CC BY
396
НАШ ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ
САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
К.Ю. Брюшковский, к.в.н., А.Г. Клявин к.в.н. Ветеринарный онкологический центр «Прайд», Санкт-Петербург
Введение
Саркомы мягких тканей представляют собой одну из наименее изученных групп злокачественных опухолей у собак и кошек. Они весьма разнообразны по гистологическому строению, скорости роста, способности к ме-тастазированию и реакции на лечение. Их частота встречаемости составляет примерно 15% от всех злокачественных новообразований у домашних животных. Однако они занимают 4-е место по причине смертности среди онкологических заболеваний собак и кошек. Это говорит о том, что эффективность лечения сарком мягких тканей в ветеринарии находится на весьма низком уровне.
Проблема эффективного лечения сарком мягких тканей связана с несколькими факторами. Во-первых, это разнообразие морфологических форм опухолей и трудность первичной цитологической диагностики вида опухоли. Во-вторых, необходимость неукоснительно соблюдать все принципы онкологической хирургии при удалении саркомы из организма животного. В-третьих, специфичность чувствительности разных морфологических форм опухолей к лучевой и химиотерапии. Исходя из этого, нам бы хотелось поделиться с коллегами нашим опытом лечения сарком мягких тканей у собак и кошек для того, чтобы совместно разработать наиболее оптимальный подход к лечению этих агрессивных злокачественных опухолей.
Что такое саркомы
С самого начала необходимо определить виды злокачественных новообразований, которые относят к большой группе сарком мягких тканей. Саркомами мягких тканей называют мезенхимальные опухоли, расположенные вне скелета и внутренних органов. В 2002 году вышла уточнённая классификация ВОЗ опухолей кожи и мягких тканей у домашних животных.
К саркомам мягких тканей относятся следующие новообразования.
Злокачественные опухоли фиброзной ткани
1. Фибросаркома:
а) поствакцинальная кошек;
б) высокодеффиринцированная верхней и нижней челюстей собак.
2. Миксосаркома:
3. Злокачественная фиброзная гистиоцитома:
а) веретеновидно-плеоморфно клеточный тип;
б)воспалительная;
в)гигантоклеточная.
Злокачественные опухоли жировой ткани
Липосаркома:
а) высокодифференцированная;
б) плеоморфная;
в) миксоидная
Злокачественные гладкомышечные опухоли
Лейомиосаркома.
Злокачественные опухоли поперечнополосатых мышц
Рабдомиосаркома
а) ангиосаркома вентральной брюшной стенки кошек
Злокачественные опухоли периферических нервов
Злокачественная опухоль оболочки периферических нервов кожи и подкожной клетчатки (нейрофибро-саркома, злокачественная шваннома)
Злокачественные опухоли синовиальных оболочек
Синовиальная саркома.
Злокачественные гистиоцитарные опухоли
Злокачественный гистиоцитоз.
Злокачественные неклассифицированные опухоли
1.Гемангиоперицитома собак;
2.Злокачественная мезенхимома.
Стадии
Основой успешного лечения в онкологии является его правильное и заблаговременное планирование. В случае с саркомами мягких тканей это особенно актуально. Чтобы определить оптимальное лечение необходимо знать стадию процесса:
ТNM классификация
Размер опухоли Т < или = 5 см
Т1а поверхностная опухоль с четкими границами Т1Ь опухоль без четких границ
Т2 > 5 см Т2а / Т2Ь
Метастазы в регионарные лимфоузлы N0 - нет метастазов N - есть метастазы Отдаленные метастазы М0 - нет метастазов М1 -наличие метастаз
стадия процесса T N M степень злокачественности
1 любое Т No Mo G1-3
2 T1a-b T2a No Mo G3
3 T2b No Mo G3
4 любое Т N1 Mo-1 G1-3
N0-1 M1 G1-3
При 4-й стадии процесса хирургическое удаление опухоли оправдано, только если это значительно улучшит качество жизни пациента, например, уберёт болевой синдром. Перед планированием операции мы всегда тщательно проводим диагностику наличия отдалённых метастазов в организме больного животного. Для этого необходимо провести рентген-диагностику грудной клетки и узи брюшной полости. Метастатическая способность сарком зависит от гистотипа опухоли:
Тип опухоли Метастатический потенциал Путь метастазирования
Фибросаркома низкий Гематогенный (лёгкие)
Липосаркома низкий Гематогенный
средний (лёгкие,печень, селезёнка)
Рабдомиосаркома средний Лимфогенный,
высокий гематогенный
Синовиальная саркома средневысокий Лимфогенный, гематогенный
Гистиоцитарная средневысокий Лимфогенный,
саркома гематогенный
Гемангиосаркома высокий Гематогенный, лимфоцитарный, имплантационный
В целом, следует отметить преобладание гематогенного пути метастазирования над лимфогенным. Перед
началом планирования лечения необходимо оценить факторы, влияющие на агрессивность течения онкологического процесса.
