CC BY
18
Клиническая онкогематология. 2019;12(1):73-8
Клиническая онкогематология. 2019;12(1):73-8
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ
Прогностическое значение экспрессии гена PRAME у пациентов с T-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями
ЕА. Пенская1, В.А. Мисюрин2, А.Е. Мисюрина1, С.К. Кравченко1, Л.Г. Горенкова1, Л.В. Пластинина1, В.В. Тихонова2, Ю.П. Финашутина2, Н.А. Лыжко2, Н.Н. Касаткина2, Л.А. Кесаева2, О.Н. Солопова2, А.В. Мисюрин2
1 ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Новый Зыковский пр-д, д. 4а, Москва, Российская Федерация, 125167
2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478
РЕФЕРАТ
Актуальность. T-клеточные лимфомы (T-кЛ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных лимфо-пролиферативных заболеваний, отличающихся неблагоприятным прогнозом. Раково-тестикулярный ген PRAME обладает свойством спонтанной экспрессии в трансформированных клетках, что наблюдается при солидных опухолях, B-клеточных лимфопролиферативных и хронических миелопролиферативных заболеваниях. Активность и клиническое значение PRAME при T-кЛ ранее не исследовались, что определяет актуальность и послужило основанием для проведения настоящего исследования. Цель. Определить клиническое значение экспрессии гена PRAME при T-кЛ.
Материалы и методы. Исследовали образцы лимфатических узлов, крови и костного мозга у 35 больных T-кЛ, в которых оценивали уровень экспрессии гена PRAME. У 3 больных выполнена трансплантация аллогенных ге-мопоэтических стволовых клеток, у 6 — аутологичных. Оценена связь экспрессии PRAME в костном мозге и периферической крови с морфологическими признаками диссеминированной болезни с поражением костного мозга и лейкемическим составом крови. Выполнено сопоставление уровня экспрессии PRAME c параметрами выживаемости, а также с пролиферативной активностью опухоли (показатель Ki-67).
Результаты. Активность гена PRAME наблюдалась у 21 (60 %) больного. Гиперэкспрессия PRAME связана с более распространенными стадиями заболевания (p = 0,0734), поражением костного мозга (p = 0,0289), опухолевым лейкоцитозом (p = 0,0187), ухудшением параметров общей (ОВ) (p = 0,0787) и бессобытийной выживаемости (БСВ) (p = 0,7185), в т. ч. после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (p = 0,2661 для ОВ; p = 0,0452 для БСВ), а также с высоким уровнем экспрессии Ki-67 (p = 0,0155). Заключение. Экспрессия гена PRAME при T-кЛ наблюдается относительно часто и связана с неблагоприятным клиническим прогнозом.
LYMPHOID TUMORS
Prognostic Value of the PRAME Gene Expression in T-Cell Lymphoproliferative Disorders
EA Penskaya1, VA Misyurin2, AE Misyurina1, SK Kravchenko1, LG Gorenkova1, LV Plastinina1, VV Tikhonova2, YuP Finashutina2, NA Lyzhko2, NN Kasatkina2, LA Kesaeva2, ON Solopova2, AV Misyurin2
1 National Medical Hematology Research Center,
4a Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167
2 NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478
ABSTRACT
Background. T-cell lymphomas (T-CL) represent a heterogeneous group of malignant lymphoproliferative disorders characterized by unfavorable prognosis. The cancer-testis PRAME gene is notable for its spontaneous expression in transformed cells as observed in solid tumors, B-cell lymphoproliferative and chronic myeloproliferative diseases. Activity and clinical significance of PRAME in T-CL was not studied before, which determines the relevance and provides ground for the present trial.
Aim. To assess the clinical significance of the PRAME gene expression in T-CL.
Materials & Methods. PRAME gene expression level was measured in samples of lymph nodes, blood, and bone marrow from 35 T-CL patients. Among them 3 patients received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, and 6 patients received autologous hematopoietic stem cell transplantation. A correlation was established between the PRAME expression in bone marrow and peripheral blood with morphological markers of disseminated disease with bone marrow lesions and leukemic blood. PRAME expression level was correlated with survival parameters and tumor proliferative activity (Ki-67).
