CC BY
68
о
I
)
УДК 616-056.3:616.287.5
МАРУШКО Ю.В., ГРАЧОВА М.Г., МАРУШКО £.Ю.
Нацюнальний медичний унверситет¡мен/ О.О. Богомольца, м. Ки!в
BAACTMBOCTi B.subtilis ТА IX ЗАСТОСУВАННЯ В KAiHiHHM ПРАКТИК
Резюме. У poöomi узагальнеш дат щодо властивостей Bacillus subtilis та ix застосування у клжчнш практищ. Ушкальшсть препарату Субалт обумовлена поеднанням здатностi бацил пригшчуватиркт патогенноiта умовно-патогенноiфлори та виробляти штерферон, завдяки чому препарат проявляе ан-тибактерiальну, противiрусну та муномодулюючу дт. Застосування препарату разом з антиботиком дозволяе досягти високо'1'rniшчно1'ефективностi, максимально'1'ерадикаци збуднишв шфекцш, запоб^ае подальшим рецидивам.
Ключовi слова: дисбоз, Bacillus subtilis, лжування.
Антибактерiальнi засоби надзвичайно широко використовуються в лжуванш великого спектра захворювань у педiатричнiй практищ. С.М. За-харенко (2010) у сво!й робот вказуе на велике споживання антибютиюв у вах кра!нах бвропей-ського Союзу як у ветеринарй, так i в медициш, причому в медициш ця цифра становить бшьше шж 8500 т на рж.
Основною причиною пильно! уваги до пробле-ми необГрунтованого застосування антибютиюв е драматичне зростання резистентност мжроор-ганiзмiв до антимжробних препаратiв. Саме цей аспект залишаеться прiоритетним для Всесвггньо! оргашзацй охорони здоров'я ^^8аппа Jakab, 2010) та державних систем охорони здоров'я в уах кра!нах.
Разом iз тим юнуе ще одна важлива сторона проблеми застосування антимжробних препа-рапв — негативний вплив на мжробюценоз лю-дини. Саме застосування антибютиюв е однiею з найчастiших причин порушення кишкового мiкробiоценозу, а у зв'язку з розробкою нових, потужних антибактерiальних препаратiв широкого спектра дй лiкарям рiзних спецiальностей усе частше доводиться стикатися з несприятливими наслiдками застосування тако! сильно! «збро!».
Колонй мiкроорганiзмiв i продукованi ними метаболгги разом iз такими компонентами киш-ково! стiнки, як муцин, епiтелiальнi клiтини сли-зово! оболонки i клiтини й строми ^бробласти, лейкоцити, лiмфоцити, нейроендокриннi клгги-ни, клггини мiкроциркуляторного русла та ш.),
взаемодiючи, утворюють единий мжробно-тка-нинний комплекс. Змша мжроекологй кишечника призводить не тшьки до порушення функцй органа, що е природним резервуаром шдигенно! мiкрофлори, а й до виражених патоморфолопч-них змш в органiзмi. Це пов'язано з тим, що мь крофлора кишечника вщграе величезну роль у нормальнш життедiяльностi макроорганiзму та справляе безлiч фiзiологiчних ефектiв на органiзм хазя!на (Ардатская М.Д., 2011). А саме:
— трофiчнi та енергетичнi функцй;
— теплове забезпечення оргашзму;
— енергозабезпечення ештелш;
— регулювання перистальтики кишечника;
— участь у регуляцй диференцiювання i реге-нерацй тканин, у першу чергу епiтелiальних;
— пiдтримання iонного гомеостазу оргашзму;
— регулящя газового складу порожнин;
— детоксикацiя i виведення ендо- та екзоген-них отруйних сполук, руйнування мутагенiв, ак-тивацiя лжарських сполук;
— утворення сигнальних молекул, у тому чи^ нейротрансмiтерiв;
— стимулящя iмунноI системи;
Адреса для листування з авторами: Марушко Ю.В.
