CC BY
87
УДК: 618.16-GG6.3.G4
саркомы БУЛЬБЫ
Е.Б. Коржевская, Б.Б. Кузнецов, А.Н. Грицай
ГУ «РОНц им. Н.Н. Блохина РАМН», г. Москва
Представлены современные подходы к хирургическому и комбинированному лечению редкой опухоли - саркомы вульвы.
Ключевые слова: саркомы вульвы, хирургическое и комбинированное лечение.
VULVA SARCOMAS E.V. Korzhevskaya, V.V. Kuznetsov, A.N. Gritsai N.N. Blokhin Cancer Research Center, RAMS, Moscow Novel approaches to surgical and combined modality treatment of vulva sarcomas have been presented.
Key words: vulva sarcomas, surgical treatment, combined modality treatment.
Термин «саркомы» женских половых органов является собирательным и объединяет несколько больших групп опухолей мезенхимального, нейроэктодермального и дизэмбриогенетического происхождения. Большая часть сарком женских гениталий локализуется в матке, и только около 10 % (Horn L.C. et al., 1998) составляют саркомы яичников, шейки матки, маточной трубы, влагалища и вульвы.
Заболеваемость
Саркомы вульвы относятся к числу достаточно редких опухолей. На их долю приходится 1-2 % от общего числа злокачественных опухолей вульвы (Bodurka D.C., Gershenson D.M., 2002). Возникают у женщин любого возрастного периода, начиная с младенчества (рабдомиосаркомы), заканчивая глубокой менопаузой.
Этиология
Этиология гинекологических сарком пока не установлена. Вирусная природа опухоли показана на животных. E. Mastac et al. (1975) вызывали саркому матки у кроликов путем инокуляции нуклеиновых кислот, экстрагированных из клеточной культуры, инфицированной HSV-2. Описаны некоторые мяг-котканные, негинекологические саркомы, возникшие после длительного воздействия химических канцерогенов, таких как винил хлорид, мышьяк и асбест. Обращает на себя внимание тот факт, что все женские гениталии содержат значительное количество мезенхимальной ткани по отношению к эпителиальной - 95:5. При этом менее 5 % опухолей гениталий являются мезенхимальными, а 95 % - эпителиальными. Можно предположить, что это связано
с высокой активностью и цикличностью эпителиальных клеток, подвергающихся в большей степени гормональным воздействиям, чем мышечные клетки, а также влиянию внешних раздражителей, таких как бактериальная и вирусная инфекции, сексуальная активность и прочие (Лазарева Н.И., 2003).
По новой гистологической классификации опухолей WHO (Lyon, 2003) саркомы вульвы входят в общий раздел под названием «Мягкотканные опухоли» и подраздел «Злокачественные мягкотканные опухоли». Злокачественные опухоли мягких тканей, которые возникают в области вульвы из ее тканевых элементов, подразделяются на следующие гистологические типы:
Ботриоидная саркома.
Лейомиосаркома.
Эпителиоидная саркома.
Альвеолярная саркома мягких тканей.
Липосаркома.
Дерматофибросаркома выбухающая.
Клинико-морфологические особенности
«Сигналами тревоги», при наличии которых должно быть высказано подозрение на саркому мягких тканей, являются:
- наличие постепенно увеличивающегося опухолевого образования,
- ограничение подвижности имеющейся опухоли, что служит одним из наиболее характерных и важных для диагностики симптомов;
- появление опухоли, исходящей из глубоких слоев мягких тканей; кожа обычно не изменена, но по сравнению со здоровой стороной над опухолью имеется местное повышение температуры, а при
массивных быстро растущих и достигающих поверхности образованиях появляется сеть расширенных подкожных вен, цианотичная окраска и инфильтрация и/или изъязвление кожи;
Ботриоидная саркома, или эмбриональная рабдомиосаркома вульвы, в основном встречается у девочек младше 10 лет, однако ее возрастной диапазон достаточно широк: от 6 до 64 лет. Описано несколько наблюдений у беременных женщин.
Чаще всего встречается лейомиосаркома вульвы, которая гистологически дифференцируется как гладкомышечная ткань. Возраст больных имеет широкие колебания, нет «любимой» локализации. Клиническое течение непредсказуемо. Прогноз зависит от глубины локализации. При поражении кожи лейомиосаркома растет в виде единичного узла, болезненного при пальпации и склонного к изъязвлению. Истинной капсулы саркомы мягких тканей не имеют, однако в процессе роста новообразование сдавливает окружающие ткани, последние уплотняются, образуя так называемую ложную капсулу. Границы новообразования при наличии выраженной ложной капсулы четкие. При более глубоком поражении мягких тканей контуры опухоли нечеткие, лейомиосаркома развивается бессимптомно и метастазирует гематогенным путем. Больные погибают от метастазов в легких. Гистологически в большинстве наблюдений -это высокодифференцированные опухоли с некрозами, участками инфильтрации окружающих тканей, и митотический индекс составляет более 10 митозов в 10 полях зрения под большим увеличением микроскопа. Прогрессирование проявляется рецидивом или метастазированием опухоли в забрюшинные лимфатические узлы. Проанализировав 32 случая лейомиосаркомы вульвы, Tavassoli и Norris (1979) пришли к выводу, что риск прогрессирования высок при опухолях более 5 см, в случае выраженного инфильтративного роста и 5 и более митозов в 10 полях зрения при большом увеличении.