Results. PRAME activity was observed in 21 (60 %) patients. PRAME hyperexpression is associated with advanced stages of disease (p = 0.0734), bone marrow lesions (p = 0.0289), leukemic blood (p = 0.0187), worsening of the overall survival (OS) (p = 0.0787) and event-free survival (EFS) (p = 0.7185), also after hematopoietic stem cell transplantation (p = 0.2661 for OS and p = 0.0452 for EFS), and with a high Ki-67 expression level (p = 0.0155). Conclusion. PRAME expression in T-CL is often observed and related with unfavorable clinical prognosis.
© 2019 практическая медицина
73
Ключевые слова: ген РОДМЕ, ^клеточные лим-фопролиферативные заболевания, прогностическое значение.
Keywords: PRAME, T-cell lymphoproliferative disorders, prognostic value.
Получено: 24 апреля 2018 г. Принято в печать: 27 декабря 2018 г.
Received: April 24, 2018 Accepted: December 27, 2018
Для переписки: Всеволод Андреевич Мисюрин, канд. биол. наук, Каширское ш., д. 24, Москва, Российская Федерация, 115478; тел.: +7(985)436-30-19; e-mail: [email protected] Для цитирования: Пенская Е.А., Мисюрин В.А., Мисюрина А.Е. и др. Прогностическое значение экспрессии гена PRAME у пациентов с T-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):73-8.
DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-73-78
For correspondence: Vsevolod Andreevich Misyurin, PhD in Biology, 24 Kashirskoye sh., Moscow, Russian Federation, 115478; Tel.: +7(985)436-30-19; e-mail: [email protected] For citation: Penskaya EA, Misyurin VA, Misyurina AE, et al. Prognostic Value of the PRAME Gene Expression in T-Cell Lymphoproliferative Disorders. Clinical oncohematology. 2019;12(1):73—8.
DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-73-78
ВВЕДЕНИЕ
Цель исследования — определить клиническое значение экспрессии гена РЯАЫЕ при Т-кЛ.
Т-клеточные лимфомы (Т-кЛ) представляют собой гетерогенную группу онкогематологических заболеваний, морфологическим субстратом которых являются Т-клетки [1]. Прогноз при большинстве Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваний обычно менее благоприятный, чем при В-клеточных [2, 3]. Т-кЛ встречаются относительно редко (всего 8 % среди всех лимфопролиферативных онкогематологических заболеваний), в связи с чем недостаточно изучены биологические характеристики трансформированной Т-клетки [4, 5]. По этой причине актуальны поиск новых лечебных подходов и углубленное изучение молекулярных механизмов патогенеза данных заболеваний.
Одним из перспективных объектов для изучения при Т-кЛ является ген РЯАЫЕ. Этот ген относится к группе раково-тестикулярных и в норме не экспресси-руется в соматических тканях взрослого человека [6]. Однако при трансформации соматической клетки в злокачественную ген РЯАЫЕ активируется и работает как в клетках солидных опухолей, так и в кроветворных клетках [6, 7]. Особенно часто РЯАЫЕ экспрессируется при острых лимфоидных и миелоидных лейкозах, в т. ч. в 100 % случаев острого промиелоцитарного лейкоза [8, 9].
Согласно ряду наблюдений, активность РЯАЫЕ значимо ухудшает параметры выживаемости больных раком молочной железы, раком легкого, ретинобла-стомой и диффузной В-крупноклеточной лимфомой [10-12]. При хроническом миелолейкозе активность РЯАЫЕ связана с более распространенными стадиями заболевания [13].
Значение гена РЯАЫЕ при Т-кЛ совершенно не изучено, за исключением упоминания о его активности при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе взрослых [14] и установленного факта экспрессии РЯАЫЕ в линиях клеток Би-ОНИ и НиТ78, полученных из опухоли больных Т-кЛ [15].
