CC BY
13
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 10, №4. 2019
© В.В. Мочальникова, А.Г. Перевощиков, О.А. Малихова, 2019
УДК 616.33-006.6-036.13-06:612.428-033.2-07
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ОЦЕНКИ РИСКА ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАННЕГО РАКА ЖЕЛУДКА
В.В. Мочальникова1, А.Г. Перевощиков1, О.А. Малихова1,2
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, г. Москва
PROGNOSTIC FACTORS OF EVALUATION OF THE RISK OF LYMPHOGENIC METASTATIC SPREADING OF EARLY GASTRIC CANCER
V.V. Mochalnikova1, A.G. Perevoshchikov1, O.A. Malikhova12
1N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the MH of RF, Moscow 2Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the MH of RF, Moscow
Мочальникова Валерия Васильевна — врач-патологоанатом патологоанатомического отделения отдела морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел. +7-916-640-85-95, e-mail: mochalnikova70@yandex.ru
Mochalnikova V.V. — pathologist of the pathoanatomical department of the department of morphological and molecular genetic
diagnosis of tumors of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the MH of RF
23 Kashirskoe highway, Moscow, Russian Federation, 115478, tel. +7-916-640-85-95, e-mail: mochalnikova70@yandex.ru
Реферат
Введение. Наличие регионарного лимфогенного метастазирования имеет решающее значение для определения тактики лечения раннего рака желудка (РРЖ). Страны азиатского региона используют показания эндоскопической резекции (ЭР), предложенные JGCA [1], однако эта система не учитывает индивидуальные клинические данные и морфологические особенности опухоли. Мы предложили математическую модель, чтобы предсказать персональный уровень риска лимфогенного метастазирования РРЖ.
Материал и методы. Изучен операционный материал четыресот четырех пациентов, перенесших радикальную хирургическую операцию по поводу раннего рака желудка в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России в период с января 1990 по декабрь 2006 года. У всех больных был определен уровень регионарного метастазирования, прослежена 10- и 15-летняя общая выживаемость. К общей группе больных были применены абсолютные и относительные показания ЭР РРЖ.
Результаты. Проведен однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ, выявлено шесть факторов риска лимфогенного метастазирования РРЖ. Была создана математическая модель для прогнозирования индивидуального риска лимфогенного метастазирования. Процент корректных составил 92,2. Чувствительность, специфичность, точность, положительное прогностическое значение и отрицательное прогностическое значение прогнозирования регионарных метастазов составили 79,6%, 89,4%, 88,1%, 53,8%, и 96,6% соответственно.
Выводы. Модель для прогнозирования лимфогенного метастазирования у больных РРЖ показала, что предсказательный результат в группе с низким риском метастазирования был лучше, чем в группе больных РРЖ, соответствующим расширенным показаниям JGCA с точки зрения клинической эффективности (2.4% против 0,8%). Ключевые слова: ранний рак желудка, показания эндоскопической резекции, метастазирование.
Abstract
Introduction. The presence of lymphogenic metastatic spreading is a decisive factor for a choice of treatment tactics for patient with early gastric cancer (EGC). Countries of Asian region use endoscopic resection indications proposed by JGCA [1], however, this system does not consider individual clinical data and morphological features of tumor. We have proposed a mathematical model to predict personal risk level of lymphogenic metastatic spreading of early gastric cancer.
Material and methods. We have analyzed surgery material of four hundred and four patients with early gastric cancer, who have undergone radical surgeries in Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» of the Ministry of Health of the Russian Federation during the period since November 1990 until December 2006. We have measured the level of regional metastatic spreading and tracked 10- and 15-year general and tumor-specific survival rate for all of the cases. We have applied absolute and relative indications for ER of RGC to the general group of patients.
Results. We have performed univariate and multivariate logistic regressive analysis; there have been detected six factors of risk of lymphogenic metastatic spreading of early gastric cancer. There has been created a mathematical model for prediction of individual risk level for lymphogenic metastatic spreading. The percentage of correct (?) was 92.2. Sensitivity, specificity, accuracy, positive prognostic value and negative prognostic value of prediction of lymphogenic metastatic spreading were 79,6%, 89,4%, 88,1%, 53,8% and 96,6% respectively.