Для лейомиосаркомы, как и для ряда других сарком вульвы, нехарактерно лимфогенное метаста-зирование, поэтому лечение сводится к широкому иссечению опухоли. Однако при установке диагноза низкодифференцированной лейомиосаркомы вульвы должна проводиться вульвэктомия с двусторонней паховой лимфаденэктомией, хотя метастазы в лимфоузлах определяются редко. У больных, подвергшихся недостаточно широкому иссечению опухоли вульвы, повышается риск возникновения локального
ll
рецидива, поэтому они должны находиться под очень пристальным наблюдением.
Hays et al. (i998) наблюдали 9 больных лейомио-саркомой вульвы в возрасте от i года до i9 лет. Всем им ошибочно ставили диагноз бартолинита. Всем пациенткам была проведена химиотерапия с включением дакарбазина, циклофосфана, доксорубицина в монорежиме или в сочетании с лучевой терапией. До и после химиотерапии выполнялось хирургическое вмешательство в объеме широкого иссечения опухоли, у части больных с пахово-бедренной лимфаден-эктомией. Безрецидивный период у 7 из 9 больных составил 4 года, у одной - 5 лет. Еще одна больная жива с признаками прогрессирования заболевания.
Приводим наше наблюдение двух больных лео-миосаркомой вульвы III стадии (размер опухоли в наибольшем диаметре - 7 см). У одной больной, i7 лет, опухоль располагалась на коже большой половой губы в виде «фиброза», в ложной капсуле, без инвазии слизистой. Ей выполнено иссечение опухоли. Больная жива и наблюдается без признаков заболевания в течение i2 мес. У второй пациентки, 4i год, опухоль располагалась на промежности в виде узла, занимая все пространство от входа во влагалище до наружного сфинктера прямой кишки. Произведено иссечение опухоли, через 2 года развился локальный рецидив, проведено повторное хирургическое вмешательство. Через год развился повторный рецидив лейомиосаркомы вульвы. После удаления опухоли проведена лучевая терапия (СОД 32 Гр). Спустя 4 мес - третий рецидив, после удаления рецидивной опухоли проведена внутритканевая лучевая терапия (СОД 35 Гр). Через 7 лет больной по поводу выпадения матки и полипоза эндометрия выполнена операция в объеме экстирпации матки с придатками, через 2 мес после которой обнаружены метастазы лейомиосаркомы вульвы во влагалище и солидарный метастаз в легком. Произведена лобэкто-мия и лучевая терапия на область опухолевых очагов во влагалище. Ремиссия продолжалась 4 года, затем были выявлены множественные метастазы в легких, в течение года проводилось симптоматическое лечение. Общая продолжительность жизни больной составила i5 лет, безрецидивный период - 24 мес.
Эпителиоидная саркома вульвы, или злокачественная рабдоидная опухоль, зрелого типа гистологически и иммунологически сходна с эпи-телиоидной саркомой, поражающей мягкие ткани конечностей. Ulbright et al. описали два собственных
наблюдения и проанализировали 3 случая этой опухоли, описанных в литературе (Хэкер Н., 2002). Они отметили, что при эпителиоидной саркоме вульвы часто ставится диагноз кисты большой железы преддверия. По их мнению, эпителиоидная саркома вульвы отличается более злокачественным течением, чем та же опухоль конечностей. Многократные рецидивы эпителиоидной саркомы вульвы и высокая вероятность метастазирования определяют клиническую тактику ведения таких больных. Ранняя диагностика и своевременное лечение (на ранних этапах обычно достаточно широкого иссечения опухоли) - вот возможные пути улучшения результатов лечения данной категории больных.
Липосаркома вульвы - злокачественная опухоль мягких тканей. Она обычно возникает в меж-мышечных межфасциальных пространствах, а затем прорастает в подкожную жировую ткань. Изолированное поражение подкожной клетчатки встречается редко. Низкодифференцированные липосаркомы обычно метастазируют в легкие и печень.
