CC BY
84
Дистантное ишемическое посткондиционирование -
новый метод кардиопротекции
<
1_0
<
УДК 616.127-005.8-036.11-085.224
Резюме. В экспериментальных исследованиях была показана способность дистантного ишемического пре— и посткондиционирования существенно ограничивать размер инфаркта миокарда, который является одним из основных факторов, влияющих на ближайший и отдаленный прогноз. В клинической практике наиболее приемлемым при острых коронарных синдромах может являться дистантное ишемическое посткондиционирование. В данном обзоре мы приводим результаты опубликованных клинических исследований, направленных на оценку эффективности дистантного ишемического посткондиционирования у пациентов с острым инфарктом миокарда. Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, ишемическое и реперфузионное повреждение, дистантное ишемическое посткондиционирование, кардиопротекция.
Марина Басалай,
старший научный сотрудник лаборатории неотложной и интервенционной кардиологии РНПЦ «Кардиология», кандидат медицинских наук
Леонид Полонецкий,
заведующий лабораторией неотложной и интервенционной кардиологии РНПЦ «Кардиология», доктор медицинских наук, профессор
Сергей Савенко,
научный сотрудниклаборатории неотложной и интервенционной кардиологии РНПЦ «Кардиология»
Дистантное ишемическое пре- и посткондиционирование миокарда - это эндогенные феномены, суть которых заключается в повышении устойчивости миокарда к ишемическому и реперфузионному повреждению в ответ на кратковременную ишемию анатомически удаленного от сердца органа или ткани. Открытие данного феномена принадлежит Рггук1епк К. е! а1. (1993 г.), которые в опытах на собаках показали, что размер инфаркта миокарда, вызванного окклюзией передней нисходящей коронарной артерии (ПНКА), может быть значительно ограничен при помощи последовательных кратковременных (5-минутных) эпизодов окклюзии огибающей ветви левой коронарной артерии, предшествующих длительной окклюзии ПНКА [1]. Дистантное посткондиционирование впервые было описано Аптека О. е! а1. (2007 г.), которые в экспериментах на свиньях наблюдали ограничение размеров инфаркта миокарда при воздействии четырьмя 5-минутными эпизодами ишемии/реперфузии задней конечности непосредственно после окончания окклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии [2]. Несколько позже База1ау М. е! а1. (2012 г.) продемонстрировали в экспериментах на крысах, что кратковременная (15-минутная) ишемия задних конечностей оказывает выраженное противоишемическое действие на миокард не только в первые минуты реперфузии, но и при ее осуществлении на 10-й минуте после восстановления коронарного кровотока [3]. В последние годы дистантное ишемическое пре- и посткондиционирование приобретает все большую популярность в лечении различных форм ишемической болезни сердца, в частности при остром коронарном синдроме (ОКС) с подъемом сегмента 8Т [4].
В настоящее время основной стратегией защиты миокарда при ОКС с подъемом сегмента 8Т является своевременная реперфузия ишемизированного миокарда [5-7]. Вместе с тем известно, что сама по себе она оказывает повреждающее действие [8], которое может проявляться в виде нарушений ритма, снижения сократительной функции, а также развития инфаркта [4]. Но если первые две патологии полностью или частично обратимы, то инфаркт миокарда необратим. В публикациях последних лет это повреждение миокарда, обусловленное восстановлением коронарного кровотока после ишемического эпизода, характеризуется термином «летальное реперфузионное повреждение» [9]. К наиболее эффективным методикам его ограничения относятся дистантное
ишемическое пре- и посткондиционирование. В условиях экспериментов ограничение размеров инфаркта миокарда посредством терапевтических вмешательств, осуществляемых в начале реперфузии, достигает 50% [9, 10]. Использование эндогенных кардиопротекторных феноменов подтвердило свою эффективность в клинических исследованиях [11, 12].