Conclusion. Model for prognostication of lymphogenic metastatic spreading of early gastric cancer displayed that predictive result in a group with low risk level of lymphogenic metastatic spreading was better than in a group of patients with ERG, matching the expanded indications JGCA in terms of clinical effectiveness (2.4% vs. 0.8%). Key words: early gastric cancer, indications for endoscopic resection, metastatic spreading.
Введение
Эндоскопическая резекция (ЭР) широко используется в качестве радикального лечения раннего рака желудка (РРЖ) [1-4], однако точная оценка риска лимфогенного метастазирования имеет решающее значение для отбора пациентов. В странах Азиатского региона критериями отбора служат абсолютные и расширенные показания ЭР, предложенные JGCA [5]. Показания разработаны при анализе крупных баз данных больных РРЖ, включавших более 5 тыс. пациентов [1, 6], но все же РРЖ, соответствующий показаниям ЭР, имеет минимальный риск лимфогенного метастазирования. Так, Kang с соавт. [7] сообщили о 1,4% и 15% регионарного метастазирования для внутрислизистого и подслизистого РРЖ соответственно, в то время как эти поражения соответствовали нулевому риску метастазирования в соответствии с критериями Gotoda/JGCA [5, 6]. Hölscher A.H. и соавт. сообщили о лимфогенном метастазировании при внутрислизитом РРЖ, независимо от гистологического типа опухоли, при размере опухоли >2 см [8], поэтому обоснованность этих показаний обсуждается до сих пор [9-11]. В то же время при гастрэктомии РРЖ, превышающего показания ЭР JGCA, метастазы были обнаружены лишь в 6-8% случаев и часто в этих случаях может наблюдаться высокая продолжительность жизни [12].
Возможно, гастрэктомия с лимфодиссекцией в этих случаях будет излишней.
Количественных моделей прогнозирования риска лимфогенного метастазирования РРЖ, при использовании которых у клиницистов есть возможность соотнести преимущества и риски вариантов лечения для каждого конкретного
больного, по-прежнему немного. Как правило, они основаны на анализе материала стран Азиатского региона [11, 13-15]. Поэтому мы считаем важной переоценку факторов риска лимфогенного метастазирования и предлагаем модель для расчета индивидуального риска лимфогенного метастазирования РРЖ, для оценки тактики лечения и необходимости дальнейшей операции после ЭР.
Материал и методы
В исследование включены 404 больных РРЖ (214 (53,0%) мужчин и 190 (47,0%) женщин). Возраст больных варьировал от 24 до 90 лет (средний возраст 57,6±11,5 лет, медиана — 58,4 года). Всем пациентам в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина была проведена радикальная хирургическая операция с лимфодиссекцией в отделении абдоминальной хирургии, за период с ноября 1990 года по июль 2006 года. Среднее время наблюдения за больными составило 119,6±61,9 месяца (от 0,3 до 252,3 месяцев, медиана — 131,7 месяца). При пересмотре ретроспективный операционный материал был рекласси-фицирован в соответствии с гистологической классификацией опухолей Всемирной организации здравоохранения 2010 г., классификацией Lauren Р. и классификацией JGCA 2014 г. Ко всем пациентам были применены абсолютные и относительные показания ЭР РРЖ, рекомендованные JGCA/JC0G0607 [5], был определен уровень регионарного метастазирования для абсолютного и каждого из расширенных критериев ЭР.
Для оценки диагностической значимости были рассчитаны показатели чувствительности, специфичности, точности и тест прогнозирова-
ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК Том 10, №4. 2019
Таблица 1. Данные обучающей и тестирующей выборки Table 1. The data of the training and testing samples
Обучающая выборка Тестирующая выборка
Число пациентов 269 135
Абс % Абс %
Пол м 145 53,9 69 51,1
ж 124 46,1 66 48,9
Возрастная группа До 40 лет 21 7,8 12 8,9
40-49 41 15,2 23 17,0
50-59 87 32,4 41 30,4
60-69 82 30,5 43 31,9
70 и старше 38 14,1 16 11,8
Глубина инвазии M 177 65,8 89 65,9
SM1 54 20,1 27 20,0
SM2 38 14,1 19 14,1
Метастазы в лимфатические узлы N0 233 86,6 117 86,7
N+ 36 13,4 18 13,3
ния положительного результата. Расчет осуществлялся на основании полученных в ходе исследования результатов (истинно положительных (ОП), истинно отрицательных (ИО), ложно положительных (ЛП), ложно отрицательных (ЛО).
