39,9
25,9
С/С САГ ТЯ
Рисунок 3. Частота устойчивого вирусологического ответа в зависимости от полиморфизма
28В, % Примечание: * — р = 0.
гена Ш28В. Наличие С/C-генотипа гена Ш28В у больных ХГС с 1-м генотипом вируса может быть одним из действенных предикторов эффективности двойной комбинированной противовирусной терапии и обеспечивать стойкий вирусологический ответ в 75,32 % случаев.
Перспективы последующих исследований
В заключение можно сделать вывод о том, что выделение полиморфизма гена Ш28В предоставит новые возможности для исследований и будет иметь значительное влияние на клиническую диагностику, прогноз и лечение ХГС. Индивидуальные генетические особенности являются более важными предикторами эффективности терапии, чем раса и этническая принадлежность. Мы считаем, что генетические исследования открывают новую эру в изучении HCV-инфекции. Однако, невзирая на успехи в генетике, существует значительный разрыв между генетическими открытиями в лаборатории и применением результатов этих исследований в клинической практике; к счастью, этот разрыв уже начинает уменьшаться. Необходимы последующие исследования для изучения зависимости течения хронического гепатита С от генетических факторов. Для решения этой задачи целесообразным будет определение связи аллельного полиморфизма Ш28В с возрастом, полом, длительностью заболевания, эффективностью лечения, особенностями клинического течения ХГС и морфологическими изменениями в тканях печени.
Список литературы
1. Costa J.M., Munteunu M., Ten Ngo Y et. IL28b, ITPA, UGT1A1 and prognostic factors of treatment response in patients with chronic hepatitis C // Paris APHP UPMC Liver center, Paris, France. — J. Gastoenterol. Clin. Biol. — 2010.
2. Chung-Feng Huang. Linkage of the Hepatitis C Virus Genotype and Interleukin-28B Genetic Polimorphisms in Asian
Мороз Л.В., РоманчукК.Ю.
Внницький нацюнальний медичний университет
iменi М.1. Пирогова
ПРОГНОЗУВАННЯ ФАРМАКОТЕРАПП ХРОШЧНОГО ГЕПАТИТУ С ЗАЛЕЖНО В^ ПОЛiМОРФiЗМУ ГЕНА И28В
Резюме. У статт проанатзовано прогностичне значення полiморфiзму гена ^28Ь вщносно успшносп противiрусноl терапп в 152 хворих на хрошчний гепатит С (63,8 % чоловтв i 36,2 % жшок).
Молекулярно-генетичний андаз полiморфiзму гена ^28Ь (ге12979860), що розташований на вщсташ 3 тис. пар нуклео-тидiв вщ гена ^28Ь, з використанням полiмеразноl ланцюгово! реакцп дозволяе прогнозувати успiшнiсть комбшованого про-тивiрусного лiкування Peg-IFN-a-2a та рибавiрином, а наяв-нiсть генотипу С/С може бути предиктором стшко! вiрусоло-пчно! вщповщ у хворих на хротчний гепатит С.
Ключовi слова: хронiчний вiрусний гепатит С, ген ^28В, лiкування.
Patients / Chung-Feng Huang, Chia-Yen Dai, Jee-Fu Huang // Hepatology. — January 2011. — P. 367-368.
3. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol. — 2011. — 55. — P. 245-264.
4. Jacquelyn K. Beals. Genetic variant predicts success of treatment in chronic hepatitis C / Jacquelyn K. Beals// J. Nature. — August 16, 2009. — P. 1-2.
5. Jean Marc Costa. IL28B, ITPA, UGT1A1 and prognostic factors ot treatment response in patiens with chronic hepatitis C / Jean Marc Costa, Mona Munteanu, Yen Ngo Y et al. // J. Gastroenterology. — 2010. — P. 109.
6. McCarthy J.J., Li J.H., Thompson A. et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin // Gastroenterology. — 2010. — 138. — P. 2307-2314.
7. Morin T., Pariente A., Lahmek P. et al. Acute hepatitis C: analysis of a 126-case prospective, multicenter cohort // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — 22. — Р. 157-66.
8. Neukam K, Caruz A., Rivero A. et al. Hospital Universitario Valme, Seville, spain. Variation in IL28B predicts response to pegylated IFN plus RV in HIV/Hepatitis С virus-coinfected patients//Hepatol. — 2010. — Vol. 10. — P. 319-457.
9. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment Failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. — 2010. — 138. — Р. 1338-45.
10. Tarik Asselah. Genetic polymorphism and response to treatment in chronic hepatitis C: The future of personalized medicine / Tarik Asselah // Journal of Hepatology. — 2010. — P. 452-454.
11. Rao H.-Y. / IL28B Genetic Variants and gender are associated with spontaneous clearance of hepatitis C virus infection/ H.-Y. Rao, D.-G. Sun, R..-F. Yang // J. Viral Hepatology. — 2012. — № 19(3). — P. 173-181.
12. Urban T.J. IL28B genotype is associated with differential expression of intrahepatic interferon-stimulated genes in patients with chronic hepatitis C / Urban T.J., Thompson A.J. // J. Hepatology. — 2010 Dec. — 52(6). — P. 96.
Получено 24.09.14 ■
MorozL.V., RomanchukK.Yu.
Vinnitsa National Medical University named after N.I. Pirogov, Vinnitsa, Ukraine
PREDICTION OF DRUG THERAPY FOR CHRONIC HEPATITIS C DEPENDING ON THE IL28B GENE POLYMORPHISM
Summary. The article analyzed the prognostic significance of IL28b gene polymorphism with regard to the success of antiviral therapy in 152 patients with chronic hepatitis C (63.8 % men and 36.2 % women).
Molecular and genetic analysis of IL28V (rs12979860) gene polymorphism, located at a distance of 3 thousand nucleotide pairs from IL28V gene, using the polymerase chain reaction allows to predict the success ofcombination antiviral therapy, and the presence of C/C genotype can be a predictor of sustained virological response in patients chronic hepatitis C.
Key words: chronic hepatitis C, IL28B gene, treatment.
На допомогу практикуючому лiкарю
To Help Practitioner
УДК 616.34-008.314.4-022-053.2-085:579
КОЛОСКОВА О.К., Б1ЛОУС Т.М., ГАРАС М.Н.
Буковинський державний медичний унтерситет, м. 4epHiBц
ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ On^Mi3A^I ЛкУВАННЯ ВiРУСНИХ ^АРЕЙ У ДiТЕЙ ЗА ДОПОМОГОЮ СПОРОУТВОРЮВАЛЬНИХ БАЦИЛ, ЗДАТНИХ ДО самое^МЫАЦП
Резюме. У CTarri продемонстровано ефективнсть Субалну як проботика, що належить до групи анта-гонюлв, як здаrнiдо cамoелiмiнацií. Субалн е рекомбiнанrним бацилярним проботичним штамом, одна доза якого мстить 1 • 109-8 • 109 живих мiкрoбних клтин B.subtilis 23-35/105, що отриманий шляхом введення плазмщно)'ДНК. Це зумовлюе посилений синтез позакл^инного а-2чнтерферону людини при збереженнi високо) антагонстичноi активност вих'щного штаму щодо патогенних та умовно-патогенних збудник!в. Завдяки против'руснй ефективностi, зумовленй iнrерферoнoгенними властивостями, про-б'ютик Субалн виявився ефективним в офтальмологи, у лiкуваннi в'русних гепатилв та гострих кишкових iнфекцiй у дтей. Лiкувальну дiю Субалну визначають живi бактери, що мають високу анrагoнicrичну активность стосовно патогенних та умовно-патогенних мiкрooрганiзмiв i сприяють нoрмалiзацií яксного i юлькюного складу кишковоi м'1крофлори. Призначення Субалну оптим'зуе ефективнсть комплексного лiкування в'русних захворювань у дтей, зокрема в'русних гастроентерит^в. Ключовi слова: дти, в'русн д1аре)', Субалн.