Предположительно активность РЯАЫЕ при Т-кЛ может ухудшать прогноз. В связи с этим в настоящем исследовании сопоставлены различные уровни экспрессии РЯАЫЕ, зафиксированные в разных биологических материалах, с параметрами выживаемости больных Т-кЛ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Всего в исследование включено 35 больных (18 мужчин, 17 женщин). Медиана возраста составила 53 года (диапазон 18-81 год). Иммуноморфологиче-ские варианты Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваний у больных, включенных в настоящее исследование, представлены в табл. 1.
В связи с гетерогенностью Т-кЛ больные получали различные протоколы терапии, поэтому их было трудно сгруппировать по принципу «одинаковый диагноз с одинаковой терапией». По этой причине мы приводим только список схем и протоколов программной терапии, которые использовались для
Таблица 1. Иммуноморфологические варианты злокачественных лимфопролиферативных заболеваний у больных, включенных в исследование (п = 35)
Вариант Т-клеточных лимфом Число больных
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома 4
Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная 7
Грибовидный микоз 4
Анапластическая Т-крупноклеточная лимфома, А1.К+ 7
Синдром Сезари 2
Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов 2
Первичная кожная у/б Т-клеточная лимфома 1
Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома 1
Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома 1
Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией 1
Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная лимфома из цитотоксических Т-клеток 1
Экстранодальная ШТ-клеточная лимфома, назальный тип 1
Т-лимфобластный лейкоз/лимфома взрослых 2
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз 1
лечения включенных пациентов: GMALL, SMILE, ALL-2009, NHL-BFM-90, TL-REZ-2008, интерферон, CHOP, ABVD и лучевая терапия. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) выполнена у 3 больных, аутологичных (аутоТГСК) — у 6.
Выделение РНК и количественная ПЦР
в реальном времени
Выделение тотальной РНК из материалов костного мозга, крови, лимфатических узлов и образцов кожи с последующим синтезом кДНК проводили с помощью набора реагентов «РНК-экстракт» («ГеноТехнология», Россия) согласно рекомендациям, предоставленным разработчиком. Уровень экспрессии гена PRAME и гена «домашнего хозяйства» ABL (необходимого для жизнедеятельности каждой клетки и экспрессирую-щегося стабильно) определяли соответственно с помощью наборов «Онкоскрин-9Q» и «Онкоскрин-14Q» («ГеноТехнология», Россия) согласно рекомендациям, предоставленным разработчиком. Для создания отрицательного контроля экспрессии PRAME собраны образцы крови 12 здоровых добровольцев и проведен анализ активности данного гена в 2 образцах костного мозга у пациентов с негематологическими заболеваниями и 8 образцах лимфатических узлов без иммуногистохимических признаков опухолевого поражения.
Статистический анализ
Для поиска различий между группами по качественным признакам использовался критерий х2. Для оценки связи между количественными переменными применялся корреляционный анализ Пирсона. Для сопоставления количественных признаков в двух группах больных использовался критерий Манна— Уитни. В случае, если в сравнении было больше двух групп, применялся медианный тест. При анализе параметров выживаемости осуществлялся подбор такого порогового уровня экспрессии PRAME, при котором достигались наиболее значимые различия между группами больных с большим и меньшим уровнем экспрессии данного гена. При анализе общей выживаемости (ОВ) событием считалась смерть больного, бессобытийной выживаемости (БСВ) — смерть больного, рецидив или прогрессирование заболевания. Параметры выживаемости рассчитывались от момента исследования уровня экспрессии PRAME. Для оценки связи между уровнем экспрессии PRAME и активностью Ki-67 строили линейную регрессионную модель. Не все образцы больных были доступны для исследования, вследствие чего для некоторых случаев данные были неполными. Поскольку выборки были небольшие, выявленные различия считались статистически значимыми при p < 0,1.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Особенности экспрессии гена PRAME при ^клеточных лимфомах
В образцах крови 12 здоровых добровольцев и костном мозге 2 пациентов с негематологическими заболеваниями активность РЯАЫЕ не была выявлена.