Для сарком мягких тканей нужно обращать внимание на следующие факторы:
• опухоли у собак размером более 5 см имеют в 3 раза большую вероятность метастазирования;
• местоположение опухоли: средняя продолжительность жизни у собак при инвазии кожи была почти в 3 раза больше, чем у собак с инвазией мышечной ткани. Также саркомы на конечностях имеют более агрессивный рост, чем саркомы в области головы;
• подвижность относительно окружающих тканей является благоприятным фактором прогноза.
После проведения морфологического исследования у врача появляется ценная прогностическая информация:
• степень дифференцировки клеток опухоли - чем ниже дифференцировка, тем более вероятно отдалённое метастазирование и быстрый местный инвазивный рост опухоли;
• чем больше в опухоли очагов некроза, тем хуже её чувствительность к лучевой и химиотерапии;
• количество митозов в опухоли говорит о степени её злокачественности, наиболее злокачественные опухоли имеют более 20 митозов в поле зрения.
Методы лечения
Основной метод лечения сарком — хирургический. При этом очень важно удалить всю опухолевую ткань, то есть провести радикальную операцию. Для этого нужно соблюдать следующие принципы:
• Абластичность - полное удаление опухолевых клеток из организма и недопущение их попадания в операционную рану во время операции. Самое главное при абластичном удалении саркомы мягких тканей - правильно определить границы резекции опухоли в здоровых тканях. При росте саркома сдавливает окружающие ткани, при этом образуется так называемая псевдокапсула - участок уплотнённых тканей вокруг опухоли. Эта псевдокапсула не является барьером для прохождения опухолевых клеток, поэтому при удалении опухоли граница резекции должна проходить не ближе 3 см от границ псевдокапсулы. Для поствакцинальной саркомы кошек минимальное расстояние до края опухоли является 5 см. Недопустимо повреждать капсулу при удалении опухоли. Место взятия биопсии обязательно должно попасть в удаляемый участок тканей. Часто при планировании операции по удалению саркомы приходится планировать и реконструктивную часть для закрытия образовавшегося дефекта после удаления опухоли. Следует помнить, что после завершения онкологической части операции необходимо сменить перчатки и ин-
струменты, чтобы избежать обсеменения опухолевыми клетками операционной раны. Если на опухоли имеются язвы или другие повреждения кожного покрова, необходимо их закрыть стерильными салфетками, чтобы перчатки и инструменты не касались опухолевой ткани. Во время операции опухоль не следует брать в руки, сжимать, надавливать на неё, так как всё это стимулирует выброс опухолевых клеток в кровоток организма.
• Принцип футлярности: саркомы мягких тканей распространяются по межфасциальным пространствам, поэтому при их удалении необходимо удалять все анатомические структуры и ткани, входящие с ней в общий фасциальный футляр, то есть все мышцы и покрывающие их фасции.
Алгоритм лечения мягкотканного образования
Если опухоль выходит за пределы мышечно-фасциальных границ, хирург должен руководствоваться принципами зональности и блочности. Особенно это актуально при удалении сарком, имеющих лимфагенный путь метастазирования, в первую очередь рабдомио-саркомы, гистиоцитарной саркомы и гемангиосаркомы. Такие опухоли должны удаляться единым блоком, с захватом всех тканей в зоне регионарного лимфооттока. Наличие опухолевых клеток в регионарных лимфатических узлах является плохим прогностическим фактором. Однако увеличение регионарных лимфатических узлов ещё не говорит о наличии в них опухолевых клеток. Мы встречали случай, когда после гистологического исследования удалённых увеличенных лимфоузлов у собак с саркомой мягких тканей опухолевых клеток не находили и ставили диагноз - реактивная гиперплазия. Таким пациентам мы не назначали системную химиотерапию.
