Научная статья на тему 'ПРОГНОЗ ТОКСИЧНОСТИ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ НА ОСНОВЕ ЗАВИСИМОСТИ СТРУКТУРА —АКТИВНОСТЬ'

ПРОГНОЗ ТОКСИЧНОСТИ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ НА ОСНОВЕ ЗАВИСИМОСТИ СТРУКТУРА —АКТИВНОСТЬ Текст научной статьи по специальности «Нанотехнологии»

CC BY
17
4
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Гигиена и санитария
Scopus
ВАК
CAS
RSCI
PubMed
Область наук
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по нанотехнологиям , автор научной работы — З.И. Жолдакова

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «ПРОГНОЗ ТОКСИЧНОСТИ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ НА ОСНОВЕ ЗАВИСИМОСТИ СТРУКТУРА —АКТИВНОСТЬ»

витие фундаментальных исследований физиологических, биохимических, структурно-функциональных, генетических, иммунологических механизмов жизнедеятельности человека и изучение на этой основе общих закономерностей взаимодействия организма с комплексом разнообразных факторов (химической, физической, биологической природы), а также разработка наиболее объективных критериев оценки и прогнозирования ранних, предпатологических проявлений неблагоприятных биологических эффектов.

С этих позиций в гигиенических исследованиях последних лет пристальное внимание уделяется изучению функционального состояния клетки и внутриклеточных структур, механизму повреждения и репарации биологических мембран. Доказана способность структурных элементов клетки к пластичности, количественной и качественной перестройке химического состава биомембран, что может быть использовано в качестве биохимического критерия при оценке состояния здоровья населения, прогнозировании предпатологических изменений, возникающих в результате действия факторов окружающей среды, а также при их гигиенической регламентации и научном обосновании оздоровительных мероприятий [10].

Существенное развитие получили исследования по определению отдаленных эффектов действия химических факторов окружающей среды (гонадоэмбриотоксические, тератогенные, мутагенные и бластомогенные проявления). Определение качественных и количественных уровней воздействия способствует обеспечению надежности разрабатываемых гигиенических стандартов [9].

Задачей гигиенических исследований является разработка специфических, простых и доступных лабораторных методов для выявления ранних изменений функционального состояния организма, которых на сегодняшний день еще недостаточно.

Достижения медицинской науки и здравоох-

ранения на современном этапе научно-технического прогресса во многом определяются степенью обеспечения медицинской техникой, оборудованием, приборами нового поколения, основанными на вычислительной технике и радиоэлектронике. Широкое их внедрение будет способствовать объективной постановке диагноза и управлению процессами, происходящими в организме.

Литература

1. Баевский Р. М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии.— М., 1979.

2. Блохин, Н. Н. Предупреждение, выявление и лечение злокачественных опухолей. М., 1971.

3. Бочков Н. П. //Здоровье мира.— 1983.— № 12.— С. 18—19.

4. Бочков И. П. // Профилактическая токсикология. — М., 1984. —Т. 1. —С. 347—358.

5. Георгиев Г. П. // Биология и медицина: Философские и социальные проблемы взаимодействия.— М., 1985.— С. 57—61.

6. Иммунологические аспекты биологии развития /Под ред. Н. Г. Хрущова.— М., 1984.

7. Пастушный С. А., Лысеченко В. П. // Биология и медицина: Философские и социальные проблемы взаимодействия.— Щ 1985. —С. 81—89.

8. Принципы и методы оценки токсичности химических веществ. — М., 1981. —Ч. 1. —С. 270—288.

9. Рязанова Р. А., Гафурова Т. В., Дедова Л. С.//Актуальные вопросы экологической токсикологии.— Иваново, 1978.— С. 86—98.

10. Сидоренко Г. И., Меркурьева Р. В. // Медицинские проблемы охраны окружающей среды.— М., 1981.— С. 65—72.

11. Чазов Е. И. II Биология и медицина: Философские и социальные проблемы взаимодействия.— М., 1985.— С. 46—53.