Экспрессия PRAME обнаружена у 21 (60 %) из 35 больных, включенных в настоящее исследование. В 9 из 20 образцов крови и в 6 из 23 образцов костного мозга больных T-кЛ экспрессировался ген PRAME на уровне 11,66 (диапазон 0,42-65,98 %) и 4,59 % (диапазон 0,45-8,25 %) соответственно. В 2 из 8 реактивных лимфатических узлов наблюдалась активность гена PRAME на уровне 0,05 и 1,79 % соответственно. В пораженных лимфатических узлах больных активность PRAME выявлена в 12 из 14 образцов на уровне 5,83 % (диапазон 0,04-75,8 %), что было значимо больше по сравнению с реактивными образцами (p = 0,0138). В 3 из 9 случаев экспрессия PRAME наблюдалась в образцах кожи, инфильтрированной трансформированными T-клетками.
Уровень экспрессии PRAME не различался в зависимости от пола и не зависел от возраста больных. При оценке уровня экспрессии PRAME у больных с различными стадиями установлено, что наибольшие значения отмечались при IV стадии распространения опухоли по классификации Ann Arbor (p = 0,0734).
Активность гена PRAME была на разных уровнях при различных вариантах T-кЛ. Например, активность гена PRAME у больных периферической Т-кЛ, неуточ-ненной, была на уровне 6,35 % (диапазон 0-65,98 %). Активность гена PRAME при ангиоиммунобластной T-кЛ, грибовидном микозе и анапластической Т-крупноклеточной лимфоме ALK+ была ниже и составила 0 (диапазон 0-0,13 %), 0,45 (диапазон 0-0,96 %) и 5,83 % (диапазон 0-15,39 %) соответственно. Другие заболевания в данном сравнении не приведены в силу небольшого числа наблюдений.
Опухолевый лейкоцитоз периферической крови
в контексте экспрессии PRAME
У 8 больных поражение костного мозга было доказано с помощью гистологического исследования. Из них 4 были PRAME-позитивными. У 7 больных в костном мозге поражения отсутствовали. У этих больных PRAME не экспрессировался в костном мозге. Таким образом, активность PRAME в костном мозге была часто связана с поражением, выявленным при гистологическом исследовании (p = 0,0289).
У 8 больных заболевания протекали с опухолевым лейкоцитозом, у 7 — без признаков опухолевого лейкоцитоза в гемограмме. В 6 из 8 случаев с наличием опухолевых клеток, циркулирующих в периферической крови, в гемограмме экспрессиро-вался ген PRAME. В 1 из 7 случаев с нормальными показателями крови также отмечена экспрессия PRAME. У этого больного наблюдалась экспрессия PRAME и в лимфатическом узле. Таким образом, экспрессия PRAME в крови больных T-кЛ связана с наличием опухолевого лейкоцитоза (p = 0,0187).
Интересно отметить, что все больные, имеющие активный PRAME в костном мозге при гистологически доказанном его поражении или в крови с признаками опухолевого лейкоцитоза, одновременно имели экспрессию PRAME и в лимфатических узлах. С другой стороны, ни один из больных, у которых PRAME не экспрессировался в лимфатических узлах, не имел его экспрессию в костном мозге даже в случае гистологически доказанного его поражения.
Связь параметров выживаемости больных с уровнем экспрессии PRAME
При сопоставлении активности PRAME c параметрами выживаемости установлено, что больные, у которых экспрессия данного гена выявлена в любом материале, имели несколько худшие показатели ОВ и БСВ по сравнению с PRAME-негативными больными, однако результаты статистически незначимы (p = 0,941 и p = 0,8566 соответственно). При выборе различных пороговых значений (cut-off) экспрессии PRAME параметры выживаемости всегда были хуже у больных, имеющих больший уровень экспрессии данного гена. Однако статистически значимых различий не выявлено.
При оценке значения экспрессии PRAME только в лимфатических узлах установлено, что экспрессия данного гена на уровне выше 10 % относительно гена ABL связана с худшими параметрами ОВ (p = 0,0787) (рис. 1). БСВ при данном пороговом уровне экспрессии PRAME не различалась (p = 0,7185) (табл. 2).
