CC BY
4
Прогноз течения заболевания и экономическая эффективность применения пЧКВ в сочетании с дистантным ишемическим пер-посткондиционированием и изолированного пЧКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда
Коренева Е.А., Денисевич Т.Л., Мрочек А.Г., Ильина Т.В., Стельмашок В.И.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Koraneva Y, Dzenisevich T, Mrochek A., Il'ina T Stelmashok V.
Republican Scientific and Practical Center «Cardiology», Minsk, Belarus
Prognostic and economic assessment of patients with acute myocardial infarction underwent isolated percutaneous coronary intervention and in combination with distant ischemic perpostconditioning
Резюме. Пациенты с острым инфарктом миокарда (ИМ) были рандомизированы в основную группу (ОГ) (n=43), где на фоне проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) выполнялась процедура дистантного ишемического перпосткондициони-рования (ДИК), и контрольную группу (КГ) (n=44) с изолированным пЧКВ. В обеих группах исследования неблагоприятные клинические события связаны с объемом зоны некроза левого желудочка (ЗНЛЖ) на 10-е сутки ИМ, а значение ЗНЛЖ. >52 мл является критерием неблагоприятных исходов в последующие 36 месяцев наблюдения (чувствительность - 81%, специфичность - 82%). Данные значения ЗН ЛЖ. имели 53,5% пациентов КГ и 27,6% пациентов ОГ (р=0,029). С ЗН ЛЖ. >52 мл у лиц КГ ассоциированы гиперхолестеринемия в сочетании с артериальной гипертензией; применение фентанила на догоспитальном этапе у лиц мужского пола старше 45 лет. Безошибочность прогностической модели - 78,1%. Использование методики ДИК ассоциируется со снижением общих затрат на 34%. Ключевые слова: инфаркт миокарда, дистантное ишемическое кондиционирование, зона некроза.
Медицинские новости. — 2022. — №12. — С. 64-67. Summary. Myocardial infarction patients in intervention group (IG) (n=43) underwent remote ischemic perpostconditioning (RIC) with primary percutaneous coronary intervention (PCI). Control group patients (n=44) underwent only PCI. In both groups, adverse clinical events are associated with oi ieit ventricle infarct size (LV IS) on the 10th day aiter MI, and LV IS >52 ml is criteria ior adverse outcomes in the next 36 months oi follow-up (sensitivity - 81%, specificity - 82%). LV IS>52 ml were determined in 53.5% oi CG patients and 27.6% oi IG patients (p=0.029). Hypercholesterolemia in combination with arterial hypertension is associated wtth LV IS >52 ml in CG individuals; prehospital use oi ientanyl in males over 45 years oi age. The accuracy oi the predictive model is 78.1%. The use oi the DIC methodology is associated wtth a 34% reduction in total costs.
Keywords: myocardial iniarction, remote ischemic conditioning, iniarct size. Meditsinskie novosti. - 2022. - N12. - P. 64-67.
Несмотря на достижения современной медицины, ишемическая болезнь сердца занимает лидирующие позиции в структуре смертности среди населения экономически развитых стран мира, в том числе и в Республике Беларусь [3].
Важно понимать, что реперфузи-онное повреждение, инициируемое после восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии (ИСА) во время инфаркта миокарда (ИМ), может вносить равносильный ише-мическому повреждению вклад в формирование окончательного объема зоны некроза (ЗН) миокарда [5]. В настоящее время не существует однозначного решения проблемы профилактики и лечения реперфу-зионного повреждения у лиц с ИМ. Одним из наиболее перспективных методов кардиопротекции может
считаться ишемическое кондиционирование [6].
В настоящее время ишемическое кондиционирование миокарда определяется как собирательный термин, объединяющий феномены, суть которых заключается в активации эндогенных [4] механизмов кардиопротекции в ответ на кратковременную ишемию самого миокарда по средствам повторяющихся циклов окклюзии/восстановления кровотока ИСА или анатомически удаленного от сердца органа (дистантное ишемическое кондиционирование, ДИК) [7].
Цель исследования - оценить прогноз течения заболевания и экономическую эффективность при применении первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) в сочетании с дистантным ишемическим пер-посткондиционированием и изо-
лированного пЧКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда.
Материалы и методы
Настоящее исследование являлось открытым проспективным одноцентровым рандомизированным контролируемым. После госпитализации лиц с диагнозом «острый ИМ с подъемом сегмента ST передней стенки левого желудочка (ЛЖ)», применения к ним критериев исключения из исследования и подписания информированного согласия, пациенты случайным образом распределялись на основную группу (Ог), в которой на фоне проведения пЧКВ выполнялась процедура дистантного ишемического перкондиционирования в комбинации с поздним дистантным ишемическим посткондиционированием через 90 минут после реканализации ИСА; и контрольную группу (КГ), в которой выполнялось только пЧКВ.