Методика дистантного ишемического пре- и посткондиционирования миокарда представляет собой несколько последовательных кратковременных окклюзий плечевой или бедренной артерии манжетой тонометра, осуществляемых до начала ишемии миокарда (прекондиционирование) или после восстановления коронарного кровотока (посткондиционирование) (рис. 1). Очевидно, что при ОКС с подъемом сегмента 8Т применяется лишь посткондиционирование, тогда как прекондиционирование может более широко использоваться в кардиохирургии, где известно приблизительное время наступления острой ишемии миокарда. В экспериментальной кардиологии, помимо терминов «дистантное прекондиционирование» и «дистантное посткондиционирование», используется термин «дистантное перкондицио-нирование», который подразумевает выполнение кратковременных окклюзий плечевой или бедренной артерии во время ишемии миокарда [13]. Вместе с тем в клинической практике при остром инфаркте миокарда момент наступления репер-фузии не всегда очевиден. В частности, это касается больных, подвергающихся тромболитической терапии, а также пациентов с произошедшим спонтанным тромболизисом, который, как известно, наблюдается в 8-14% случаев ОКС с подъемом сегмента 8Т. Исходя из сказанного, при описании результатов клинических исследований чаще всего используется термин «дистантное посткондиционирование», который в действительности подразумевает лабораторные феномены пер- и посткондиционирования.
Противоишемический эффект дистантного посткондиционирования
Размер инфаркта миокарда является основной конечной точкой в большинстве клинических исследований, направленных на оценку эффективности методов кардиопротекции у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, поскольку оказывает прямое влияние на прогноз [14]. При этом размер очага некроза рассчитывается в % от зоны ишемии, или зоны риска (рис. 2). Выполнить данную задачу позволяют современные клинические методы визуализации, основные из которых - однофо-тонная позитронно-эмиссионная компьютерная томография (SPECT), а также магнито-резонансная томография (МРТ) [15].
Следует отметить, что основным показателем эффективности лечения пациентов с острым инфарктом миокарда в клинической практике является не сама по себе зона некроза, а индекс выживаемости миокарда - величина, обратная зоне некроза, которая рассчитывается как: (зона риска - зона некроза)/зона риска. Индекс выживаемости, равный 1, свидетельствует о максимальной эффективности лечебных мероприятий, тогда как индекс выживаемости, равный 0, указывает на полное отсутствие эффекта от лечения. Очевидно, что
Дистантное ишемическое прекондиционирование
Дистантное ишемическое перкондиционирование
Дистантное ишемическое посткондиционирование
ишемия миокарда
реперфузия миокарда
ишемия конечности
Рис. 1. Схема дистантного ишемического пре-, пер- и посткондиционирования миокарда
точность измерения данного показателя при использовании любого из доступных методов визуализации прямо пропорциональна величине зоны ишемии миокарда, или зоны риска [16]. Выбор конечной точки при оценке результатов исследования, а также метода и протокола, позволяющего правильно определить конечную точку, являются ключевыми моментами при планировании и интерпретации результатов исследований, направленных на изучение эффективности кардиопротекторных методик при остром инфаркте миокарда.
Исследование ИепШикаБ I. е! а1. на 96 пациентах с ОКС с подъемом сегмента 8Т, подвергающихся первичному чрес-кожному коронарному вмешательству (ПЧКВ), не показало достоверной эффективности дистантного посткондиционирования [17]. В данное исследование включались пациенты с длительностью болевого синдрома не более 6 часов. Им выполнялась трехкратная 4-минутная компрессия/ декомпрессия верхней конечности манжетой тонометра (дистантное посткондиционирование), которая начиналась за 10 минут до первого предполагаемого раздувания баллона в инфаркт-связанной коронарной артерии. В этом исследовании конечными точками были полная нормализация сегмента 8Т и пиковая концентрация ТпТ. Нормализация наблюдалась у 73% пациентов группы дистантного посткондиционирования и у 53% пациентов контрольной группы (р=0,054). Пиковый уровень ТпТ в первой группе составил 166±28 нг/мл, в контрольной - 255,5±35,5 нг/мл (р=0,062). Статистически значимые различия рассматриваемых показателей между указанными группами отсутствовали, хотя и отмечалась выраженная тенденция к более благоприятному течению острого инфаркта миокарда у пациентов, которым выполнялось дистантное посткондиционирование. При анализе результатов исследования ИепШикаБ I. е! а1. следует учитывать, что для оценки объема необратимого повреждения использовался лишь биохимический критерий - максимальная концентрация ТпТ, который является менее точным, чем методы 8РЕСТ и МРТ. Кроме того, отсутствие оценки зоны риска не дает возможности корректно сопоставить объем необратимого повреждения в изучаемых группах пациентов, а значит, и оценить эффективность посткондиционирования.