Части больных (п = 9) была выполнена алло- или аутоТГСК. Оценивая показатели выживаемости у всех больных, мы установили, что ОВ и БСВ были лучше у пациентов, которым была выполнена ТГСК, по срав-
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
I
О смерть больного + цензурированные данные — активность PRAME < 10 % —■ активность PRAME > 10 %
10 15
20 25 30 Время, мес.
35 40 45 50
Рис. 1. Общая выживаемость больных с различным уровнем экспрессии гена PRAME в лимфатических узлах
Fig. 1. Overall survival of patients with different PRAME expression level in lymph nodes
нению с больными без трансплантации (р = 0,0897 и р = 0,1262 соответственно).
Далее мы оценили выживаемость в группе РЯАМЕ-позитивных больных в зависимости от осуществления ТГСК. Показатели ОВ и БСВ в данной группе больных различались менее значимо (р = 0,2305 и р = 0,697 соответственно), однако проведение трансплантации несколько улучшило эти результаты.
На завершающем этапе мы определили значение ТГСК у РЯАМЕ-негативных больных. После проведения трансплантации показатели ОВ несколько улучшались по сравнению с РЯАМЕ-негативными больными без трансплантации (р = 0,2661). При этом показатели БСВ у РЯАМЕ-негативных больных, которым была выполнена ТГСК, оказались существенно лучше по сравнению с РЯАМЕ-негативными больными без трансплантации, различия статистически значимы (р = 0,0452).
Исследование связи уровня экспрессии РЙЛМЕ
с некоторыми клиническими признаками
Мы оценили связь активности гена РЯАМЕ в лимфатических узлах больных с экспрессией антигена Кь 67, отражающего степень клеточной пролиферации. Построение модели линейной регрессии показало прямую зависимость между уровнями экспрессии РЯАМЕ и Ю-67 (Я2 = 0,5399; р = 0,0155).
Связь экспрессии гена РЯАМЕ с другими показателями, такими как активность лактатдегидрогеназы, иммунофенотип трансформированных Т-клеток и наличие либо отсутствие гипергаммаглобулинемии, не обнаружена.
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные в работе данные свидетельствуют о значительной активности гена РЯАМЕ при Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях. Экспрессия РЯАМЕ в крови и костном мозге больных коррелировала с поражением костного мозга, выявляемым с помощью гистологического исследования. Обнаружение транскриптов РЯАМЕ в таких случаях надежно свидетельствует о наличии опухолевых клеток в крови и костном мозге. Таким образом, выявление маркера РЯАМЕ позволяет оценивать распространенность опухолевого процесса, особенно у больных с периферической Т-кЛ неуточненной и анапластиче-ской крупноклеточной лимфомой АЬК+. Кроме того,
Таблица 2. Параметры выживаемости больных в зависимости от экспрессии гена РРЛМБ в лимфатических узлах
2-летняя ОВ 2-летняя ОВ 2-летняя БСВ 2-летняя БСВ
Группирующий признак у имеющих признак, % у не имеющих признак, % Р у имеющих признак, % у не имеющих признак, % Р
Экспрессия РЯАМЕ в любом материале > 10 % (п = 35) 73 77 0,9410 62 76 0,3010
Экспрессия РЯАМЕ в лимфатическом узле > 10 % (п = 14) 40 87 0,0787 80 63 0,7185
Пациенты с трансплантацией костного мозга (п = 9) 100 65 0,0897 87 63 0,1262
Проведение трансплантации (только РЯАМЕ-позитивные пациенты) (п = 20) 100 66 0,2305 83 76 0,6970
Проведение трансплантации (только РЯАМЕ-негативные пациенты) (п = 12) 100 63 0,2661 100 51 0,0452
БСВ — бессобытийная выживаемость; ОВ — общая выживаемость.
0
5
наличие или отсутствие активности гена PRAME можно применять в качестве маркера достижения и сохранения ремиссии заболевания.
Интересно, что в контрольных образцах крови и костного мозга активность PRAME не была выявлена, однако наблюдалась в реактивных лимфатических узлах. Общий уровень экспрессии в реактивных лимфатических узлах был значительно ниже, чем в пораженных. Причины спонтанной экспрессии PRAME в таких случаях не были связаны с трансформацией. Активность данного гена могла быть вызвана работой провоспалительных сигнальных путей в лимфоцитах, заселивших реактивный лимфатический узел [16].