Результаты
В нашем исследовании метастазы в регионарных лимфоузлах были выявлены у 54 (13,4%) из 404 больных РРЖ. При однофакторном анализе мы выявили характеристики опухоли, связанные с лимфогенным метастазированием — размер опухоли, глубина инвазии, наличие изъязвления и фиброза, гистологический тип по классификации ВОЗ, JGCA, макроскопический тип, наличие лимфо-васкулярной инвазии. Уровень метаста-зирования не зависел от пола и возраста больных, локализации и мультицентричности процесса.
Для создания математической модели исследуемая популяция была случайным образом разделена на 2 группы: 269 пациентов — в обучающей выборке и 135 пациентов — в тестирующей
выборке. Пациенты в двух группах были хорошо сбалансированы по основным характеристикам. Данные приведены в таблице 1.
Далее для обучающей выборки (269 пациентов) мы провели однофакторный регрессионный анализ для выявления значимых прогностических факторов лимфогенного метастазирования, данные представлены в таблице 2.
Затем был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ методом пошагового исключения для пациентов обучающей выборки (n=269), была получена значимая модель. R2 Нэйджелкерка = 0,83. Процент корректно предсказанных данных составил 92,2%. Данные представлены в таблице 3.
Для каждого из шести независимых факторов риска были получены коэффициенты, которые были использованы для вычисления индекса лимфогенного метастазирования. При расчетах были учтены градации независимых признаков: глубина инвазии (слизистый/ подслизистый — M/SM1+SM1) = 1/2; наличие лимфо-васкулярной инвазии = 0/1; наличие
Таблица 2. Результаты однофакторной логистической регрессии Table 2. The results of one-way logistic regression
Оценка параметра Стандартная ошибка Хи-квадрат Вальда Достигнутый уровень значимости Отношение шансов 95% ДИ для отношения шансов
Нижняя Верхняя
Глубина инвазии (М, SM1, SM2) -1,124 0,124 81,552 0,0001 0,325 0,255 0,415
Лимфоваскулярная инвазия 0,811 0,425 3,642 0,056 2,250 0,978 5,175
Фиброз и изъязвление -0,856 0,214 15,962 0,0001 0,425 0,279 0,646
Глубина инвазии в мкм -0,214 0,073 8,550 0,003 0,807 0,699 0,932
Максимальный размер -0,766 0,088 75,594 0,0001 0,465 0,391 0,552
ВОЗ классификация -0,529 0,061 74,015 0,0001 0,589 0,523 0,665
JGCA классификация -0,364 0,044 70,137 0,0001 0,695 0,638 0,757
Nikamura классификация -1,029 0,108 90,005 0,0001 0,357 0,289 0,442
Макроскопический тип -1,192 0,137 75,913 0,0001 0,303 0,232 0,397
Таблица 3. Многофакторный логистический регрессионный анализ Table 3. Multivariate logistic regression analysis
Оценка параметра Стандартная ошибка Хи-квадрат Вальда Достигнутый уровень значимости Отношение шансов 95% ДИ для отношения шансов
Нижняя Верхняя
Глубина инвазии (М, SM1, SM2) -5,166 0,953 29,395 0,0001 0,006 0,001 0,037
Лимфоваскулярная инвазия 3,180 0,729 19,039 0,0001 24,053 5,765 100,361
Фиброз и изъязвление 1,579 0,656 5,801 0,016 4,850 1,342 17,527
Глубина инвазии в мкм 1,542 0,278 30,848 0,0001 4,676 2,713 8,059
Максимальный размер 0,358 0,318 1,264 0,261 1,430 0,766 2,670
ВОЗ классификация 0,251 0,205 1,495 0,221 1,285 0,860 1,920
JGCA классификация -1,473 0,859 2,939 0,086 0,229 0,043 1,235
Nikamura К классификация 1,939 0,622 9,717 0,002 6,955 2,054 23,547
Рис. 1. ROC-кривые для обучающей и тестирующей выборки Fig. 1. ROC-curves for training and testing samples
изъязвления и фиброза = 0/1; глубина инвазии в мкм (нет, 1-100, 101-300, 3-301-500, более 500) = 0,1,2,3,4; Максимальный размер (1-2 см, 2,1-3 см, 3 и более) = 1,2,3; гистологический тип по классификации 1_ССА 2014 г. = 1/2/3/4/5/6/7; классификация Мкатига Р. = 1/2. макроскопический тип опухоли (1+11, III) = 1/2. В результате была получена формула для вычисления индекса метастазирования: ИМ = -5,166*Слизистый/ подслизистый + 3,180*Лимфо-васкулярная инвазия + 1,579*Фиброз+Изъязвление + 1,542*Глу-бина инвазии в мкм + 0,358*Максимальный размер +0,251 *^САклассификация -1,473*Ы1катига Р.+ 1,939*Макроскопический тип.