ДИК заключается в 4 последовательных пятиминутных циклах компрессии/ декомпрессии верхней конечности манжетой для неинвазивного измерения артериального давления. Пациенты обеих групп дополнительно получали стандартную медикаментозную терапию согласно клиническим протоколам лечения ИМ (постановление МЗ РБ №59 от 06.06.2017 г.).
Пациенты в ОГ (п=43) и КГ (п=44) и были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим характеристикам и лабораторным показателям. На основании ретроспективного анализа для построения прогностической модели в КГ были дополнительно включены 55 пациентов в соответствии с критериями исключения.
Данные о развитии негативных исходов (смерть от кардиальных причин, повторная госпитализация по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), повторный ИМ,) собирались 1 раз в 6 месяцев в течение 3 лет от наступления ИМ посредством телефонного контакта с пациентом.
Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р<0,05. Для определения комплекса независимых факторов неблагоприятного течения заболевания был применен метод бинарной логистической регрессии. С целью оценки чувствительности и специфичности вычисленных пороговых значений ис-
пользовался ROC-анализ. Сравнение выживаемости между группами проводилось с помощью логарифмического рангового критерия с построением кривых выживаемости Каплана - Мейера и c вычислением отношения рисков. Полученные данные обработаны с использованием пакета прикладных программ STATISTICA, IBM SPSS.
Результаты и обсуждение
Процедура ДИК в сочетании с пЧКВ продемонстрировала преимущество в части уменьшения ЗН ЛЖ на 10-е сутки (p=0,039) и через 6 месяцев (p=0,004), уменьшения размера микроваскулярной обструкции (МВО) ЛЖ на 10-е сутки (p=0,046) и ФВ ЛЖ через 6 месяцев после ИМ (p<0,001) по сравнению с изолированной пЧКВ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) [2].
Применение ДИК в сочетании с пЧКВ привело к снижению частоты неблагоприятных клинических исходов в течение 36 месяцев (20,9% в сравнении с 45,5% после изолированного пЧКВ, р=0,015) и повышению выживаемости в период от 12 до 36 месяцев (LR=1,99, р=0,047) после ИМ [1].
Для оценки взаимосвязи МРТ-показателей ишемически-реперфу-зионного повреждения миокарда и параметров внутрисердечной гемодинамики с неблагоприятными событиями у пациентов с ИМ был выполнен интеркорелляционный анализ. Была выявлена взаимосвязь средней силы
показателей на 10-е сутки от развития ИМ: МВО и ЗН ЛЖ (^=0,63, р<0,001), МВО и ФВ ЛЖ (гб=-0,52, р=0,006), ЗН ЛЖ и ФВ ЛЖ (ге=-0,66, р<0,001). Через 6 месяцев после ИМ сохранялась заметная отрицательная корреляция ФВ ЛЖ от ЗН ЛЖ (ге=-0,53, р<0,001).
Отмечена достаточно тесная зависимость значений ФВ ЛЖ через 6 месяцев наблюдения от ЗН ЛЖ, оцененного на 10-е сутки ИМ (ге=-0,55, р<0,001). С частотой неблагоприятных клинических исходов в течение всего периода наблюдения ассоциировано наличие МВО (грЬ=0,43, р=0,005) и размер ЗН ЛЖ (грЬ=0,65, р=0,017) на 10-е сутки развития ИМ. Со сроком наступления клинического события связаны значения ЗН ЛЖ на 10-е сутки (^=-0,45, р=0,048) и ФВ ЛЖ через 6 месяцев (ге=0,38, р=0,049) после ИМ.
Следует отметить, что в КГ к 6 месяцу после ИМ ишемическая кардиомиопатия (ИКМП) (ФВ ЛЖ <40%) выявлена более чем у половины пациентов (52%), а в ОГ - лишь у 23% лиц (р=0,022).
Пациенты, достигшие и не достигшие конечных точек исследования после ИМ, статистически значимо различались по объему ЗН ЛЖ на 10-е сутки от момента поступления в стационар (54,7 (46,2; 70,6) мл и 43,0 (32,5; 57,7) мл соответственно, р=0,021) и к 6 месяцу наблюдения (46,2 (33,3; 52,4) мл и 35,4 (25,7; 40,2) мл соответственно, р=0,048).