Благодаря тому, что в пораженных лимфатических узлах имел место высокий уровень экспрессии гена PRAME, появилась возможность определения такого порогового значения его активности, который позволял бы разделять больных на группы с относительно высоким и низким уровнями экспрессии гена. Мы проводили границу на разном уровне и сравнивали параметры выживаемости в образовавшихся группах больных. Оказалось, что наиболее удачное разделение — это граница уровня экспрессии PRAME, составившая 10 % относительно уровня экспрессии гена «домашнего хозяйства» ABL. Больные, у которых PRAME в лимфатических узлах экспрессировался на уровне выше 10 %, имели худшие параметры ОВ.
Наше наблюдение не противоречит известным данным о неблагоприятном прогностическом значении высокого уровня экспрессии PRAME при множестве заболеваний [6, 7]. Более того, оно подтверждается связью экспрессии PRAME и Ki-67 в опухолевых клетках. Благодаря этому можно сделать вывод о том, что PRAME-экспрессирующая клетка отличается большей скоростью пролиферации. Именно это служит причиной ухудшения прогноза.
Возможный способ улучшить результаты лечения больных T-кЛ — это ТГСК. Если не рассматривать влияние уровня экспрессии PRAME, то больные, получившие трансплантацию костного мозга (аутоло-гичную или аллогенную), имели лучшие параметры ОВ и БСВ по сравнению с больными без трансплантации (см. табл. 2). Если рассматривать только PRAME-негативных пациентов, то показатели ОВ и БСВ также были лучше при проведении трансплантации. Однако в группе PRAME-позитивных больных параметры ОВ и БСВ изменились незначительно после трансплантации. Из полученных данных видно, что экспрессия гена PRAME ухудшает результативность трансплантации.
Таким образом, экспрессия PRAME оказалась неблагоприятным фактором прогноза при T-кЛ. В будущем при планировании лечения подобных больных следует учитывать активность гена PRAME и рассматривать возможности, связанные с этим.
Одна из таких возможностей — это иммунотерапия против PRAME-экспрессирующей клетки [17]. Данный способ возможен благодаря тому, что наличие эпитопов белка PRAME отличает опухолевую клетку от здоровой. Клетка становится уязвимой перед такими средствами, как моноклональные антитела или T-клетки, трансфицированные химерным рецептором, распознающим эпитопы PRAME [18, 19].
Другая возможность заключается в использовании уже известного средства, эффективного при экспрессии РЯАЫЕ у онкогематологических больных. Это бортезомиб, показавший одинаковую эффективность у РДАМЕ-позитивных и РДАМЕ-негативных больных множественной миеломой [20-23], в то время как иные препараты были менее эффективны в группе РЯАЫЕ-негативных больных. Бортезомиб эффективен благодаря ингибированию работы протеасом. Свойства белка РКАМЕ тесно связаны со свойствами убиквитин-лигазы Си12 [24]. Предполагается даже, что РКАМЕ сам является субстрат-распознающей единицей данной убиквитинлигазы и направляет белковые молекулы на деградацию в протеасоме. Применение бортезомиба не позволяет белку РКАМЕ реализовать свойства распознавания субстрата. Вероятно, по этой причине клинический исход у РДАМЕ-экспрессирующих больных множественной миеломой, получавших бортезомиб, улучшился. Мы предполагаем, что использование бортезомиба в терапии РДАМЕ-экспрессирующих Т-кЛ может улучшить показатели выживаемости больных. Разумеется, для этого нужно провести специальные клинические исследования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выявление экспрессии гена PRAME может использоваться как надежный биомаркер поражения костного мозга и крови. Отсутствие экспрессии гена PRAME может быть признаком достижения и сохранения ремиссии при T-кЛ. Увеличение уровня экспрессии PRAME связано с ухудшением показателей выживаемости больных, т. к. сопровождается большим уровнем пролиферативной активности опухолевых клеток. Аутологичная и аллогенная трансплантации костного мозга менее результативны у PRAME-позитивных больных по сравнению с PRAME-негативными. В будущем для улучшения исхода у PRAME-позитивных больных T-кЛ можно рекомендовать применение новых методов иммунотерапии, в т. ч. использование CAR T-клеток, либо добавить к стандартной терапии ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Работа частично поддержана в рамках НИР № 114112440124.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: В.А. Мисюрин, E.A. Пенская, А.Е. Мисюрина, С.К. Кравченко, А.В. Мисюрин. Сбор и обработка данных: E.A. Пенская, В.А. Мисюрин, А.Е. Мисюрина, Л.Г. Горенкова, Л.В. Пластинина,
В.В. Тихонова, Ю.П. Финашутина, Н.А. Лыжко, Н.Н. Касаткина, Л.А. Кесаева, О.Н. Солопова. Анализ и интерпретация данных: Е.А. Пенская,
B.А. Мисюрин, А.Е. Мисюрина.