E-mail: [email protected]
© Марушко Ю.В., Грачова М.Г., Марушко 6.Ю., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
— стимуляцiя мюцевого iмунiтету, утворення iмуноглобулiнiв;
— забезпечення цитопротекцп;
— пiдвищення резистентностi еmтелiальних клiтин до мутагенiв;
— шпбування росту патогенiв;
— iнгiбування адгезп патогенiв до епiтелiю;
— перехоплення i виведення вiрусiв;
— шдтримання фiзико-хiмiчних параметрiв го-меостазу приеmтелiальноI зони;
— поставка субстратiв глюконеогенезу та лiпо-генезу;
— участь у метаболiзмi бiлкiв, у рециркуляцп жовчних кислот, стерощв та iнших макромолекул;
— зберйання мiкробних плазмiдних та хромо-сомних генiв;
— синтез i постачання органiзму вiтамiнiв гру-пи В, пантотеново! кислоти та ш.
На особливу увагу заслуговуе той факт, що представники нормально! флори забезпечують формування i стимулящю iмунiтету. Вони сти-мулюють неспецифiчний (стимуляцiя фагоцитозу, утворення макрофапв, фiбробластiв та iн.) i специфiчний клiтинний iмунiтет (активацiя Т-лiмфоцитiв i субпопуляцiй). Стимуляцiя лiмфо-!дного апарату бактерiальними модулiнами саха-ролiтичних бактерш (наприклад, полiсахаридом, мурамiлдипептидом клггинно! мембрани лакто-бактерiй та iн.) призводить до збшьшення синтезу iмуноглобулiнiв (насамперед лiзоциму, про-пердину, комплементу, цитоюшв — 1Л-1, 1Л-6, 1Л-10, 1Л-12, 1НФ-а, -р, -у, тумор-некротичного фактора, макрофагального колошестимулюючого фактора (О.В. Тяжка, Т.В. Починок, 2011). Зпдно з гтешчною теорieю розвитку атотчно! алергп Девiда Сарчана, пробiотики вщграють компенса-торну роль iнфекцiйного фактора, сприяючи реа-лiзащl ТЬЫмунно! вщповщ i запобiгаючи розвитку атопп (Ьо1аш1 Е. е1 а1., 2000).
Негативний вплив антимжробних препаратiв на мжробюценоз людини в цiлому i кишечника зокрема пов'язаний iз декшькома механiзмами: прямою пригнiчуючою дieю на нормофлору, опо-середкованими ефектами i впливом компонентiв препарату (не самого антибютика).
Спектри дп антибiотикiв мають суттeвi вщмш-ностi, проте тою чи шшою мiрою вони впливають на аеробну та анаеробну мжрофлору, що належить до шдигенно!. Зокрема, ампщилш значною мiрою пригнiчуe рют як аеробно!, так i анаеробно! мжро-флори, тодi як амоксицилш, лише мiнiмально при-гнiчуючи актившсть бiльшостi нормальних кишко-вих мiкроорганiзмiв, сприяе деякому збiльшенню популяцп представниюв роду ЕШегоЪаМепасаеа. Аналогiчно на мжробюценоз кишечника впливае комбiнований препарат амоксицилшу та клаву-ланово! кислоти. При цьому бшьшють сучасних пенiцилiнiв не призводять до розмноження грибiв i С.&//т1е. Пероральнi цефпрозил, цефтибутен
та iншi сприяють зростанню чисельностi пред-CTaBHHKÎB роду Enterobacteriacaea в кишечнику, тодi як цефаклор i цефрадин практично не впливають на кишкову мжрофлору, а застосування цефжсиму веде до зниження анаеробних мжро-органiзмiв (Бельмер С.В., 2004). Важливо, що бiльшiсть цефалоспоринiв спричинюе зростання чисельност ентерококiв та C.difficile. Фторхшоло-ни значною мiрою пригнiчують рют бактерiй роду Enterobacteriacaea i меншою мiрою — ентерококiв i анаеробних мiкроорганiзмiв, не сприяючи при цьому росту грибiв i C.difficile (Бельмер С.В., 2004).