12. Чернух А. М. // Фундаментальные науки — медицине.— М., 1981. —С. 105—110.

13. Янышева Н. ЯКиряева И. С., Черниченко И. А.// Гиг. и сан.—1986.— № 3. — С. 13—16.

Поступила 08.09.86

Summary. Main trends of biomedical hygienic research are presented along with some aspects of the impact of chemical factors on the pathogenesis of major human diseases. The primary emphasis is laid on the determination of body interaction with the environment and prospects of development of biomedical research.

УДК 614.777:615.9

3. И. Жолдакова

ПРОГНОЗ ТОКСИЧНОСТИ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ НА ОСНОВЕ

ЗАВИСИМОСТИ СТРУКТУРА —АКТИВНОСТЬ

НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва

Одним из направлений ускоренного обоснования ПДК веществ в воде является прогноз на основе количественной зависимости структура — активность (КЗСА).

На первых этапах развития этого направления основное внимание уделялось первичным механизмам токсического действия веществ непосредственно в месте приложения (которое оп-

ределялось как взаимодействие вещество цептор или вещество — субстрат [1, 6,

ре-

9]).

В дальнейшем была осознана необходимость до-

полнительно учитывать и другой элемент токсического процесса — интенсивность транспорта вещества к месту действия, и С.. НапсЬ [11] была предложена модель, в которой одновременно представлены и взаимодействие с рецепто-

ром, и транспорт веществ. Откуда следует, что более полный учет многокомпонентного механизма интоксикации может послужить теоретической основой для построения более точных и надежных моделей прогноза токсичности веществ. Очевидно, такой подход перспективнее, чем эмпирический перебор новых физико-химических констант и параметров.

Для создания более общей концептуальной модели, которая учитывала бы основные элементы патогенеза интоксикации, использовались современные представления о его сложности и многообразии проявлений. По нашему мнению, в общем виде такая логическая модель (ее можно обозначить как патогенетическую) представляется в виде комплекса следующих элементов: всасывание + транспорт + преодоление биологических барьеров + взаимодействие с субстратом + кумуляция + биотрансформация + выведение.

Естественно, токсический процесс может включать неограниченное множество дополнительных элементов, характерных для отдельных групп веществ или специфических реакций организма. В данном же случае были целенаправленно обобщены важнейшие элементы патогенеза. Необходимо определить ведущие физико-химические процессы в патогенезе интоксикации; характеристики свойств веществ, обусловливающие эти процессы; физико-химические показатели структуры и свойств, которые отражают эти характеристики (табл. 1).

Были учтены данные ряда авторов о физико-химических процессах, лежащих в основе каждого элемента [1, 12, 13]. Например, всасывание вещества из желудочно-кишечного тракта может быть связано с растворением в воде и системе вода — липиды, с диффузией, осмосом, фильтрацией и т. д. Такими же процессами обусловлены транспорт вещества и преодоление биологических барьеров, хотя в этих случаях важную роль могут играть и взаимодействие с белками крови, и адсорбция на поверхности мембран, клеток. Взаимодействие с биосубстратом может происходить за счет образования комплексов, адсорбции, донорно-акцепторных и других энергетических взаимодействий и т. п.

Когда был составлен перечень физико-химических процессов, характерных для разных этапов интоксикации, выяснилось, что, несмотря на большое разнообразие, некоторые из них свойственны разным звеньям патогенеза интоксикации. Это обстоятельство учитывалось при обобщении и выборе ведущих процессов (см. табл. 1). В свою очередь физико-химические процессы обусловлены рядом физико-химических показателей структуры и свойств веществ, которые были систематизированы нами с учетом известных обобщений. Оказалось возможным также свести их к шести обобщенным характеристикам, таким, как размеры и пространственная струк-

Таблица 1

Ведущие элементы патогенеза интоксикации и соответствующие им свойства и физико-химические параметры веществ

Физико-химические процессы

Свойства веществ

Показатели структуры и свойств

Растворение Диффузия Осмос, активный

транспорт Фильтрация Адсорбция Образование комплексов Химические взаимодействия (энергетические, донорио-акцепторные)