При хирургическом удалении сарком мягких тканей можно использовать приёмы антибластики. В своей практике мы пробовали интраоперационное облучение операционной раны и интраоперационное использование фотодинамической терапии. Использование ионизирующего излучения интраоперационно связано с большими техническими сложностями, так как источник ионизирующего излучения находится за пределами нашей клиники. Также мы столкнулись с удлинением послеоперационного периода и осложнениями при заживлении операционного шва.
При использовании фотодинамической терапии ин-траоперационно мы за 1 час до операции вводили пациенту дозу фотодитазина 1 мг/кг веса. Удаляли новообразование и облучали ложе опухоли лазером с длиной волны 661 нм. Из послеоперационных осложнений замечали только отёчность операционного шва на 3-й-7-й день и наличие серомы.
Из технических сложностей следует отметить необходимость нахождения пациента после фотодинамической терапии 24 часа в тёмном помещении. После хирургической операции удалённый материал должен быть направлен на гистологическое исследование.
Основным фактором прогноза является наличие опухолевых клеток по краю резекции. Чтобы морфолог мог достоверно определить их присутствие, необходимо перед фиксацией специальной краской прокрасить все поверхности препарата, которые соприкасались с тканями организма. Когда для исследования невозможно представить весь удалённый материал, следует отметить краской наиболее подозрительные участки. В случае нахождения опухолевых клеток в прокрашенных участках операция считается нерадикальной и животному требуется дополнительное лечение. Наиболее эффективным считается повторная операция, с иссечением операционного рубца и захватом по 5 см ткани в каждую сторону, также можно использовать послеоперационное облучение границ резекции и окружающих тканей. Мы используем адъювантную лучевую терапию при положительных краях резекции, при раб-домиосаркоме, при саркомах высокой степени злокачественности - G3. Начинаем лучевую терапию не позднее 10-14 дня после операции в дозе СОД 50-60 Гр. Доза за одну фракцию - 5 Гр. Используются широкие поля облучения, отступая по 5-7 см от границ резекции. Сеансы лучевой терапии проводятся 3-5 раз в неделю, с применением седации. Время сеанса обычно 5-10 минут, для седации используются препараты короткого действия: пофол и домитор с антиседаном. Осложнений, связанных с анестезией у нас не было.
В гуманной медицине при лечении сарком мягких тканей широко используется предоперационное облучение. Его задачами являются:
• снижение злокачественного потенциала опухоли за
счёт гибели наиболее агрессивных клеток;
• тотальное повреждение субклинических очагов опухоли;
• уменьшение объема опухоли.
Интервал между проведением курса лучевой терапии и операцией должен составлять не более 2-3 недель. Из-за этого после проведения неоадъювантной лучевой терапии регистрируется большое количество послеоперационных осложнений, до 40%. При сравнении предоперационной и послеоперационной лучевой терапии при саркомах мягких тканей не было обнаружено статически значимой разницы в эффективности. В своей практике мы используем только адъювантную лучевую терапию.
При лечении сарком мягких тканей высокой степени злокачественности ^3), особенно в случае гистологически подтвержденной гистиоцитарной саркоме, лим-фангиосаркоме, синовиальной саркоме, гемангиосар-коме и рабдо-миосаркоме мы используем адъювантную химиотерапию. В качестве химиотерапевтического агента используется доксорубицин в монорежиме или его сочетание с циклофосфаном. По данным метана-лиза рандомизированных исследований в гуманной медицине, доксорубицин снижает риск местного и системного рецидива с тенденцией к увеличению выживаемости, которая лучше прослеживалась при локализации опухоли на конечности. Однако в ветеринарии такие исследования не проводились. Другие сочетания доксорубицина не показали большей эффективности по сравнению с доксорубицином в монорежиме.
Протокол адьювантной химиотерапии
• Доксорубицин - 30 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 недели, 3-5 курсов.
• Доксорубицин - 30 мг/м2
• Циклофосфан - 300 мг/м2 - 1 раз в 3 недели -
3-5 курсов.