Цефоперазон i цефжсим, ^м того, при непо-вному всмоктуванш в кишечнику можуть спри-яти розвитку riперосмолярноï дiареï (Шульпе-кова Ю.О., 2007), пенiцилiни можуть викликати сегментарний колгг, а тетрациклши — справляти токсичну дiю на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту (Костюкевич О.И., 2009). Кла-вуланова кислота, що е важливим компонентом ряду захищених антибiотикiв, стимулюе рухову актившсть кишечника, приводячи до розвитку гiперкiнетичноï дiареï (Костюкевич О.И., 2009). Пперкшетичний ефект характерний i для деяких макролщв, наприклад еритромiцину.
До опосередкованих ефекпв зараховують по-рушення рециркуляцп жовчних кислот, що при-зводить до появи секреторного компонента в розвитку дiареï; порушення пристiнкового трав-лення, особливо вуглеводiв, що додае осмотичний компонент до патолопчного стану, який форму-еться; зниження юлькосп коротколанцюгових жирних кислот, що веде до порушення енергоза-безпечення кишкового епiтелiю; актившсть ряду важливих бактерiальних ензимiв i втрату контролю за актившстю умовно-патогенних мжроор-ганiзмiв iз продукщею останнiми ряду токсинiв i бюлопчно активних речовин, не характерних для нормобютичного стану. Цi механiзми лежать в основi формування такого патолопчного стану, як антибютик-асоцшована дiарея, що е одним iз найбiльш частих ускладнень л^вання антибю-тиками i трапляеться приблизно у 5—25 % пащен-пв, якi отримують щ препарати (Захаренко С.М., 2010). Частота розвитку цього стану залежить вщ антибютика, що застосовувався, i становить для амоксицилшу/клавуланату 10—25 %, ампщилшу i клшдамщину — 5—10 %, фторхшолошв — 1—2 %, ко-тримоксазолу — близько 1 %.
При парентеральному призначенш бшьшють антимiкробних препарапв не створюе високi концентраций у просвiтi кишечника, а отже, наймен-шою мiрою негативно дiе на нормофлору цього епiтопу. Але основна маса антимжробних препара-пв призначаеться в амбулаторних умовах, i осно-вним способом ïх застосування е ентеральний.
Разом iз тим м1ж препаратами iснують значу-щi вiдмiнностi у швидкостi i мгсщ всмоктування з просвiту кишечника. Деяю з них не всмоктують-ся, що створюе досить висою концентраций уздовж
усього шлунково-кишкового тракту (ванкомщин, неомiцин, полiмiксин М, рифаксимш). Части-на препарат1в характеризуеться уповгльненим (тетрациклiн, хлорамфенiкол) або обмеженим всмоктуванням (ампщилш). Iншi антим1кроб-нi препарати створюють пiдвищенi концентраций в кишечнику за рахунок секрецп з жовчю або шлунковим соком (фторхшолони, нiтрофурани, метронiдазол, доксициклiн). Знання л1карем цих особливостей дозволяе вибирати не тшьки най-бiльш ефективний у конкретнш клiнiчнiй ситуаций препарат, але й визначати найбшьш безпечний шлях його введення.
Вплинути на ймовiрнiсть виникнення або ви-раженiсть негативних ефектiв антибютикоте-рапИ можна оптимiзацiею етютропног терапп, пам'ятаючи про необхiднiсть призначення анти-мiкробних препаратiв суворо за показаннями, вибiр оптимальних разових, добових i курсових доз, визначення адекватной тривалост1 терапИ, ви-користання сучасних знань про фармакокшетику антиб1отик1в (всмоктування, екскрец1я, розпод1л та метабол1зм).