Относительная растворимость в системах масло — вода (октанол — вода)

Размеры молекул

Пространственная структура

Электронные свойства

Реакционная способность

Наличие специфических фрагментов

V

Дипольный момент, поляризуемость электронов, константа сольватации, коэффициенты распределения октанол— вода, растворимость в воде, константы диссоциации Молярный объем, площадь поверхности молекул, молекулярная масса

Молярная поляризуемость, индекс супер-локалнзации, дипольный момент, пи-электронный момент, энергия пи-электронов, индекс коннективности, стерические константы, константы Ван-дер -Ваальса, молекулярный парахор Энергия высшей заполненной орбитали , энергия низшей свободной орбитали, дипольный момент, потенциал ионизации, поляризуемость электронов, молекулярная рефракция, индекс молекулярной коннективности, константы Гаммета, Тафта Энергия пи-электронов, энергии разрыва связей, электронный парамагнитный резонанс, дипольный момент, поляризуемость электронов, индекс коннективности, молекулярный парахор, молекулярная рефракция Характеристика и расположение радикалов, заместителей, реак-ционноспособных фрагментов молекул, коэффициенты Фри-Вильсо-на, константы Гаммета, Тафта, индексы молекулярной коннективности

тура молекул, распределение, поляризуемость и подвижность электронов, относительная растворимость в системе масло — вода (октанол — вода), реакционная способность, наличие и расположение специфических фрагментов. При некотором упрощении характеристика патогенеза интоксикации сводится к учету вклада указанных групп показателей, и патогенетическая модель может быть представлена в следующем виде: эффективная доза = функция (электронные свойства^ размеры, топологические свойства+реак-

ционная способность+гидрофобность и т.д.) или

в математическом выражении:

ЕО = 1(хл; х2; ...хп),

(1)

где Ей — эффективные дозы веществ (ЬОбо, МИД, ПДК и т. п.), х\ ...хп — физико-химические свойства.

С учетом приведенных соображений модель КЗСА (1) приобретает теоретическое значение,

электронных параметров молекулы и зависит от распределения электронов, молекулярный пара-хор является функцией молярного объема и молярной активности [10]. Проверка многокомпонентной модели проводилась на примере 13 рядов, включавших от 9 до 43 веществ, заметно различавшихся между собой по структуре и ток-сико-гигиеническим свойствам. Токсикологические параметры (LD50, ПД, МНД) получены на основании материалов по научному обоснованию ПДК веществ в воде; величины индекса молекулярной коннективности, мольной рефракции, молекулярного парахора, коэффициент распределения в системе октанол —вода рассчитывались на микроЭВМ марки «Hewlett-Packard», другие параметры взяты из справочников. Корреляционно-регрессионный анализ по стандартным программам проведен на ЭВМ ЕС 1045.

Исследования показали преимущество многокомпонентных моделей прогноза токсичности веществ. Так, при использовании одного параметра оказалось возможным рассчитать уравнения КЗСА не для всех изученных групп веществ; для фенолов, аминов, бензолов, серо-, фосфор-и галогенсодержащих соединений достоверная связь была получена, но коэффициенты корреляции были невысокими — в пределах 0,520— 0,637. С включением в модель большего числа физико-химических параметров достоверность связи, как правило, повышалась и удалось рассчитать уравнения для всех изученных групп (табл. 2).

смысл которого заключается в ее многокомпонентное™, т. е. в необходимости одновременного включения комплекса показателей, характеризующих различные стороны структуры и свойств химических веществ.

Далее логично было распределить параметры структуры и свойств веществ в соответствии с шестью обобщенными характеристиками. В табл. 1 включались преимущественно фундаментальные показатели структуры молекулы и в отдельных случаях — показатели физико-химических свойств. При отборе показателей преимущество отдавалось тем из них, которым уже уделялось внимание авторов, изучавших зависимость структура — активность [5, 8, 10, 13], или тем, которые чаще всего используются в химии как фундаментальные показатели структуры [4, 7, 12] и к тому же могут быть легко рассчитаны.