Гос^ кишковi шфекци е найбтьш поширеними шфекцшними захворюваннями в дитячому вщ тс-ля гострих ресшраторних захворювань. Особливою схильнютю до них вирiзняються дгги молодшого вшу, а в структурi переважають вiруснi дааре1. На думку про-вщних дитячих iнфекцiонiстiв Укра1ни [2], наразi ва-гомого впливу набули особливост сучасних вiрусних збудниюв дiарей у дiтей, зокрема висока стшысть, у тому числi до температурних коливань та впливу кислотного вмюту шлунка, а також до ряду дезшф^ючих засобiв. Гострi кишковi iнфекцií посiдають провiдне мiсце у структурi дитячо'1 захворюваностi i смертности причому щорiчно у свiтi вони е причиною смерт понад 1,0 млн дтей. Найвища летальнiсть трапляеться у кра-1нах Швденно'1 Ази, 1нди, Африки, Латинсько1 Америки, а одними з найбтьш актуальних збудниыв наразi вважають рота- i норовiруси. Серед госпiталiзованих iз ГК1 дiтей ротавiруси видiляють вiд 22 до 39 %.
В основi патогенезу вiрусних гастроентеритiв ле-жить запальний процес, до якого залучаються оболон-ки тонкого кишечника та/або шлунка. Як вщомо, запа-лення, викликане iнфекцiйним процесом, являе собою складну реакцiю вроджено'1 iмунноí системи у васкуля-ризованих тканинах, що полягае в акумуляци й акти-ваци iмунокомпетентних лейкоцитiв та бтюв плазми переважно у мiсцях проникнення iнфекцií, впливу токсину або пошкодження клiтин [20]. Хоча запалення служить захисною функщею в боротьбi з шфекщями i сприяе вiдновленню тканин, воно також може викли-
кати пошкодження тканин i захворювання. З огляду на це вплив на вираженють кишкового запалення шляхом врiвноваження про- та протизапальних цитокiнiв про-понуеться окремими дослiдниками як один i3 можли-вих способiв лкування захворювань кишечника [16]. Вiдомо, що макрофаги як основш тканиннi фагоцити моноцитарного походження вщграють важливу роль у мехашзмах уроджено! й адаптивно! iмунноI вiдповiдi [12]. Вони активуються пiд впливом мiкробних метабо-лтв (зокрема, ендотоксинiв), молекул, таких як лтанд CD-40, а також Т-клггинних цитокiнiв (iнтерферон а).
Показано також, що штерферон а суттево шдвищуе aктивнiсть макрофагiв та природних кiлерiв стосовно рiзних клiтин-мiшеней, iнфiковaних вiрусом. Адже вь домо, що штерферони (вщ англ. interfere with — зава-жати) становлять собою особливий вид iмунноI «збро!» оргaнiзму. Це група бiлкiв iз М 20—80 кДа, що представ-ленi близько 146 амшокислотними залишками, якi ви-робляються в оргaнiзмi у вщповщь на вторгнення вiру-сiв та роблять кттини несприйнятливими до !х впливу. 1нтерферони належать до видоспецифiчних цитокiнiв, становлячи собою групу бюлопчно активних бiлкiв i/ або гшкопротещв, синтезованих клiтинaми в проце-d iмунноI реакци у вiдповiдь на вплив стимулюючих aгентiв. Подiбно до шших цитокiнiв специфiчнi захис-
© Колоскова О.К., Бшоус Т.М., Гарас М.Н., 2014 © «Актуальна шфектологш», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
hí ефекти штерферошв також реалiзуються через кас-кади проведення сигналiв.
У свою чергу, активоваш макрофаги можуть видь ляти про- та протизапальш речовини, яы виступають основними складовими цитокiнiв, що регулюють мю-цевi запальш реакци [14].
Важливiсть механiзмiв iмунного захисту, напри-клад, при вiрусних кишкових iнфекцiях, зумовлена як клiтинними, так i гуморальними реакцiями, включаю-чи цитокшовий каскад та синтез штерферошв. Вщомо, що цитокiни вiдiграють ключову роль у патофiзiоло-гй' ротавiрусноl шфекци, так що змiни в 1х активностi можуть впливати на процеси видужання й репарацй' кишечника. Разом iз тим роль конкретних iмуногло-булiнiв (Ig) у захист вiд ротавiрусiв залишаеться дис-кусшною. Численнi клiнiчнi дослiдження, проведенi на пащентах iз природним перебiгом дано'1 шфекци, а також на добровольцях, яким вводили збудник, показали, що антитiла до вiрусу можуть бути пов'язанi з iмунним захистом, але вони його забезпечують не по-слiдовно. У цшому ж ефективний захист слизово'1 обо-лонки кишечника при вiрусних дiареях визначаеться збалансованою вiдповiддю вшх ланок мiсцевого iму-нiтету, проте провщна роль, на думку багатьох авторiв, належить sIgA [18], що давно визнаний компонентом першо'1 лши захисту кишкового епiтелiю вiд штервенци кишкових патогенiв i токсинiв.