Подготовка рукописи: В.А. Мисюрин, А.Е. Мисюрина,
C.К. Кравченко.
Окончательное одобрение рукописи: В.А. Мисюрин, А.Е. Мисюрина, С.К. Кравченко, А.В. Мисюрин.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Greer JP, Kinney MC, Loughran TP Jr. T cell and NK cell lymphoprolif-erative disorders. Hematology. 2001;2001(1):259-81. doi: 10.1182/asheduca-tion-2001.1.259.
2. Bo J, Zhao Y, Zhang S, et al. Long-term outcomes of peripheral blood stem cell transplantation for 38 patients with peripheral T-cell lymphoma. J Cancer Res Ther. 2016;12(3):1189-97. doi: 10.4103/0973-1482.189235.
3. Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Кравченко С.К. и др. Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения. Терапевтический архив. 2013;85(7):50-6.
[Mangasarova YaK, Magomedova AU, Kravchenko SK, et al. Eight-year experience in treating aggressive mediastinal large B-cell lymphomas. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):50-6. (In Russ)]
4. Turgeon ML. Clinical hematology: theory and procedures. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. pp. 283.
5. Горенкова Л.Г., Пенская Е.А., Кравченко С.К. и др. Лечение резистентных форм грибовидного микоза и синдрома Сезари. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):366-71. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366371.
[Gorenkova LG, Penskaya EA, Kravchenko SK, et al. Treatment of Drug-Resistant Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome. Clinical oncohematology. 2017;10(3):366-71. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-366-371. (In Russ)]
6. Мисюрин В.А. Клиническое значение экспрессии гена PRAME при онкогематологических заболеваниях. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):26-33. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33.
[Misyurin VA. Clinical Significance of the PRAME Gene Expression in On-cohematological Diseases. Clinical oncohematology. 2018;11(1):26—33. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-26-33. (In Russ)]
7. Мисюрин В.А. Прогностическое значение экспрессии гена PRAME при солидных опухолях. Иммунология. 2018;39(1):67-73. doi: 10.18821/0206-49522018-39-1-67-73.
[Misyurin VA. Prognostic value of prame's gene expression in solid tumors. Immunology. 2018;39(1):67-73. doi: 10.18821/0206-4952-2018-39-1-67-73. (In Russ)]
8. Мисюрин В.А., Лукина А.Е., Мисюрин А.В. и др. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARa в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза. Российский биотерапевтический журнал. 2014;13(1):9-16.
[Misyurin VA, Lukina AE, Misyurin AV, et al. A ratio between gene expression levels of PRAME and PML/RARa at the onset of acute promyelocytic leukemia. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2014;13(1):9-16. (In Russ)]
9. Santamaria C, Chillon MC, Garcia-Sanz R, et al. The relevance of preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) as a marker of disease activity and prognosis in acute promyelocytic leukemia. Haematologica. 2008;93(12):1797-805. doi: 10.3324/haematol.13214.
10. Doolan P, Clynes M, Kennedy S, et al. Prevalence and prognostic and predictive relevance of PRAME in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008;109(2):359-65. doi: 10.1007/s10549-007-9643-3.