Научные публикации
Рис. 2. Схема визуализации зоны риска и зоны некроза в миокарде
Повышение индекса выживаемости миокарда как первичная конечная точка представлено в исследовании Б01кег Н. е! а1. [18]. 333 последовательно взятых взрослых пациента с болью в грудной клетке ангинозного характера длительностью до 12 часов и подъемом сегмента 8Т на ЭКГ более 0,1 шУ в двух смежных грудных отведениях были рандомизированы на 2 группы 1:1. Пациентам первой группы в карете скорой помощи при помощи манжеты тонометра выполнялось четыре 5-минутных окклюзии плечевой артерии, чередующихся с 5-минутными интервалами восстановления кровотока (дистантное посткондиционирование). Пациентам второй группы данная процедура не выполнялась. При поступлении в клинику всем пациентам было выполнено ПЧКВ. Первичная конечная точка - индекс выживаемости миокарда - оценивалась методом 99шТс-8ез1аш1Ы 8РЕСТ. До начала реперфузион-ной терапии пациентам вводили 700 MBq 99шТс-8ез1аш1Ы внутривенно. Сканирование сердца выполнялось через 8 часов после введения радионуклида. Аналогичный протокол осуществлялся через 30 дней после ПЧКВ, за исключением того, что 8РЕСТ делалось через 60 минут после введения радиофармпрепарата. Медиана индекса выживаемости миокарда через 30 дней от начала болевого синдрома в контрольной группе составила 0,55(0,35;0,88), в группе дистантного кондиционирования - 0,75(0,50;0,93); среднее значение составило 0,57±0,26 и 0,69±0,27 соответственно, р=0,0333. Хотя при сравнении двух исследуемых групп пациентов статистически значимых различий индекса выживаемости миокарда получено не было, при более детальном анализе было отмечено, что дистантное посткондиционирование было более эффективно у пациентов, поступивших в стационар с окклюзией коронарной артерии, чем у пациентов с отсутствием значимых стенозов при коронароангиографии (р=0,03 и р=0,71 соответственно в сравнении с контрольной группой). Дистантное посткондиционирование также было эффективнее у пациентов с окклюзией ПНКА, то есть при острой ишемии передней стенки левого желудочка, чем при окклюзиях других коронарных артерий (р=0,06 и р=0,27 соответственно в сравнении с контрольной группой).
На оценку безопасности и эффективности дистантного кондиционирования у пациентов с ОКС с подъемом сегмента 8Т, подвергающихся ПЧКВ, было направлено исследование, завершенное в 2012 г. в Италии [19]. В него было включено 100 пациентов с острой окклюзией ПНКА, которым выполнялось ПЧКВ не позже 6 часов от начала болевого синдрома. Пациенты были рандомизированы на две равные группы: контрольную и дистантного посткондиционирования. Процедура посткондиционирования представляла собой трехкратную 5-минутную компрессию/декомпрессию нижней конечности манжетой тонометра и начиналась во время выполнения ангиопластики. Первичной конечной точкой оценки в этом исследовании являлся объем некроза миокарда, определяемый косвенно по площади под кривой высвобождения КФК-МВ. Вторичными конечными точками были объем инфаркта миокарда, оцениваемый методом МРТ на основании наличия отека миокарда на 3-5-е сутки после рандомизации; Т1М1; МВО. Площадь под кривой высвобождения КФК-МВ в группе дистантного кондиционирования составила 8,814(5,567; 11,325) условных единиц, в контрольной группе - 10,065(7,465; 14,004) условных единиц (р=0,043). Объем отека миокарда составил 37±16 см3 в группе кондиционирования и 47±22 см3 в контрольной (р=0,049). Значимых различий Т1М1 и МВО между рассматриваемыми группами не наблюдалось. Таким образом, исследование Спш1 О. е! а1. показало благоприятное влияние дистантного кондиционирования на размер инфаркта миокарда, оцениваемый энзиматически либо по отеку миокарда на МРТ, относительно пациентов с окклюзией только ПНКА и ПЧКВ.