Для определения индекса лимофгенного метастазирования в обучающей выборке нами построена РОС-кривая. Площадь под кривой равна 0,908 (р=0,0001, 95% С1 = 0,836-0,980). По РОС-кривой мы определили точку отсечения между ЬЫ (+) и ЬЫ (-), равной -1,5, в которой наблюдается оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (86,1% и 91,8% соответственно). При значении индекса метастазирования выше -1,5 частота метастазирования составила
31/50 (62,0%), при значении -1,5 и менее — 5/219 (2,3%) (р=0,00001). При выборе критической точки -1,5 чувствительность, специфичность, точность, положительное прогностическое значение и отрицательное прогностическое значение прогнозирования наличия лимфогенного метастазирования в обучающей выборке составила 86,1%, 91,8%, 91,1%, 62,0% и 97,7% соответственно. В итоге, значение индекса выше -1,5 свидетельствует о высокой вероятности наличия метастазов в лимфатических узлах.
Для проверки модели мы вычислили индекс прогнозирования метастазирования, применив нашу формулу в тестирующей выборке из 135 пациентов. Проверка показала площадь под кривой ROC, равной 0,839 (р=0,0001, 95% CI=0,733-0,945), данные представлены на рисунке 1.
При значении индекса метастазирования в тестирующей выборке выше -1,5 частота мета-стазирования составила 12/30 (40,0%), при значении -1,5 и менее — 6/105 (5,7%) (р=0,00001). Чувствительность, специфичность, точность, положительное прогностическое значение и отрицательное прогностическое значение прогно-
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION Vol. 10, no. 4. 2019
Таблица 4. Информативность данных групп низкого и высокого риска Table 4. The information content of the groups of low and high risk
Группа низкого риска % Группа высокого риска % Общее количество Общее количество %
ИО 313 96,6% 0 0,0% 313 77,5%
ЛО 11 3,4% 0 0,0% 11 2,7%
ИП 0 0,0% 43 53,8% 43 10,6%
ЛП 0 0,0% 37 46,3% 37 9,2%
Общее количество 324 80 404 100,0%
зирования узловых метастазов в тестирующей выборке составила 66,7%, 84,6%, 82,2%, 40,0% и 94,3% соответственно.
Из 404 больных РРЖ 324 (80,2%) пациента были отнесены к группе низкого риска, 80 (19,8%) — к группе высокого риска. Чувствительность — 79,6%, специфичность — 89,4%, точность — 88,1%, прогностическая ценность положительного результата — 53,8%, прогностическая ценность отрицательного результата — 96,6%. Данные информативности приведены в таблице 4.
Среди пациентов, отнесенных моделью к группе с низким риском регионарного метастазирования, метастазы были выявлены в 3,4% (11/324). В группе с высоким риском частота метастазирования составила 53,8% (43/80) соответственно (р=0,00001).
Чтобы оценить эффективность мы рассмотрели работу нашей системы в группах больных, соответствующих показаниям ЭР ^СА. Мы приме-
нили к общей группе 404 больных РРЖ показания ЭР, разработанные ^СА. Абсолютным показаниям соответствовали 50 (12,4%) больных (метастазов не обнаружено), расширенным показанием соответствовало 125 (30,9%) больных (лимфоген-ное метастазирование выявлено у 3 больных — 2,4%), превышающие расширенные критерии 229 (56,7%) больных (лимфогенное метастазирование выявлено у 51 больного — 22,3%).
Чтобы оценить работу нашей модели во времени, мы исследовали показатели выживаемости и смертности в группах низкого и высокого риска за весь период наблюдения (медиана наблюдения 131,7 месяца). Смертность от прогрес-сирования РРЖ была достоверно выше в группе высокого риска (р-0,00001). Данные о смертности приведены в таблице 5.