Синтез специфiчних sIgA залежить вiд функцп клiтин пейерових бляшок, активностi антигенпре-зентувальних клiтин, зокрема дендритних, активацп Т-лiмфоцитiв i, насамкiнець, В-клггиннох рекомбь нацп у клас лiмфоlдноl тканини кишечника (GALTs), брижових лiмфатичних вузлiв i, можливо, lamina propria [13, 17]. 1зольоваш лiмфоlднi фолiкули тонкого i товстого кишечника також беруть участь в íh-дукци iмунних вiдповiдей слизових оболонок [19]. Недостатшсть даного компонента iмунного захисту призводить до колошзацп слизово! оболонки кишечника патогенними мшрооргашзмами, шдвище-ного потоку алергешв крiзь ештел1альний бар'ер та, як наслiдок, шдвищення навантаження на «другу лшш» захисту [4]. До такого стану може призвести дистрофiчний чи атрофiчний стан епггелш, який, зокрема, здатш провокувати вiруснi збудники (напри-клад, ротавiрус), адже вiдомо, що синтез sIgA напряму пов'язаний зi станом кишкового ештелш. Останшми роками з'явилися докази того, що sIgA впливае на склад кишково1 мiкробiоти, сприяе поглинанню та доставщ антигенiв iз просвiту кишечника i впливае на перебй запальних реакцiй у вщповщь на iнвазiю пато-генних бактерш i потенцiйних алергешв.
Ослаблення бар'ерно1 функци кишечника вна-слiдок зниження концентраци даного iмуноглобулiну може призводити до формування хрошчного запального процесу, розвитку вторинного бактерiального за-палення, ускладненого перебiгу вiрусних дiарей тощо. Адже вiдомо, що в сучасних умовах численнi гострi кишковi шфекци набули ряду особливостей. Вони по-лягають у переважаннi мшст-шфекцш, зниженнi iмун-
них механiзмiв захисту та затяжному перебггу гнфек-цшно-запального процесу.
У рядi робiт описана роль декретованих плазматич-ними клгганами, розташованими у власнiй пластинцi кишечника, полiмерних IgA, що беруть участь у пгд-тримцi цiлiсностi ештелш в умовах щгльного контакту з кишковими антигенами. Контроль над юльыстю антигена пiдтримуеться, зокрема, шляхом шноцитозу. Це поглинання активуе функци полiмерних IgA, син-тезованих запрограмованими плазматичними клгга-нами власно'1 пластинки. Полiмернi IgA зв'язуються з базолатеральними рецепторами ентероцитiв i тран-спортуються крiзь епiтелiй у просвiт мгкроворсинок [11]. У сво!й полiмернiй формi IgA здатнi ефективно склеювати антиген на поверхнг просвiту. Таким чином, видглення маркерiв кишкових iнфекцiй вгдбуваеть-ся по мiрi оновлення злущеного кишкового епiтелiю, коли антигени видгляються в просвiт кишки у виглядi залишкiв — вiльних лiпополiсахаридiв або у зв'язаному з секреторним IgA виглядг.
На додаток до унгкально! вiдповiдi sIgА на про-никнення антигенiв та/або патогенiв неспецифiчнi штестинальш функци також сприяють зменшенню мг-кробного навантаження на органiзм. Щ неспецифiчнi кишковi фактори включають кислотшсть шлункового соку, слизу, травних ферментав i перистальтику.
Отже, десквамативнi процеси у слизовгй оболонцi кишечника, що виникають у процесг вiрусних гнфек-цiй, створюють передумови до зниження мгсцевого протиiнфекцiйного захисту. Це поряд iз сучасними особливостями збудникiв та гмунолопчно! толерант-ностi сприяе ускладненому та затяжному перебiгу се-креторних дiарей.