Влияние дистантного ишемического посткондиционирования на сократительную функцию левого желудочка и отдаленный прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST
С целью оценки ближайшего/отдаленного прогноза пациенты, включенные в исследование В01кег Н. е! а1. [18], продолжали наблюдаться в динамике [21]. Анализ сократительной функции левого желудочка [20] не выявил статистически значимых различий ФВЛЖ, оцениваемой через 30 дней от начала ОКС с подъемом сегмента 8Т, между контрольной и основной группами. Вместе с тем было показано, что у па-
циентов с окклюзией ПНКА дистантное ишемическое посткондиционирование сопровождается более высокими значениями ФВЛЖ по сравнению с контрольной группой как через день от начала симптомов (0,51±0,11 и 0,46±0,11 соответственно, р=0,03), так и через 30 дней (0,55±0,10 и 0,49±0,12 соответственно, р=0,02). Кроме того, было отмечено благоприятное влияние дистантного ишемического посткондиционирования на сократительную функцию левого желудочка, оцениваемую через 30 дней от начала ОКС с подъемом сегмента 8Т, у пациентов с обширной зоной риска, составляющей >35% от массы левого желудочка (р=0,05 в сравнении с контрольной группой). Проведенные исследования свидетельствуют о том, что дистантное ишемическое кондиционирование как дополнение к ангиопластике при ОКС с подъемом сегмента 8Т наибольший эффект оказывает на пациентов с окклюзией ПНКА и обширной зоной острой ишемии миокарда, то есть на тех, у кого высок риск неблагоприятных исходов [22].
При оценке отдаленного прогноза (медиана периода наблюдения составила 3,8 года) у пациентов, включенных в исследование Б0!кег Н. е! а1. [18], первичными конечными точками являлись такие кардиальные и цереброваскулярные события, как смертность от всех причин, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу развившейся сердечной недостаточности, ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака [21]. Все необходимые данные были получены из единых медицинских регистров Дании, а также непосредственно от врачей общей практики. Развитие серьезных кардиальных и цереброваскулярных событий было отмечено у 13,5% пациентов, подвергавшихся дистантному ишемическому кондиционированию, и у 25,6% пациентов, которым данная процедура не выполнялась (р=0,018). То есть использование дистантного кондиционирования при ОКС с подъемом сегмента 8Т как дополнение к ангиопластике оказывает благоприятный эффект не только на краткосрочный, но и на отдаленный прогноз.
Экстракардиальные эффекты дистантного ишемического посткондиционирования при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST
Оценивая эффективность и безопасность метода дистантного кондиционирования, необходимо принимать во внимание, что кратковременная ишемия/реперфузия конечности может оказывать влияние не только на миокард, но и на другие ткани и органы. Как известно, контраст-ин-дуцированная нефропатия, являющаяся довольно частым осложнением ПЧКВ, считается независимым предиктором неблагоприятных исходов [23]. В связи с этим нельзя не отметить исследование, завершенное в 2013 г. в Греции, в которое было включено 225 пациентов [24]. Острое повреждение почек развилось у 12,4% больных, подвергавшихся дистантному ишемическому посткондиционированию, и у 29,5%, которым проводилось лечение по стандартному протоколу (р=0,002). 30-дневная смертность или необходимость повторной госпитализации в связи с любыми причинами в группе посткондиционирования составила 12,4%, контрольной -22,3%, (р=0,05). Очевидно, дистантное посткондиционирование оказывает нефропротекторное действие на пациен-
тов, подвергающихся ПЧКВ, а также благоприятно влияет на 30-дневный прогноз.
Представленные результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что дистантное ишемическое посткондиционирование является безопасным, доступным и высокоэффективным методом, позволяющим ограничить размер инфаркта миокарда у пациентов с ОКС с подъемом ST, подвергающихся ПЧКВ, а также улучшить у них ближайший и отдаленный прогноз. СИ
Статья поступила в редакцию 25.07.2014 г. See: http://innosfera.by/2015/04/cardioprotection Литература
1. Regional ischemic 'preconditioning' protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion / K. Przyklenk [et a l.] // Circulation - 1993. Vol. 87. P. 893-899.
2. Remote ischaemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigs / G. Andreka [et al.] // Heart - 2007. Vol. 93. P. 749-752.
3. Remote ischaemic pre- and delayed postconditioning - similar degree of cardioprotection but distinct mechanisms / M. Basalay, V. Barsukevich, S. Mastitskaya, A. Mrochek, J. Pernow, P. Q. Sjoquist, G. L. Ackland, A. V. Gourine, A. Gourine // Exp. Physiol.- 2012. Vol. 97. P. 908-917.