Зависимость неблагоприятного течения заболевания после ИМ от значений
I ВОО-кривая классификации пациентов по наличию и отсутствию признаков ишемической кардиомиопатии к 6-му месяцу после ИМ на основании значений ЗН ЛЖ на 10-е сутки от развития ИМ
Кумулятивные функции наступления событий (неблагоприятных исходов) в зависимости от ЗН ЛЖ на 10 сутки развития ИМ
45 ifl и
Si
■ 3
St
г
S
г
>%
о Событие + Цен$уриромнное значение
w- ь t
№ 1 О- - , 1_ LQ=28 uec
4--» А о - 1 "1
5 4
4-». LQ=13ms: 9 -
0-
Ъ--
LR=2,31 <р =0,021)
10 15 20 25 Время, месяцы — ЗНЛЖ<52ш ---ЗНЛЖ>=52ш
ЦабЗнШи Частота случаев ЗН ЛЖ >52 мл на 10-е сутки развития ИМ у пациентов контрольной группы, экспонированных и не экспонированных к факторам риска
Фактор ЗН ЛЖ >52 мл Р ОР (95% ДИ)
экспонированы к ФР (n (p±Sp, %)) не экспонированы к ФР (n (p±Sp, %))
Мужской пол 47 (52,2±7,3) 0 (0,0) 0,049 -
Применение фентанила 23 (76,7±8,8) 29 (42,0±9,2) 0,047 1,84 (1,10-3,06)
ГХС + АГ 2-3 ст. 20 (80,0 ±8,9) 29 (39,2±9,0) 0,025 2,08 (1,25-3,45)
Мужской пол + возраст >45 лет + применение фентанила 16 (80,0 ± 10,1) 32 (40,5±8,7) 0,048 1,95 (1,11-3,22)
промежуто Характеристики модели прогнозирования наступления чных точек исследования у пациентов контрольной группы
Зависимая (результирующая) переменная Независимая переменная (предиктор) Статистика Вальда Параметры точности модели (%)
X2 р чувствительность специфичность безошибочность
ЗН ЛЖ >52 мл на 10-е сутки ИМ ГХС * АГ 2-3 ст. 6,02 0,014 76,5 80,0 78,1
Мужской пол* Возраст >45 лет 4,27 0,039
Примечание: здесь и в табл. 3 * - применение фентанила.
ЗН в остром периоде ИМ подтверждают и результаты ROC-анализа (рис. 1).
Полученные данные свидетельствуют о высокой ценности значений ЗН ЛЖ в остром периоде ИМ в части прогнозирования наступления комбинированной конечной точки (AUC - 0,83±0,068, 95% ДИ: 0,70-0,95). В соответствии с оптимальным соотношением чувствительности и специфичности порога отсечения ROC-кривой высокую вероятность неблагоприятного течения заболевания после ИМ имеют пациенты со значениями ЗН ЛЖ в остром периоде ИМ >52 мл (чувствительность - 81%, специфичность - 82%).
Значения ЗН ЛЖ на 10-е сутки больше полученного порогового имели 53,5% пациентов КГ и 27,6% пациентов ОГ (р=0,029). Пациенты ОГ и КГ имевшие на 10-е сутки развития инфаркта миокарда ЗН ЛЖ > 52 мл, не различались по частоте достижения конечных точек исследования (соответственно 45,5% и 54,2%, р=0,636).
С полученным пороговым значением ЗН ЛЖ статистически значимо связана и бессобытийная выживаемость в течение 36 месяцев после ИМ, о чем свидетельствуют кривые Каплана -Мейера, представленные на рисунке 2 (LR=2,31, р=0,021). У 25% пациентов с ЗН ЛЖ на 10-е сутки ИМ более 52 мл
конечная точка исследования зафиксирована через 13 месяцев наблюдения ^=13 мес).
При меньших значениях ЗН ЛЖ 25% неблагоприятных клинических исходов наступило лишь к 28 месяцу после ОИМ ^=28 мес). Доля случаев достижения конечной точки исследования к данному сроку наблюдения среди пациентов с Зн ЛЖ >52 мл составила 50% (Ме=28 мес).