Разом iз тим останшми роками отриманг докази рiзноманiтного характеру патогенних впливiв бiлкiв, що продукуе ротавiрус, на синтез iнтерферонiв в орга-нiзмi. З урахуванням провГдно! ролi системи гнтерфе-рону у противiрусному захистi органiзму комплексне лгкування гострих вiрусних дiарей повинно включати препарати, що мають iнтерферон-iндукуючий ефект. Система штерферошв е унгверсальним фактором як неспецифгчно! резистентностi, так i гмунорегуляци, функцiональна недостатнiсть i порушення синтезу яко'1 обумовлюе патогенетичну основу великого числа про-цесгв — запалення, iмунопатологiчних реакцiй, пору-шень репарацй'.
Активне вироблення iнтерферону — запорука стгй-костг органiзму до виникнення в1русних iнфекцiй або швидко! локалгзаци вогнища шфекци у випадку його виникнення. 1нтерферони — найважливгшг фактори природного iмунiтету, важлива складова першо'1 лгни протиiнфекцiйного захисту. Особливе мгсце гн-терферони займають г тому, що шдукцгя 1'х синтезу, насамперед натуральними кiлерами, клгганами мо-ноцитарного ряду, а також дендритними клгганами, передуе формуванню специфгчних гмунних реакцiй, як це чгтко було показано при рядг вгрусних iнфекцiй. Противгрусний ефект штерферошв зумовлений синтезом та активацгею внутргшньоклгганних ферментгв,
що гальмують утворення Bipyœra бiлкiв — складових оболонки, капсиду, геному (ДНК, РНК) i тим самим руйнують вiруснi РНК. Перевагою штерферошв е не-специфiчний противiрусний ефект, тобто з однаковою силою вони впливають на будь-яи вiруси незалежно вiд виду збудника. Так, тд час перебiгу ротавiрусних гастроентеритiв пiдвищений вмiст iнтерферону гамма мав обернений зв'язок i3 виражешстю i тяжкiстю осно-вних ктшчних симптомiв (дiарея, блювання), що зу-мовлюе вагомiсть даного компонента противiрусного захисту, вплив на який дозволить полегшити перебiг ротавiрусноï iнфекцiï у датей [15]. Але з огляду на те, що для адекватного впливу препарапв iнтерферону необхiдна ïx експозицiя не менше 4 годин, а ентеральш форми видаються малоефективними у дiтей iз вiрус-ними гастроентеритами, особливу увагу привертають препарати, що здатш впливати на синтез штерферону в органiзмi людини. Серед них особливо щкавим е вь тчизняний препарат Субалiн.
Субалiн сухий являе собою мiкробну масу живо1 антагонiстично активно!' культури Bacillus subtilis, що справляе антивiрусний, антибактерiальний та iмуно-модулювальний ефект. Лiкувальну даю Субалiну визна-чають живi бактери', що мають високу антагонiстичну актившсть стосовно патогенних та умовно-патогенних мiкроорганiзмiв i сприяють нормалiзацiï яисного та кшьысного складу кишково!' мiкрофлори. Противiрус-на активнiсть препарату полягае у здатност самостiйно виробляти a-2-iнтерферон.
Препарат Субалш як пробiотик належить до групи антагонiстiв, що здатнi до самоелiмiнацiï. Безпечнiсть та ефективнiсть даного пробютика в лiкуваннi ряду шфекцшних захворювань доведена дослiдженнями, проведеними останшми роками [7]. Перспективнiсть застосування Субалшу полягае в тому, що бактери' роду B.subtilis, яы входять до його складу, е дуже поширени-ми в природi, у тих об'ектах, з якими контактуе люди-на (вода, повiтря, xарчовi продукти), а отже, постiйно надходять в оргашзм i беруть участь у регуляцй' складу мiкрофлори кишечника. Даш антагошстичш бактерй' е стiйкими до лггачних i травних ферментiв, збериають життездатнiсть уздовж усього шлунково-кишкового тракту, таким чином, аеробш спороутворювальнi бактерй' роду Bacillus е вагомою складовою екзогенно'1' мь крофлори. Як бюпрепарати цi бактерй' мають цтий ряд переваг [6].
Не менш важливою уявляеться противiрусна та iму-номодулююча властивостi Субалiну. Здатнiсть даного препарату впливати на синтез штерферону доведена в експерименп, а також in vitro та в дослщженнях на до-бровольцях [10].