Начинаем химиотерапию на 10-й-14-й день после операции. Следует помнить, что доксорубицин является достаточно токсичным химиопрепаратом. Он вызывает различные анафилактические реакции, миелосупрес-сию, кардиотоксичность у собак при коммулятивной дозе более 180 мг/м2 и нефротоксичность у кошек. Всё это необходимо учитывать при проведении курса химиотерапии. В качестве дополнительного лекарственного лечения после хирургической операции возможно применение метрономной химиотерапии, которая направлена на замедление ангиогенеза в опухоли и на подавление регуляторных Т клеток, которые необходимы для роста опухоли. При этом протоколе химиотерапевтические препараты даются в сниженных дозах в ежедневном режиме длительное время. Мы используем сочетание пироксикама в дозе 0,3 мг/кг и циклофос-фана в дозе 15 мг/м2 ежедневно. Выводы об эффективности делать пока преждевременно, однако в специ-
альной зарубежной литературе встречаются положительные отзывы.
При комплексном лечении сарком мягких тканей следует особенно выделить рабдомиосаркому. Эта опухоль является одной из самых агрессивных среди мягкоткан-ных новообразований. Тем не менее, она лучше других сарком поддаётся лечению лучевой и химиотерапией. У животных она чаще всего локализуется на конечностях, но может появляться и в других частях тела (молочная железа, нижняя челюсть). Для лечения рабдомиосар-комы мы всегда применяем адьювантную лучевую терапию, независимо от степени злокачественности опухоли и состояния краев резекции. Рабдомиосаркома активно метастазирует, поэтому адьювантная химиотерапия, должна входить в состав комплексного лечения.
Протокол при рабдомиосаркоме
• Дактиномицин - 0,5 мг/м2 1 раз в 3 недели.
• Винкристин - 0,5 мг/м2 8 и 15 день.
• Циклофосфан - 250 мг/м2 1 раз в 3 недели.
Этот курс мы повторяем с интервалом в 21 день. Если дактиномитцин владельцы использовать не
могут, мы проводим химиотерапию доксорубицином и циклофосфаном.
Для кошек одной из самых агрессивных сарком мягких тканей является поствакцинальная фибросаркома. Её название связано с гипотезой о том, что причиной возникновения данной опухоли является адъювант, входящий в состав многих вакцин. Вызывая хроническое воспаление с пролиферацией в зоне инъекции, он становится пусковым механизмом развития саркомы. Также есть данные о вирусной природе заболевания и о генетической предрасположенности определённых линий кошек к развитию данного новообразования. Эта опухоль обладает агрессивным инвазивным ростом и имеет минимальное время удвоения опухоли - 9 дней, для сравнения самая агрессивная опухоль молочной железы имеет скорость удвоения опухолевой массы - 30 дней. Поствакцинальная саркома метастазирует нечасто, менее чем в 20 % случаев и, как правило, в запущенных случаях или после нерадикальной операции при возникновении рецидива. Поэтому для излечения животного необходимо как можно раньше диагностировать болезнь и провести радикальную операцию. Любой ветеринарный врач должен развивать в себе онкологическую настороженность и проводить цитологическое исследование уплотнений у кошек в месте проведения вакцинации или введения инъекционных препаратов. Настораживающими признаками развития фибросаркомы являются:
• припухлость, которая сохраняется более 3 -х месяцев после вакцинации;
• уплотнение более 2 см в диаметре;
• уплотнение увеличивается в размерах спустя 4 недели
после вакцинации.
Для абластического удаления данной опухоли необходимо провести широкое иссечение новообразования. Хирургические границы должны составлять не менее 2 см от края опухоли, однако и этого может оказаться не достаточным. Среди некоторых ветеринарных онкологов в настоящее время существует мнение, что безопасным следует считать расстояние в 5 см от видимой границы опухоли. Эффективность лучевой и химиотерапии в дополнение к хирургическому лечению поствакцинальной фибросаркомы кошек в настоящее время изучается. По нашему мнению, адьювантная химиотерапия оправдана при наличии положительного края резекции. Существуют исследования, которые показывают увеличение продолжительности жизни кошек при использовании адьювантной химиотерапии доксорубицином в монорежиме, однако эти данные требуют дополнительного изучения. В качестве профилактики и для улучшения возможной резектабильности опухоли можно предложить следующие меры:
• не вводить вакцину в область между лопатками;
• вакцину от бешенства вводить под кожу правой голени;
• вакцину от FeLV вводить под кожу левой голени;
• остальные вакцины вводить в правое плечо.