Сравнительный анализ групп исследования по доле пациентов с наличием основных факторов риска (ФР) развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии показал, что ОГ и КГ не различались по частоте случаев гиперхолестеринемии (ГХС) (р=0,401), артериальной гипертензии (АГ) (р=0,168), гипергликемии при поступлении в стационар (р=0,876), курения в анамнезе (р=0,202), а также по доле лиц мужского пола (р=0,198), в возрасте старше 45 лет (р=0,853) и с избыточной массой тела (р=0,963). Группы были сопоставимы и по относительной частоте приема нитроглицерина (соответственно 11,6±14,3% и 18,2±9,1%, р=0,391), введения морфина (соответственно 93,0±4,0% и 96,0±2,0%, р=0,607) и фентанила (соответственно 41,9± 11,6% и 30,3±8,4%, р=0,251).
Для определения факторов увеличения размера ЗН ЛЖ, МВО на 10-е сутки и развития ИКМП через 6 месяцев после ИМ, в ОГ и КГ были сформированы подгруппы пациентов, экспонированных и не экспонированных к изучаемым факторам. Связь показателей с промежуточными точками исследования оценивали на основании значений относительного риска (ОР) и его 95% ДИ (табл. 1).
В нашем исследовании большее значение ОР выявлено при сочетании ФР прогрессирования сердечнососудистой патологии. Применение фентанила у мужчин старше 45 лет увеличивало риск развития ЗН ЛЖ более 52 мл в 1,95 раза (95% ДИ: 1,11-3,22). Следует отметить, что еще больше был риск нарастания ЗН ЛЖ при сочетании АГ 2-3-й степени и ГХС (2,08, 95% ДИ: 1,25-3,45). В ОГ в отличие от КГ, увеличение ЗН ЛЖ в ранние сроки ИМ не было связано ни с одним из изучаемых факторов риска.
Для определения комплекса независимых факторов неблагоприятного течения заболевания у пациентов с ИМ группы контроля был применен метод бинарной логистической регрессии. Модель прогнозирования с признаком ЗН ЛЖ характеризовалась сбалансированностью параметров (чувствительность -76,5%, специфичность - 80,0%, безошибочность - 78,1%) (табл. 2). Кодировка выделенных прогностических критериев была представлена следующим образом: пол (0 - женский, 1 - мужской); возраст (0 - <45 лет, 1 - > 45 лет); ГХС (0 - нет; 1 - да); АГ 2-3 ст. (0 - нет, 1 - да); применение фентанила (0 - нет, 1 - да).
В соответствии с коэффициентами регрессии обе переменные взаимодействия вносили равноценный вклад в прогнозирование увеличения ЗН ЛЖ на 10-е сутки ИМ выше ранее установленного порогового значения (52 мл). Высокие значения отношение шансов (ОШ) свидетельствовали о существенном влиянии сочетания ГХС и АГ 2-3 степени (10,95 (95% ДИ: 1,62-74,06)) и применения фентанила у пациентов мужского пола старше 45 лет (12,84 (95% ДИ: 1,14-44,73)) на объем необратимого повреждения миокарда ЛЖ на 10-е сутки ИМ (табл. 3).
Оценка качества приближения полученной статистической модели (Omnibus Tests) показала, что общая значимость всей модели высока (х2=11,61, р=0,003). Значение х2=0,047 в тесте Хосмера - Ле-
ЦайЗиЕнН Параметры переменных, вошедших в многофакторную модель прогнозирования увеличения ЗН ЛЖ >52 мл на 10-е сутки ИМ в контрольной группе
Независимая переменная Коэффициент регрессии ОШ (95% ДИ)
ГХС* АГ 2-3 ст. 2,39±0,98 10,95 (1,62-74,06)
Мужской пол* Возраст >45 лет* 2,55±1,24 12,84 (1,14-44,73)
Константа -1,11±0,58 -
ЩДШЗаИ Распределение эмпирических и теоретических случаев ЗН ЛЖ >52 мл на 10-е сутки ИМ в тестовой выборке пациентов
ЗН ЛЖ Теоретические частоты случаев ЗН ЛЖ Эмпирическая частота
<52 мл >52 мл
< 52 мл 11 3 14
>52 мл 4 12 16
Всего 15 15 30
мешова, сравнивающем эмпирические и теоретические (предсказанные по модели) частоты, соответствовало уровню значимости р=0,977. Поскольку р>0,05, полученную регрессионную модель можно признать адекватной при установлении пороговой вероятности 0,50.
Тестирование созданной модели выполнено на независимой выборке, включающей 30 пациентов с перенесенным ИМ. На 10-е сутки инфаркта миокарда ЗН ЛЖ <52 мл имели 14 пациентов, а ЗН ЛЖ >52 мл - 16 пациентов. Информационную способность модели оценивали по следующим параметрам: прогностическая эффективность в целом, точность прогнозирования ЗН ЛЖ > 52 мл и ЗН ЛЖ <52 мл. Частоты эмпирических и предсказанных (теоретических) случаев в тестовой выборке пациентов с ИМ представлены в таблице 4.