11. Nalini V, Segu R, Deepa PR, et al. Molecular insights on post-chemotherapy retinoblastoma by microarray gene expression analysis. Bioinform Biol Insights. 2013;7:289-306. doi: 10.4137/BBI.S12494.
12. Mitsuhashi K, Masuda A, Wang YH, et al. Prognostic significance of PRAME expression based on immunohistochemistry for diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP therapy. Int J Hematol. 2014;100(1):88-95. doi: 10.1007/s12185-014-1593-z.
13. Мисюрин В.А., Мисюрин А.В., Кесаева Л.А. и др. Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014;7(2):206-12.
[Misyurin VA, Misyurin AV, Kesaeva LA, et al. New molecular markers of CML progression. Klinicheskaya onkogematologiya. 2014;7(2):206-12. (In Russ)]
14. Matsushita M, Ikeda H, Kizaki M, et al. Quantitative monitoring of the PRAME gene for the detecti on of minimal residual disease in leukaemia. Br J Haematol. 2001;112(4):916-26. doi: 10.1046/j.1365-2141.2001.02670.x.
15. Liggins AP, Lim SH, Soilleux EJ, et al. A panel of cancer-testis genes exhibiting broad spectrum expression in haematological malignancies. Cancer Immun. 2010;10:8.
16. Wadelin FR, Fulton J, Collins HM, et al. PRAME is a golgi-targeted protein that associates with the Elongin BC complex and is upregulated by interferon-gamma and bacterial PAMPs. PLoS One. 2013;8(2):e58052. doi: 10.1371/journal. pone.0058052.
17. Мисюрин В.А. Теория и практика иммунотерапии, направленной против антигена PRAME. Клиническая онкогематология. 2018;11(2):138-49. doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-2-138-149.
[Misyurin VA. Theory and practice of immunotherapy directed against the PRAME antigen. Clinical oncohematology. 2018;11(2):138-49. doi: 10.21320/25002139-2018-11-2-138-149. (In Russ)]
18. Финашутина Ю.П., Мисюрин А.В., Ахлынина Т.В. и др. Получение рекомбинантного раково-тестикулярного белка PRAME и моноклональных антител к нему. Российский биотерапевтический журнал. 2015;4(3):29-36.
[Finashutina YuP, Misyurin AV, Akhlynina TV, et al. Production of purified human recombinant antigen PRAME and specific monoclonal antibodies. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2015;(4)3:29-36. (In Russ)]
19. Лыжко Н.А., Мисюрин В.А., Финашутина Ю.П. и др. Проявление цитостатического эффекта моноклональных антител к белку PRAME. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):53-8. doi: 10.17650/17269784-2016-15-4-53-58.
[Lyzhko NA, Misyurin VA, Finashutina YuP, et al. Development of cytostatic effect of monoclonal antibodies to the protein PRAME. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2016;15(4):53-58. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-53-58. (In Russ)]
20. Epping MT, Wang L, Plumb JA, et al. A functional genetic screen identifies retinoic acid signaling as a target of histone deacetylase inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(45):17777-82. doi: 10.1073/pnas.0702518104.
21. Qin Y, Lu J, Bao L, et al. Bortezomib improves progression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma. Chinese Med J. 2014;127(9):1666-71.
22. Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Мисюрин А.В. и др. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME, WT1 и XIAP у больных множественной миеломой. Онкогематология. 2009;2:52-7.
[Gaponova TV, Mendeleeva LP, Misyurin AV, et al. Expression of PRAME, WT1 and XIAP tumor-associated genes in patients with multiple myeloma. Onkogema-tologiya. 2009;2:52-7. (In Russ)]
23. Вотякова О.М. Новые возможности лечения рецидивов и рефрактерной множественной миеломы (обзор литературы). Клиническая онкоге-матология. 2017;10(4):425-34. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-425-434.
[Votyakova OM. New Possibilities of Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Literature Review. Clinical oncohematology. 2017;10(4):425-34. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-425-434. (In Russ)]
24. Costessi A, Mahrour N, Tijchon E, et al. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. EMBO J. 2011;30(18):3786-98. doi: 10.1038/emboj.2011.262.