Естественно, приведенная классификация не может претендовать на исчерпывающую полноту и, кроме того, показывает, что деление на классы весьма относительно. Тем не менее она позволила выявить наиболее универсальные параметры, характеризующие и электронные свойства, и пространственную структуру, и реакционную способность. Например, индекс молекулярной коннективности является интегральным дескриптором молекулы, характеризующим ее валентные свойства, размеры молекулы и взаиморасположение атомов [3], мольная рефракция служит дескриптором стерических и

Уравнения КЗСА для прогноза параметров токсикометрии веществ, загрязняющих воду

№ ура в нения

Модель

Структурный ряд

lg МНД = — 44, б 1°% + 97,32*% + 3,532% —

— 3,82 lg Р + 0,23 2а + 0,382 Es — 1,76 1ёПД = —4,99 + 0,014 LD50 + 1,631*% —

— 0,014МР

^ПД = —3,829 + 2,231 lgLD50 + б, 19 Ig^MH" + 2,786 lg>%

lg МНД = 19 423+ 14,44 lg%/M — 1,191 lgP lg LD5o = 2,01 — 0,12- / lg МНД = 16,080% — 40,95*% + 0,672% + + 7,59 lg P — 9,48 2a— 0,0122 MR — 2,342 Es+ 16,09

1ёМНД = 71,202 — 16,884 lg^/Ai+ 24,667 lgi%—

— 58,334 lg MP + 20,121 lg MP

lg МНД = 3,873 - 3,237i% + 0,3862%

Алифатические амины

Азотсодержащие производные углеводородов Гетероциклические соединения

Бензолы и фенолы Производные анилина

Спирты и простые

эфиры Хлорсодержащие ароматические соединения Галогенсодержащие алифатические углеводороды

Примечание. °%, 2%, 2% — индекс молекулярной коннективности нулевого, первого и второго порядка; а — константа Гаммета; Е$—константа Тафта; МР — молекулярный парахор; М — молекулярная масса; /— потенциал

ионизации; Р—константа гидрофобности Хэнча; MR—молекулярная рефракция; LD50, МНД, ПД — в микромолях на 1 кг массы.

Как видно из табл. 2, полученные уравнения различаются в зависимости от ряда веществ как по количеству и характеру физико-химических параметров, так и по величине коэффициентов, но при этом включают показатели, в той или иной мере характерные для патогенетической модели интоксикации. В целом применение комплекса физико-химических параметров, отобранных, исходя из патогенетической модели, позволило разработать несколько десятков уравнений для прогноза параметров острой и хронической токсичности веществ 13 структурных рядов, что подтверждает правомерность такого подхода.

В отдельных случаях сочетание двух (а иногда и один) параметров было достаточным для выявления достоверной связи, а введение дополнительных переменных не оказывало существенного влияния на точность расчетов. Например, для производных мочевины было рассчитано уравнение на основе индекса молекулярной коннективности, которое не удалось улучшить при введении дополнительных членов:

МНД

п= 17; г

1,42-0,32 «х,

0,590; р<0,01.

Для хлорорганических ароматических соеди-

и

нении получено уравнение, рассчитанное на основе площади поверхности молекулы (5), которое не уступает по статистической значимости рассчитанным ранее по х [3]:

МНД = 0,856—0,0225, п= 12; г = 0,736; р<0,001.

Для большинства групп включение в модель 3—6 физико-химических показателей приводило к увеличению коэффициента корреляции с 0,4— 0,5 до 0,6—0,8 и даже до 0,92. По-видимому, стремление получить уравнения с г>0,8—0,9 неоправданно, с одной стороны, из-за относительной неточности исходных данных о токсико-ги-гиенических параметрах, с другой — из-за невозможности учесть все многообразие особенностей взаимодействия вещества с организмом.