Для зниження частоти та/або вираженост1 не-бажаних л1карських реакцш, зниження частоти та/ або вираженост1 негативного впливу на мжробю-ценози, тдвищення загально'1 ефективност1 терапИ разом з антиб1отиками рекомендуеться застосування пробютиюв (World Gastroenterology Organisation. Global Guardian of Digestive Health, 2008).
Як одна з найперспектившших груп пробю-тик1в зараз розглядаються бактерИ роду Bacillus (Скроцька О.1. та сп1вавт., 2012). У першу чергу це пов'язано з гх високою антагон1стичною актившс-тю щодо представник1в патогенно'1 та умовно-па-тогенно'1 флори. Кр1м того, бактерп роду Bacillus не утворюють б1опл1вок на слизових оболонках i тому не можуть безконтрольно персистувати в оргашзм1, що зараз розглядаеться як один 1з най-важлив1ших аспекпв застосування проб1отичних препарат1в. Бактерп роду B.subtilis е дуже пошире-ними в природ1 в тих об'ектах, з якими контактуе людина (вода, повггря, харчов1 продукти), а отже, постшно надходять в орган1зм i беруть участь у ре-гуляцп складу м1кроФлори кишечника (Колоско-ва О.К. та ствавт., 2014). Даш антагошстичш бак-терИ е стшкими до л1тичних i травних фермент1в, зберiгають життездатнiсть уздовж усього шлунко-во-кишкового тракту.
К1льк1сть бацил у травному тракл i тривалiсть гх персистенцИ можна регулювати спецiально в1д-працьованими дозами i курсами прийому препа-ратiв (Sorokulova I., 2008).
Враховуючи той факт, що одшею з найпоши-решших причин застосування антибiотикiв у пе-дiатрiï е бактерiйнi ускладнення ГРВ1, нашу осо-бливу увагу привернув штам Bacillus subtilis УКМ В-5020, що мае здатнiсть синтезувати секретор-ний iнтерферон людини (Скроцька О.1. та сп1в-авт., 2012).
У той же час вищезазначений штам характе-ризуеться високою антагошстичною активнiстю щодо патогенних i умовно-патогенних мжроорга-н1зм1в (зокрема Shigellasonnei, Salmonella typhimuri-um, Esherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae), що зумовлена здатшстю синтезувати до 70 р!знома-штних антибактер!альних речовин. Bacillus subtilis ввддляють у просвл кишечника су6тил1зин та ферменти, що допомагають руйнувати i виводи-ти ендотоксини патогенноï та умовно-патогенноï флори. кр1м того, ферменти Bacillus subtilis беруть участь у процеа прист1нкового травлення. Дит-колiнова кислота, що також видгляеться Bacillus subtilis, е, з одного боку, додатковим фактором ерадикацИ патогенноï та умовно-патогенноï флори, з шшого боку, сприяе зростанню власноï нор-мофлори (Псахис И.Б., Маковская Т.Е., 2014).
На основ! штаму Bacillus subtilis УКМ В-5020 був створений пробютик Субалш (виробництва ПрАТ «Бiофарма»), що за рахунок вищезазначе-них властивостей проявляе антивiрусну, антибак-терiальну та !муномодулюючу д1ю, сприяе нор-малiзацiï як1сного i кгльюсного складу кишковоï м1крофлори. Препарат сприяе повному вщнов-ленню кгльюсного р1вня власноï м1крофлори кишечника ^фвдобактерш, лактобацил, кишковоï палички) та виведенню з кишечника патогенних та умовно-патогенних мiкроорганiзмiв — стафi-локок1в, ентеробактерш, др1жджопод16них гри61в роду Candida.