Выводы
Подводя итоги, нам хотелось бы остановиться на собственных ошибках, встречавшихся при лечении сарком мягких тканей у собак и кошек. Во-первых, это неверно рассчитанный объем операции. Как показывает практика, иногда хирург, идя на поводу у хозяев, может поступиться радикальностью операции для уменьшения травматичности вмешательства. Такое малодушие может стоить жизни пациента, т.к. рецидивная опухоль обладает, как правило, более высокой степенью злокачественности и чаще метастазирует. Во-вторых, не правильно отказываться от химиотерапии в случае сарком высокой степени злокачественности (G3) или при наличии диагноза «рабдомиосаркома». Мы на своём опыте знаем, как горько обнаруживать отдаленные метастазы после проведения сложного хирургического вмешательства и успешной реабилитации животного. Адъювантную химиотерапию не следует затягивать, так как это дает возможность опухолевым клеткам успешно делиться и метастазировать. И, в заключение, хотелось бы предостеречь от принятия решений об эвтаназии животного только на основании цитологического диагноза. В нашей практике было достаточно случаев, когда после удаления новообразования и проведения гистологического исследования прогноз значительно улучшался, и пациент жил долго и счастливо. Надеюсь, наш опыт поможет коллегам, и они будут успешно лечить своих пациентов с этим сложным и агрессивным ново-образованием.■
Литература
1. Давыдов М.И. и др. Энциклопедия клинической онкологии. М. 2004 с 364-374
2. Алиев М.Д. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей//Практическая онкология -2004 Т.5 №4 - с 250-253
3.Хандерсон Ральф А. Правила онкологии// Тезисы доклада. ХХ Московский международный Ветеринарный Конгресс М.2012
4.Ричард А.С.Уайт. Онкологические заболевания мелких домашних животных. М. 2003 - с 253 -258.
5.Шугабейнер П.Х., Малауэр М.М. Хирургия сарком мягких тканей. М. 1996.
6.Joanna Morris, Jane Pobson. Small Animal Oncology. Blackwell Science 2001.P 69-78
7.Stephea J. Withrow. David M. Vail. Small Animal Clinical Oncology 2007. P 425-455
8.McGlennon NJ, Houlton JEF, Gorman NT: Synovial cell sarcoma: a review, J Small Anim Pract 29:139-152, 1988.
9.Duda RB: biology of mesenchymal tumors, Cancer J 7:5262, 1994.
10.Thrall DE, Gillette EL: Soft-tissue sarcomas, Semin Vet Med Surg Small Anim 10:173-179, 1995.
11. Kuntz CA, Dernell WS, Powers BE et al: Prognostic factors for surgical treatment of soft - tissue sarcomas in dogs: 75 cases (1986 - 1996), J Am Vet Med Assoc 21: 1147 -1151, 1997.
12.Baez JL, Hendrick MJ, Shofer FS et al: Liposarcomas in dogs: 56 саses ( 1989-2000), J Am Vet Med Assoc 224:887-891, 2004.
13. Ward H, Fox LE, Calderwood-Mays MB et al: Cutaneous hemangiosarcoma in 25 dogs: a retrospective study, J Vet Intern Med
14.McAbee KP, Ludwig LL, Bergman PJ et al: Feline cutaneous hemangiosarcoma: a retrospective study of 18 cases (1998-2003),
J Am Anim Hosp Assoc 41:110-116, 2005.
15.Baker-Gabb M, Hunt GB, France MP:Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogs:clinical behaviour and response to surgery, Aust Vet J 81:732-738,2003.
16.Bregazzi VS, LaRue SM, McNiel E et al: Treatment with a combination of doxorubicin, surgery, and radiation versus surgery and radiation alone for cats with vaccine-associated sarcomas:25 cases (1995-2000), J Am Vet Med Assoc 218:547-550,2001.