Альфа-2-штерферон, що синтезуеться Bacillus subtilis у процеш презентаций антигена ТМ^мфоцитам, iндукуе експресiю специфiчного рецептора IL-12, що стимулюе рецептор IL-18 на Т^мфоцитах, що, у свою чергу, так само синтезуеться B.subtilis при 1ФН-Р, що е необхщним для розвитку Тh-1-iмунноï вiдповiдi та активацй' макрофагiв. Завдяки противiруснiй ефек-тивносп, зумовленiй iнтерфероногенними власти-
востями, пробютик Субалiн виявився ефективним в офтальмологи' [8], у лшуванш вiрусних гепатипв [3, 9] та гострих кишкових iнфекцiй [1] у дiтей, у клшщ лор-хвороб [5] тощо.
Щодо лiкування вiрусних кишкових шфекцш у да-тей, цiкавим е саме поеднання здатностi Субалшу до посиленого синтезу позакпiтинного a-2-iнтерферону людини при збереженш високо1 антагонiстичноï ак-тивностi щодо патогенних та умовно-патогенних збудниюв.
З огляду на патогенез захворювання, комплексну дiю та практичний досвщ застосування препарату при вищезазначенш патологи' [1] Субалш може розгляда-тись як важлива частина комплексного л^вання па-цiентiв iз дiареями вiрусноï природи.
Список лператури
1. Лктуальт питания гострих кишкових тфекцш в ocmanni роки / А.1. Бобровицька, Т.А. Беломеря, А.Н. Дани-люк [та н.] // Актуальна iнфектологiя. — 2014. — № 1 (2). — С. 97-103.
2. Вирусные диареи у детей: особенности клинической картины, диагностика, современные подходы к терапии / С.А. Крамарев, О.В. Выговская, Л.А. Большакова [и др.] // Дитячий лкар. — 2014. — № 3-4 (32-33). — C. 3-10.
3. Ершова 1.Б. Oсобливостi кишкового мкробоценозу при вiрусних гепатитах i можливостi його корекцИ'/ 1.Б. Ершова //Актуальна 1нфектолог1я. — 2014. — № 2 (3) — С. 97-103.
4. Ивашкин В.Т. Местный иммунитет и микробиоценоз при заболеваниях кишечника // В.Т. Ивашкин, Н.Л. Денисов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. — 2009. — № 6. — С. 12-16.
5. Лупырь А.В. Возможности применения бактериальных иммуномодуляторов при полипозном риносинуите / А.В. Лупырь // Международный медицинский журнал. — 2011. — № 1. — С. 63-68.
6. Пробиотик субалин — принципиально новый подход к лечению бактериальных и вирусных инфекций / И.Б. Сороку-лова, С.Л. Рыбалко, А.А. Руденко [и др.]. — К. : ДИА, 2007. — 36 с.
7. Псахис И.Б. Современные возможности и перспективы использования пробиотиков группы самоэлиминирующихся антагонистов в терапии инфекционных заболеваний / И.Б. Псахис, Т.Е. Маковская // Здоровье ребенка. — 2014. — № 4 (55). — С. 132-136.
8. Сакович В.Н. Изучение эффективности применения пробиотика Субалина в комплексном лечении больных передними увеитами / В.Н. Сакович, З.И. Аль-Кайяли Фади // Офтальмология. Восточная Европа. — 2013. — № 2 (17). — С. 137-143.
9. Соцька Я.А. Вплив комбшаци' лаферобону та субалшу на фагоцитарну актившсть моноцитiв у хворих на хро^цн^ вiрусний гепатит С низького ступеня активностi/Я.А. Соцька // Укр. мед. альманах. — 2010. — Т. 13, № 6. — С. 143-146.
10. Теоретичне обТрунтування i практика застосування бактерй роду Bacillus для конструювання нових пробттишв: Автореф. дис... д-ра бол. наук: 03.00.07/ 1.Б. Сорокулова; НАН Украти. 1н-т мiкробiологiïi вiрусологiïiм. Д.К. Заболот-ного. — К., 1999. — 36 с.
11. Allan W. Development of the Intestinal Mucosal Barrier / W. Allan // Walker Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2002. - Vol. 34, Suppl. 1. - P. 33-39.
12. Basic immunology: functions and disorders of the immune system/A.K. Abbas, A.H. Lichtman. — W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania, 2001. — 309p.
13. Brandtzaeg P. Function of mucosa-associated lymphoid tissue in antibody formation /P. Brandtzaeg//Immunol. Invest. — 2010. - Vol. 39. - P. 303-355.