4. Heusch G. Cardioprotection: chances and challenges of its translation to the clinic / G. Heusch // Lancet - 2013. Vol. 381. P. 166-175.
5. Диагностика и лечение острых коронарных синдромов с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ (Национальные рекомендации) / Л. З. Полонецкий [и др.].- Мн., 2010.
6. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with STsegment elevation / Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). [et al.] // Eur. Heart J.- 2012. Vol. 33. P. 2569-2619.
7. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [et al.] // Circulation - 2013.- Vol. 127. P. e362-e425.
8. Braunwald E. Myocardial reperfusion: a double-edged sword? / E. Braunwald, R. A. Kloner // J. Clin. Invest.- 1985. Vol. 76. P. 1713-1719.
9. Yellon D. M. Myocardial reperfusion injury / D. M. Yellon, D. J. Hausenloy // N. Engl. J. Med.- 2007. Vol. 357. P. 121-1135.
0. Кардиопротекторный эффект дистантного ишемического прекондиционирования на реперфузионные повреждения миокарда на модели острой коронарной недостаточности / М. В. Басалай, В. Ч. Барсукевич, А. Г. Мрочек, А. Г. Булгак, А. В. Гурин // Кардиология в Беларуси. 2011, № 2. С. 37-44.
1. Platelet P2Y12 blockers confer direct postconditioning-like protection in reperfused rabbit hearts / X. M. Yang [et il.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther.- 2013. Vol. 18. P. 251-262.
2. Kloner, R. A. Current state of clinical translation of cardioprotective agents for acute myocardial infarction / i. A. Kloner // Circ. Res.- 2013. Vol. 113.- P. 451-463.
3. Intermittent peripheral tissue ischemia during coronary ischemia reduces myocardial infarction through a KATP-dependent mechanism: first demonstration of remote ischemic perconditioning / M. R. Schmidt [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2007. Vol. 292. P. H1883-H1890.
4. The relationships of left ventricular ejection fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis / R. J. Burns [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.- 2002. Vol. 39.- P. 30-36.
5. Iskandrian A. E. Imaging acute MI in the 21st century / A. E. Iskandrian, F. G. Hage // JACC Cardiovasc. Imaging - 2013. Vol. 6. P. 370-372.
6. Measuring myocardial salvage / H. E. Botker [et al.] // Cardiovasc. Res.- 2012. Vol. 94. P. 266-275.
7. Cardioprotective role of remote ischemic periconditioning in primary percutaneous coronary intervention: enhancement by opioid action / I. Rentoukas [et al.] // JACC Cardiovasc. Interv.- 2010. Vol. 3. P. 49-55.
8. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial ¡л
alvage in patients with acute myocardial infarction: a randomised trial / H. E. Botker [et al.] // Lancet.- 2010. Vol. 375. Я
>. 727-734. £
01
9. Remote ischemic post-conditioning of the lower limb during primary percutaneous coronary intervention safely с educes enzymatic infarct size in anterior myocardial infarction: a randomized controlled trial / G. Crimi [et al.] // JACC S Cardiovasc. Interv.- 2013. Vol. 6. P. 1055-1063. |
20. Remote Ischemic Conditioning in Patients With Myocardial Infarction Treated With Primary Angioplasty: Impact on J .eft Ventricular Function Assessed by Comprehensive Echocardiography and Gated Single-Photon Emission CT / K. Munk
et al.] // Circ. Cardiovasc. Imaging - 2010. Vol. 3. P. 656-662. Ц
21. Improved long-term clinical outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing remote <
ischaemic conditioning as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention / A. D. Sloth [et al.] // Eur. Heart J.- о
2014. Vol. 35. P. 168-175. x
s
22. Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international s trial of 41,021 patients. GUSTO-I Investigators. / K. L. Lee [et al.] // Circulation - 1995. Vol. 91. P. 1659-1668. 5
23. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention without acute x left ventricular ejection fraction impairment / S. A. Pyxaras [et al.] // Am. J. Cardiol.- 2013. Vol. 111. P. 684-688.
24. Renoprotective effect of remote ischemic post-conditioning by intermittent balloon inflations in patients undergoing percutaneous coronary intervention / S. Deftereos [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.- 2013. Vol. 61. P. 1949-1955.