Простым способом построения моделей для более надежного прогноза является дополнительное введение токсикологического параметра ЬО50 в качестве независимой переменной, что может рассматриваться как биологическая коррекция многокомпонентной модели КЗСА (см. табл. 2, уравнения 3, 4, 9).

Вместе с тем нельзя исключить некоторый субъективизм в выборе показателей структуры. Поэтому для проверки справедливости патогенетической модели был использован второй прием — математическое поэтапное выявление наиболее значимых квантово-химических параметров методом пошаговой регрессии [2]. Предварительно

многокомпонентная математическая модель, включавшая 21 показатель. Затем последовательно методом пошаговой регрессии оценивался вклад каждого параметра в достоверность модели и исключались незначимые. В результате модель включала 14 и наконец 5 членов, в наибольшей мере связанных с токсичностью изучаемой группы веществ: энергию пи-электронов, энергетическую константу сольватации, энергию высшей заполненной орбитали, энергию низшей свободной орбитали, дипольный момент. Таким образом, и в этих исследованиях подтвердилась правомерность комплексного подхода, а модель состояла из универсальных показателей, характеризующих гидрофобные, электронные, топологические характеристики молекул.

При обсуждении полученных результатов хотелось бы обратить внимание на то, что, опираясь на существующие представления об элементах патогенеза интоксикации, удалось предложить многокомпонентную патогенетическую модель, которая позволяет целенаправлено ис- ^ пользовать более широкий набор физико-хими- ^ ческих показателей для прогноза параметров токсикометрии. Всего из перечисленных показателей (см. табл. 1, графа 3) использовано более 10, однако это не означает, что модель жестко ориентирована только на эти показатели. Очевидно, в ней могут использоваться и другие параметры, в том числе и не указанные в таблице, в зависимости от особенностей биологических свойств и структуры веществ. Естественно было ожидать, что вследствие сложности, изменчивости реакций организма на действие разных токсических агентов не может быть получена единственная совершенная модель даже для описания острого действия всех веществ. Не случайно уже в самом начале развития токсикологии вещества были разделены на обладаю- ф щие физическим или химическим действием, ис- у ходя из механизма действия непосредственно в месте приложения. Обобщенная модель позволяет учесть эти особенности, и в рассчитываемых уравнениях находит отражение преимущественный вклад тех или иных свойств веществ для каждого структурного ряда. Например, для отдельных групп соединений, токсический эффект которых определяется в основном скоростью поступления к месту действия, адсорбцией на биологических мембранах (т.е. физической токсичностью), на первый план выступили в моделях гидрофобные и топологические характеристики. Преимущественно энергетические взаимодействия (химическая токсичность) были отражены в моделях показателями электронных,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

стерических, донорно-акцепторных свойств. В свя-

Е. Г. Гусевым) были рассчитаны показатели, зи с этим каж*ое конкретное уравнение имеет ^

отражающие фундаментальные свойства молекул для 43 производных бензола. После выделения взаимонезависимых членов была построена

ограничения к применению. Например, уравнения для производных алифатических аминов неприменимы для прогноза токсичности амино-

спиртов, а для хлорпроизводных ароматических соединений выявлены ограничения, связанные с размером молекул. Вместе с тем математическая достоверность зависимости не всегда доказыва-^ ет наличие причинной связи. Тем не менее на-^ копление данных в этом направлении позволит в дальнейшем классифицировать вещества по типу действия.

Таким образом, патогенетическая модель интоксикации позволяет использовать комплекс физико-химических параметров, сочетание которых зависит от характера действия вещества на организм, и способствует построению более точных моделей на основе зависимости структура — активность.

Литература

1. Голубев А. А., Люблина Е. И., Толоконцев И. Л., Филов В. А. Количественная токсикология.— Л., 1973.

2. Жолдакова 3. И. // Состояние и перспективы развития

гигиены окружающей среды: (Методология, теория и практика. — М., 1985.— С. 132—143.

3. Жолдакова 3. И.//Тит. и сан.— 1985.— № 4.— С. 15—17.