Выбухающая дерматофибросаркома вульвы -тоже достаточно редкое заболевание, в литературе описано всего 10 наблюдений. Гистологически верифицируется как высокодифференцированная злокачественная опухоль, происходящая из дермы. Однако это часто рецидивирующее заболевание, сходное с саркомой кожи туловища низкой степени дифференцировки. Сначала появляется очень плотный подкожный узел, позднее увеличивающийся в размерах, образующий бугристое красно-фиолетовое выпячивание, из-за которого опухоль получила название «выбухающая». Выполняют широкое иссечение опухоли. Эффективность лечения выше при использовании метода Моса - интраоперационной микроскопии замороженных горизонтальных срезов для определения объема операции.
В дифференциальной диагностике сарком важную роль играют иммуногистохимическое исследование, определяющее белок мышечной дифференцировки (актин, миоглобин и десмин), и электронная микроскопия, выявляющая микрофила-менты и цитоплазматические рецепторы. В последние годы для определения прогноза и планирования лечения активно исследуется иммуногистохимиче-ский профиль, а также изучается экспрессия белков р53, Кь67, S-100, RE, RP и целого ряда других так называемых молекулярно-биологических маркеров. С помощью иммуногистохимии (ИГХ) и цитогенети-
ки было установлено, что опухолевые клетки часто сохраняют органо-, ткане- и цитоспецифические особенности исходной для данного новообразования ткани (Райхлин Н.Т., Петров С.В., 1998). Это проявляется в сходстве фенотипа опухолевых клеток и их нормальных аналогов. Так, эпителиальные, мышечные, сосудистые и другие опухоли имеют соответствующие наборы ультраструктурных и ИГХ признаков. Выявление этих признаков активно применяется в дифференциальной диагностике гладкомышечных опухолей с другими новообразованиями, как неэпителиальной, так и эпителиальной природы. Значительное число белков, выявляемых в опухолях с помощью ИГХ, кодируется отдельными функциональными генами, экспрессия которых подчиняется определенным правилам (например, промотор гена виментина активен в тканях, происходящих из мезенхимы, промотор десминового гена - в мышцах и т.д.). Именно эти особенности фенотипа опухолевых клеток явились теоретическим обоснованием для практического использования электронной микроскопии и ИГХ в дифференциальной диагностике новообразований различного гистогенеза. Грамотная ИГХ диагностика требует большого комплекса специальных знаний в методическом и, особенно, в фактическом плане (Лазарева Н.И., 2003). Иммуногистохимия является достаточно простым и воспроизводимым методом, который может быть применен на свежем, замороженном или архивном материале.
Диагностика
Ранний диагноз важен для прогноза. При обнаружении опухоли мягких тканей не следует использовать метод динамического наблюдения. Ошибки в диагнозе часты, срок установления диагноза нередко откладывают на 6-12 мес. Необходимы биопсия или удаление опухоли. Саркомы мягких тканей имеют склонность к рецидивированию после операции, особенно при размере более 5 см и низкой диффе-ренцировке. Отдаленные метастазы появляются в легких, реже в других органах. Метастазы в регионарных лимфатических узлах диагностируются у 5-20 % больных. Для установления степени распространения опухолевого процесса применяется комплекс первичного стандартного обследования онкогинекологических больных.
Стадирование
Существует несколько систем стадирования сарком мягких тканей. Для всех из них главным прогностическим признаком является местное распространение опухоли, т.е. ее размер и связь с соседними тканями. Распространена международная система стадирования TNM. Необходимо также определять степень злокачественности опухоли. На протяжении многих лет злокачественными считались опухоли, имеющие более 10 митозов в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа. В настоящее время степень злокачественности саркомы оценивается по совокупности таких морфологических параметров, как степень дифференцировки, митотическая активность, клеточный полиморфизм и наличие некрозов.
Американский Объединенный Комитет по Раку (AJCC) стадирует саркомы мягких тканей по 4 критериям: размером опухоли (Т), состоянием регионарных лимфатических узлов (N), степенью дифференцировки (G) и наличием/отсутствием отдаленных метастазов (М) (TNGM).
TNM Клиническая классификация и
гистопатологическая дифференцировка
Первичная опухоль (Т)
- Тх: недостаточно данных для оценки первичной опухоли,
- Т0: первичная опухоль не определяется,
- Т^ опухоль до 5 см в наибольшем измерении:
- Т : поверхностно расположенная опухоль,
- T1b : глубоко расположенная опухоль,
- Т2: опухоль более 5 см в наибольшем измерении:
- T2a: поверхностно расположенная опухоль,
- Т2Ь: глубоко расположенная опухоль.
Регионарные лимфатические узлы (N)
- Nx: регионарные лимфоузлы не могут быть оценены,
- N0: нет признаков поражения регионарных лимфоузлов,
- Nt: регионарные лимфоузлы поражены метастазами.
Отдаленные метастазы (М)
- Мх: отдаленные метастазы не могут быть оценены,
- М0: нет признаков наличия отдаленных метастазов,
- Mj: имеются отдаленные метастазы.