Важливою осо6лив1стю терапевтичнох дй препарату Субалiн е антивiрусна активнiсть у ре-зультап синтезу a-2-iнтерферону. 1нтерферон е важливим фактором iмунiтету, складовою пер-шо'1 л1н11 протиiнфекцiйного захисту. Альфа-2-штерферон, що синтезуеться Bacillus subtilis, е не-обх1дним для розвитку та-1-1мунно'1 в1дпов1д1 та активацй макрофаг1в (Колоскова О.К. та ствавт., 2014). 1нтерферон a суттево тдвищуе активн1сть макрофапв та природних к1лер1в стосовно р1зних кл1тин-м1шеней, 1нф1кованих в1русом. У свою чергу, активоваш макрофаги можуть вид1ляти про- та протизапальн1 речовини, що виступають основними складовими цитоюшв, як1 регулюють м1сцев1 запальн1 реакцй. Перевагою штерферошв е неспециф1чний против1русний ефект, тобто з однаковою силою вони впливають на будь-як1 в1-руси незалежно в1д виду збудника.
Кр1м того, одним 1з ц1кавих ефект1в 1нтерферо-н1в е його здатшсть справляти антибактер1йну д1ю за рахунок вироблення NO-синтетази, що е по-тужним бактерицидним фактором (Дранник Г.Н., Дудник В.М., 2010).
Таким чином, Субалш поеднуе в соб1 власти-в1сть захисту нормально! м1крофлори кишечника в1д негативного впливу антибактер1йних препара-т1в з1 здатн1стю посилювати д1ю антиб1отика та за-поб1гати виникненню повторних в1русних 1нфек-ц1й (Попович В.1., 2015).
Включення Субалiну в комплексне л^вання дiтей iз дисбюзом кишечника, синдромом ендо-токсикозу дозволяе кутрувати клiнiчну симптоматику (астеновегетативний синдром та синдром хрошчно! штоксикацп), зменшуе прояви диспеп-тичного та больового синдромiв.
Дiтям iз народження до 12 рокiв препарат Су-балiн призначають для профiлактики виникнення дисбютичних проявiв одночасно з антибютиком по 1 дозi 2 рази на добу протягом курсу л^вання антибактершним препаратом. Для дорослих та дь тей вiком понад 12 роюв рекомендуеться застосо-вувати препарат Субалш форте, що мiстить вдвiчi бiльше мiкробних клiтин В.шЪНШ УКМ В-5020 (2 • 109 мжробних клiтин) порiвняно з препаратом Субалш. Субалш форте застосовуеться по 1 капсулi 2 рази на добу.
Таким чином, ушкальшсть препарату Субалш обумовлена поеднанням здатност бацил пригш-чувати рют патогенно! та умовно-патогенно! фло-ри та виробляти штерферон, завдяки чому препарат проявляе антибактерiальну, противiрусну та iмуномодулюючу дiю. Застосування препарату Субалiн як додаткового засобу лжування бакте-ршних ускладнень ГРВ1 разом з антибютиком дозволяе досягти високо! кишчно! ефективносп, максимально! ерадикацп збудникiв iнфекцiй, за-побiгае подальшим рецидивам. Цей ефект додат-ково посилюеться завдяки тому, що безпосеред-ньо сама мжрофлора, вщновленню яко! сприяе Субалiн, бере участь у процесах нормалiзацii мю-цевого та загального iмунiтету.
Список л1тератури
1. Ардатская М.Д. Синдром избыточного бактериального роста: Учеб. пособие / М.Д. Ардатская. — М.: Форте принт, 2011. — 56 с.
2. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбакте-риоз кишечника/ С.В. Бельмер// РМЖ. — 2004. — Т. 12.
3. Бобровицкая А.В. Актуальные вопросы острых кишечных инфекций в последние годы / А.В. Бобровицкая, Т.А. Бе-
ломеря и соавт. // Актуальная инфектология. — 2014. — № 1(2). — С. 11-17.
4. Дранник Т.Н., Дудник В.М. Клиническая иммунология и аллергология. — К., 2010. — 552 с.
5. Захаренко С.М. Современные подходы к профилактике антибиотик-ассоциированной супрессии микрофлоры желудочно-кишечного тракта / С.М. Захаренко // Лечащий врач. — 2010. — № 11. — С. 68-73.