4. Заградник Р., Полак Р. Основы квантовой химии: Пер. с чеш. — М., 1979.

5. Курляндский Б. А., Шитиков В. К-, Тихонов В. Н. // Гиг. и сан. — 1986. —№ 1. —С. 53—55.

6. Лазарев И. В. Неэлектролиты.— Л., 1944.

7. Маррел Дж., Кеттл С., Теддер Дж. Химическая связь: Пер. с англ. — М., 1980.

8. Румянцев Г. И., Новиков С. М. Ориентировочная оценка токсичности химических веществ.— М., 1979.

9. Albert А. // Ergebnisse der Physiologie, biologischen Che-mieund experimentellen Pharmakologie. — Berlin, 1957. —S. 425—461.

10. Deflora S., Koch R., Nagel M. // Toxicol. Environm. Chem.— 1985. —Vol. 10. —P. 157—170.

11. Hanch C. // International Pharmacological Meeting: 3rd: Proceedings.— Oxford, 1968. —Vol. 7. — P. 141 — 167.

12. Pullman В., Pullman A., Quantum Biochemistry, Inter-science.— New York, 1963.

13. Tichy M. // Pracov. lec. — 1983.— Vol. 35, N 2.— P. 79—85.

Поступила 27.10.86

УДК 614.72:056.13 ' "

#

/О. Г. Привода, Н. П. Гордыня, Л. Г. Богословская

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЗАГРЯЗНЕНИЯ АТМОСФЕРНОГО

ВОЗДУХА ОТ ПОКРЫТИЙ АВТОМОБИЛЬНЫХ ДОРОГ

Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева

Загрязнению атмосферного воздуха от различных источников уделяется большое внимание исследователей. В настоящее время хорошо известны теоретические разработки процессов диффузии и рассеивания атмосферных примесей от организованных выбросов промышленных предприятий и объектов коммунально-бытового об-% служивания населения. Однако для неорганизованных линейных источников, к которым можно отнести городские и внегородские автомобильные дороги, предложенные для практического применения указания по расчету рассеивания загрязнений в атмосфере [2, 10] не всегда приемлемы.

Целью настоящей работы явилась оценка уровней загрязнения атмосферного воздуха вблизи магистралей в результате износа их покрытий единичными автомобилями и транспортными потоками, с одной стороны, и выбросом отработанных газов автотранспорта — с другой.

Л. М. Шабад и П. П. Дикун [11, 12] отмечают, что во время эксплуатации автомобильных дорог происходит образование дорожной пыли, содержащей канцерогенные соединения, не только в результате износа дорожного покрытия, но и стирания автомобильных шин, в саже резин которых содержится бенз(а)пирен (БП).

В доступной литературе отсутствуют сведения, позволяющие провести сравнительную количественную оценку указанных источников за-

грязнения, что обусловило необходимость выполнения специальных расчетов.

Одним из важных источников поступления БП в атмосферный воздух являются вяжущие материалы дорожных покрытий, получаемые на основе продуктов промышленной переработки каменных углей.

С учетом физико-химических свойств БП сделано предположение о том, что он не может попадать в воздух придорожной полосы в виде паров, однако в составе пылеобразных частиц, образовавшихся в результате износа дорожных покрытий, способен загрязнить его.

Опубликован ряд работ, касающихся количественного содержания БП в продуктах переработки каменных углей. Так, по данным Н. Я-Янышевой и соавт. [14], в каменноугольных пе-ках коксохимических заводов УССР в среднем содержится 0,2—0,4% БП. В нейтрализованной смолке производства сульфата аммония М. Н. Шустова и Л. И. Самойлович обнаружили около 0,01 % БП [13]. По другим данным, содержание БП в каменноугольном пеке составляет 0,003 %»

- т. е. содержание канцерогена в каменноугольных смолах может колебаться в пределах нескольких порядков [11].

По данным наших исследований, в каменноугольных дегтях, выпускаемых в соответствии с ГОСТом 4641—80 «Дегти каменноугольные дорожные», содержание БП находилось на уров-

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.