Гистопатологическая дифференцировка (G)
- Gx: степень дифференцировки не может быть установлена,
- Gi: высокая степень дифференцировки,
- G2: средняя степень дифференцировки,
- G3-4: низкая степень дифференцировки и недифференцированные опухоли.
Группировка по стадиям
Стадия IA
Опухоль стадии IA определяется как высоко- и среднедифференцированная, небольшая, поверхностная или глубоко расположенная.
ВД* ^ М0
ВД» ^ M0
^ ^ ^ M0
G2,Tib ^ M0 Стадия IB
Опухоль стадии IB определяется как средней степени дифференцировки, большая, поверхностная или глубоко расположенная.
G* Т» ^ М0
^ Т^ N0, М0 Стадия ПА
Опухоль стадии ІІА определяется как низкодифференцированная или недифференцированная, большая, поверхностная или глубоко расположенная.
^ Т, ^ М0
G3, T1b, N0, М0
G4, T1a, N0, М0
^ T1b, N0, М0 Стадия IIB
Опухоль стадии ПВ определяется как низкодифференцированная или недифференцированная, небольшая, поверхностно расположенная.
^ Т2a, N0, М0 G3, Т2a, N0, М0 ^ Т2a, N0, М0 G4, ^ N0, М0
Стадия III
Опухоль стадии III определяется как низкодифференцированная или недифференцированная, большая, глубокорасположенная.
^ Т2b, N0, М0 G4, Т2Ь N0, М0
CтадияIV
Опухоль стадии IV устанавливается при наличии отдаленных метастазов. любая G, любая Т, Ni, М0 любая G, любая Т, любая N, Mi
Лечение
Комплекс лечебных мероприятий при саркомах вульвы зависит в первую очередь от гистологического типа опухоли и стадии процесса. Методом выбора лечения всех сарком вульвы обязательно должно быть по возможности радикальное хирургическое вмешательство и лучевая терапия в высоких дозах (СОД 45-55 Гр), в ряде случаев показана химиотерапия. Саркомы мягких тканей обычно растут вдоль фасциальных футляров, сдавливая окружающие мягкие ткани. В результате образуется ложная капсула, придающая саркоме обманчивый вид отграниченного образования. На самом деле вылущивание и экономное иссечение таких опухолей в 50-90 % наблюдений приводит к рецидивам. Поэтому в отсутствие метастазов проводят широкое иссечение опухоли в пределах здоровых тканей, включая место биопсии.
Лечение по стадиям
Широкое иссечение опухоли, отступая не менее 2 см от краев опухоли, считается методом выбора при стадии I заболевания. В случаях, когда невозможно такое иссечение, целесообразно провести лучевую терапию.
Саркомы II и III стадий обладают более высокой потенцией к метастазированию. И все же широкое иссечение, дополненное пред- или послеоперационной лучевой терапией, является методом выбора. Лечение возможно дополнить предоперационной химиотерапией. В случаях, когда невозможно широкое иссечение, целесообразно провести лучевую терапию, однако высока вероятность проявления локального рецидива.
Опухоли IV стадии при наличии изолированных метастазов в легкие в некоторых случаях могут быть излечены с помощью агрессивной терапии очага по-
ражения и удаления легочных метастазов, даже при наличии билатерального поражения. Разработаны также режимы комбинированной химиотерапии, включающей доксорубицин, ифосфамид, месну, циклофосфан, винкристин, адриамицин, дакарбазин (Antman К. et al., 1993; Van Geel A.N. et al., 1996). Однако ни одна схема не продемонстрировала особых преимуществ перед монохимиотерапией доксору-бицином. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга при стадии IV прогноза не улучшает.
Лечение рецидивов и метастазов
При мягкотканных саркомах часто возникают местные рецидивы, что связано с тем, что имеющаяся ложная капсула и прилежащие к саркоме мягкие ткани могут содержать опухолевые сателлиты. После локального иссечения количество местных рецидивов, по данным К. Enneking, достигает 93 %, при широком иссечении - 49 %, при повторном широком иссечении - 73 %, при радикальной резекции
- 20 %. При наличии метастазов прогноз в целом неблагоприятный. Но, если есть возможность их иссечь, это необходимо сделать, так как, по данным K. Enneking, у 27 % больных повторное иссечение метастазов дает хорошие результаты. Цель лечения состоит в достижении полной ремиссии с помощью химиотерапии и хирургического вмешательства, так как почти 20 % больных, у которых удается достичь ремиссии, живут пять лет и более.
Подводя итоги, следует подчеркнуть, что за последнее десятилетие сделаны значительные шаги в исследовании биологических особенностей поведения сарком вульвы, однако многие вопросы остаются до сих пор не изученными и требуют дальнейших исследований.
Поступила 6.07.07