6. Колоскова О.К. Патогенетичне обГрунтування опти-мiзацü лжування вiрусних дiарей у дтей за допомогою спороутворювальних бацил, здатних до самоелiмiнацii / О.К. Колоскова, О.К. Быоус, М.Н. Гарас//Актуальна тфек-тологгя. — 2014. — № 3(4). — С. 185-188.
7. Костюкевич О. И. Антибиотикоассоциированная диарея: мифы и реальность // Русский медицинский журнал. —
2009. — Т. 17, № 7. — С. 459-463.
8. ПоповичВ.1. Роль пробютитв в оптимiзацüетiотропноi терапи гострого бактерiального риносинуситу / В.1. Попович // Здоровье ребенка. — 2015. — № 1(60). — С. 15-18.
9. Псахис И.Б. Современные возможности и перспективы использования пробиотиков группы самоэлиминирую -щихся антагонистов в терапии инфекционных заболеваний / И.Б. Псахис, Т.Е. Маковская // Здоровье ребенка. — 2014. — № 4(55). — С. 91-95.
10. Скроцька О.1. Використання рекомбшованих мжро-органiзмiв для створення сучасних проботичних препаратiв / О.1. Скроцька, С.О. Старовойтова, Ю.М. Пенчук // Науковi пращ НУХТ. — 2012. — № 42. — С. 41-46.
11. Тяжка О.В. Основт функцй мжрофлори кишечнику в дтей та особливостi використання проботитв при ii порушент / О.В. Тяжка, Т.В. Починок та ствавт. // Медицина транспорту Украни. — 2011. — № 3. — С. 91-95.
12. Шульпекова Ю.О. Антибиотикоассоциированная диарея //Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15, № 6. — С. 1-6.
13. IsolauriE., Arvola T., Sutas Y., Moilanen E., Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema // Clin. Exp. Allergy. — 2000 Nov. — 30(11). — 1604-10.
14. Sorokulova I. Preclinical testing in the development of probiotics: a regulatory perspective with Bacillus strains as an example // Clinical Infectious Diseases. — 2008. — Vol. 46 (Issue Suppl. 2). — P. S92-S96.
15. Zsuzsanna Jakab. Prevention of health-care-associated infections (HAI) and antimicrobial resistance (AMR) in Europe/ V International Conference on Patient Safety, Healthcare Associated Infection and Antimicrobial Resistance. — Madrid, Spain, June
2010.
Отримано 09.01.15 ■
Марушко Ю.В., Грачева М.Г., Марушко Е.Ю. Национальный медицинский университет имени A.A. Богомольца, г. Киев
СВОЙСТВА B.subtilis И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Резюме. В работе обобщены данные относительно свойств Bacillus subtilis и их применения в клинической практике. Уникальность препарата Субалин обусловлена сочетанием способности бацилл подавлять рост патогенной и условно-патогенной флоры и синтезировать интерферон, благодаря чему препарат проявляет антибактериальное, противовирусное и иммуномодулирующее действие. Применение препарата вместе с антибиотиком позволяет достичь высокой клинической эффективности, максимальной эрадикации возбудителей инфекций, предотвращает дальнейшие рецидивы заболеваний.
Ключевые слова: дисбиоз, Bacillus subtilis, лечение.
Marushko Yu.V., Hrachova M.H., Marushko Ye.Yu. National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine
PROPERTIES OF B.subtilis AND THEIR USE IN CLINICAL PRACTICE
Summary. This paper summarizes the data on the properties of Bacillus subtilis and their use in clinical practice. The uniqueness of Subalin is due to the combination of bacilli ability to inhibit the growth of pathogenic and opportunistic microorganisms, and to produce interferon, thereby the drug shows antibacterial, antiviral and immunomodulatory action. Application of the drug in combination with antibiotic enables to achieve high clinical efficacy, maximum eradication of pathogens, to prevent further recurrences.
Key words: dysbiosis, Bacillus subtilis, treatment.