14. Cross M.L. Can immunoregulatory lactic acid bacteria be used as dietary supplements to limit allergies? / M.L. Cross, H.S. Gill// Int. Arch. Allergy Immunol. - 2001. - Vol. 125. -P. 112-119.
15. Cytokines as Mediators for or Effectors against Rotavirus Disease in Children / B. Jiang, L. Snipes-Magaldi, P. Dennehy [et al.] // Clinical and diagnostic laboratory immunology. — 2003. - Vol. 10, № 6. - P. 995-1001.
16. Isolauri E. Probiotics in human disease / E. Isolauri // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 73. - P. 1142-1146.
17. He B. Intestinal bacteria trigger T cell-independent immunoglobulin A(2) class switching by inducing epithelial-cell secretion of the cytokine APRIL / B. He, W. Xu, P.A. Santini [et al.]//Immunity. - 2007. - Vol. 26. - P. 812-826.
18. Mantis N.J. Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut/N.J. Mantis, N. Rol, B. Corthesy// Mucosal. Immunology. — 2011. — Vol. 4, № 6. — P. 603-611.
19. Newberry R.D. Organizing a mucosal defense / R..D. Newberry, R..G. Lorenz // Immunol. Rev. — 2005. — Vol. 206. - P. 6-21.
20. Stimulation of the Secretion of Pro-Inflammatory Cytokines by Bifidobacterium / S.F. He, H. Morita, A.C. Ouwehand [et al.] // Microbiol. Immunol. — 2002. — Vol. 46, № 11. — P. 781-785.
OmpuMaHO 03.09.14 M
Колоскова Е.К., Белоус Т.М., Гарас Н.Н.
Буковинский государственный медицинский университет,
г. Черновцы
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ДИАРЕЙ У ДЕТЕЙ С ПОМОЩЬЮ СПОРООБРАЗУЮЩИХ БАЦИЛЛ, СПОСОБНЫХ К САМОЭЛИМИНАЦИИ
Резюме. В статье продемонстрирована эффективность Субалина как пробиотика, который относится к группе антагонистов, способных к самоэлиминации. Субалин является ре-комбинантным бациллярным пробиотическим штаммом, одна доза которого содержит 1 • 109—8 • 109 живых микробных клеток B.subtilis 23—35/105, полученных путем введения плазмидной ДНК. Это приводит к усиленному синтезу внеклеточного а-2-интерферона человека при сохранении высокой антагонистической активности исходного штамма в отношении патогенных и условно-патогенных возбудителей. Благодаря противовирусной эффективности, обусловленной интерфероногенны-ми свойствами, пробиотик Субалин оказался эффективным в офтальмологии, лечении вирусных гепатитов и острых кишечных инфекций у детей. Лечебное действие Субалина определяют живые бактерии, обладающие высокой антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и способствующие нормализации качественного и количественного состава кишечной микрофлоры. Назначение Субалина оптимизирует эффективность комплексного лечения вирусных заболеваний у детей, в частности, вирусных гастроэнтеритов.
Ключевые слова: дети, вирусные диареи, Субалин.
Koloskova O.K., Bilous T.M., Haras M.N.
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF OPTIMIZATION OF TREATMENT FOR VIRAL DIARRHEAS IN CHILDREN
WITH SPORE-FORMING SELF-ELIMINATING BACTERIA
Summary. This article has shown efficacy of Subalinum as probiotic drug that belongs to a group of self-eliminating antagonists. Subalinum is a recombinant bacillary probiotic strain, one dose of which contains 1 • 109—8-109 living microbial cells of B.subtilis 23—35/105, obtained by the introduction of plasmid DNA. This results in increased synthesis of extracellular a2 human interferon with high antagonistic activity of master strain against pathogenic and opportunistic microorganisms. Due to antiviral efficacy conditioned by interferon-inducing properties, probiotic agent Subalinum was effective in ophthalmology, in the treatment of viral hepatitis and acute intestinal infections in children. Therapeutic effect of Subalinum is determined by living bacteria, which have a high antagonistic activity against pathogenic and opportunistic microorganisms and promote normalization of qualitative and quantitative composition of intestinal microflora. Prescription of Subalinum improves the efficacy of integrated treatment for viral diseases in children, in particular viral gastroenteritis.
Key words: children, viral diarrheas, Subalinum.