В целом по тестовой выборке эффективность прогнозирования составила 76,7%. Точно предсказаны 75,0% случаев ЗН ЛЖ >52 мл и 78,6% случаев ЗН ЛЖ <52 мл.
При изучении финансовых затрат после выписки пациентов из стационара оценивались прямые затраты системы здравоохранения, обусловленные повторной госпитализацией данных лиц по причине декомпенсации СН (лабораторный мониторинг, методы диагностики и лечения, а также ежедневные усредненные затраты на использование лекарственных средств и зарплата медицинского персонала), а также непрямые потери на протяжении анализируемого периода наблюдения (80 месяцев).
В ходе динамического наблюдения повторные госпитализации по причине декомпенсации СН регистрировались у 13 пациентов КГ (29,5%) против 6 в ОГ (13,9%). Среднее количество дней повторной госпитализации в КГ составило 14 (10; 21) дней, суммарное значение данного показателя - 163 дня. В ОГ усредненное значение данного параметра было равным 15 (8,5; 19,5), общая продолжительность повторного нахождения в стационаре составила 113 дней. Пациенты ОГ подвергались лишь консервативному лечению, в то время как четырем пациентам из КГ были выполнены коронарография с последующим ЧКВ.
Общие затраты системы здравоохранения по причине повторной госпитализации у лиц КГ составили 38500,2 BYN (усредненный показатель -2085,7 (1417,89; 6774,58) BYN на 1 пациента), у пациентов ОГ - 13761,9 BYN (усредненный показатель - 1824,0 (1050,05; 2357,93) BYN на 1 пациента).
В ходе выполненного анализа были изучены следующие виды непрямых потерь: экономический ущерб, обусловленные сокращением населения трудоспособного возраста; материальные расходы на обеспечение социальной помощи одиноких или одинокопроживающих лиц пожилого/старческого возраста; единовременная выплата пособия на погребение с 2018 по 2022 год.
Общая сумма косвенных потерь по причине смерти в КГ (с момента смерти пациента по 01.10.2022 г.) составила 56096,8 BYN (п=3). В ОГ аналогичный показатель равнялся 48643,9 BYN (п=4).
Суммарные затраты в КГ исчислялись 94597,0 BYN, в то время как в ОГ данный показатель был равен 62405,8 BYN. Разница общих затрат между КГ и ОГ составила 32191,2 BYN. Выводы:
1. Частота и срок наступления клинических событий наиболее часто тесно связаны с объемом ЗН ЛЖ на 10-е сутки ИМ (соответственно r =0,65 (р=0,017) и rs=-0,45 (р=0,048)). Полученное с применением ROC-анализа значение Зн ЛЖ >52 мл на 10-е сутки ИМ (AUC - 0,83±0,068, 95% ДИ:
0.70.0,95) является прогностическим критерием неблагоприятного течения заболевания в последующие 36 месяцев наблюдения (чувствительность -81%, специфичность - 82%). Данные значения ЗН ЛЖ имели 53,5% пациентов КГ и 27,6% пациентов ОГ (р=0,029).
2. С ЗН ЛЖ >52 мл у лиц КГ в остром периоде ИМ ассоциированы следующие факторы: наличие у пациентов гиперхолестеринемии в сочетании с артериальной гипертензией 2-3-й степени (ОР - 2,08; 95% ДИ: 1,253,45); применение фентанила на догоспитальном этапе у лиц мужского пола старше 45 лет (Ор - 1,95; 95% ДИ: 1,11-3,22). Безошибочность прогностической модели, основанной на комплексном использовании данных факторов, составляет 78,1%.
3. Использование методики дистантного ишемического пер-посткондиционирования ассоциируется со снижением общих затрат на 34%, что в количественном исчислении равняется 32191,2 BYN.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Коренева Е.А. // Неотложная кардиология. -2022. - №1. - С.1466-1472.
2. Коренева Е.А. // Медицинские новости. -2021. - №3. - С.79-83.
3. Мрочек А. Г. // Кардиология в Беларуси. -2014. - №3. - С.88-109.
4. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2017. - №4. - С.371-380.
5. Hausenloy D.J. // Lancet. - 2019. - Vol.394, -P.1415-1424.
6. Heusch G. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2019. -Vol.316. - P.1439-1446.
7. Yellon D.M // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. -Vol.65. - P.2764-2765.
Поступила 30.08.2022 г.