Обсуждение
Эндоскопическая резекция широко используется в качестве стандартного лечения РРЖ, отве-
Таблица 5. Данные смертности в группах наблюдения Table 5. Mortality data in observation groups
Группа низкого риска % Группа высокого риска Все Все % р
Общая смертность 97 29,9% 34 42,5% 131 32,4% 0,023
Смертность от про-грессирования РРЖ 17 5,2% 22 27,5% 39 9,7% 0,00001
Прогрессирование 17 5,2% 23 28,8% 40 9,9% 0,00001
Всего 324 80 404 100,0%
чающего показаниям JGCA, однако эта система может быть излишне жесткой для отбора случаев на ЭР. Также эта система не учитывает индивидуальные клинические данные и морфологические особенности опухоли.
Часть диагностических исследований оценивают индивидуальный риск лимфогенного метастазирования РРЖ количественно, путем наличия или отсутствия набора определённых предикторов метастазирования вместо четкого клинического решения [16]. Так, например, в исследовании Abe N. и соавт. при III макроскопическом типе подслизистая инвазия, размер опухоли более 2 см, женский пол и лимфо-ва-скулярная инвазия были определены как независимые факторы риска лимфогенного мета-стазирования и наличие трех из этих факторов являлось простым указанием на хирургическое лечение [17].
В нашем исследовании мы разработали математическую модель, которая позволяет на основании коэффициентов 6 независимых факторов лимфогенного метастазирования высчитать индивидуальный индекс риска метастазирования для каждого конкретного пациента. На основании этого индекса из 404 больных РРЖ 324 (80,2%) пациента были отнесены к группе низкого риска, 80 (19,8%) — к группе высокого риска. Соответственно группе с низким риском метастазирования можно было предложить ЭР, а в группе высокого риска рекомендовать расширенную операцию.
Предложенные в последнее время математические модели доказывают свою информативность с применением сложных методов вычисления эффективности [18-20]. Так, Zheng Z. и соавт. [18] впервые разработали модель для прогнозирования лимфогенного метастазирования на основе по восьми предикторов метастазирования с относительно высокой площадью под ROC-кривой, равной 0,860, однако не привели точных данных по количественным показателям работы их системы. В нашем исследовании, не смотря на достаточно высокую площадь под ROC-кривой (0,908) и высокие данные чувствительности, специфичности и точности нашей модели (79,6%, 89,4%, 88,1% соответственно), количественные показатели составили: ИП-43, ИО-313, ЛП-37, ЛО-11. Т.е. в 11 из 404 случаев
модель не диагностировала наличие регионарных метастазов, и эти больные остались бы без нужного лечения, а в 37 из 404 случаев га-стрэктомия была бы излишней. «Пропуск» случаев лимфогенного метастазирования при РРЖ имеет более худшие последствия, чем излишняя операция, поэтому мы решили проанализировать 11 ложно отрицательных случаев, сопоставив данные 404 больных РРЖ с показаниями ЭР JGCA, и определив место этих случаев в группах больных, соответствующих абсолютным и расширенным показаниям.
Из 404 больных 50 пациентов, соответствующих абсолютным показаниям, подлежащим ЭР и не имевшим метастазы, наша модель также отнесла к группе с низким риском метастази-рования.
В группе из 125 больных РРЖ, соответствующих расширенным показаниям, наша модель показала себя более эффективной, чем система показаний JGCA. Система показаний JGCA не спрогнозировала метастазирование у 3 больных (3/125 — 2,4%) и предложила им ЭР. В этой группе больных наша модель не определила только 1 из 11 ложноотрицательных случаев (1 из 3 больных с метастатическим процессом в группе, соответствующей расширенным показаниям JGCA 1/125 — 0,8%). Гипердиагностика нашей модели (ложноположительный результат) в группе 125 больных составила 0,8% — 1 больной попал в группу с высоким риском метаста-зирования и модель предложила излишнюю гастрэктомию. Можно утверждать, что в группе больных РРЖ, соответствующим расширенным критериям наша модель имеет небольшое преимущество перед системой показаний JGCA (0,8% и 2,4% соответственно).
В других исследованиях ложноотрицатель-ные случаи встречались чаще. Так, Guo C. и соавт. предложили номограмму для прогнозирования регионарного метастазирования с площадью под ROC-кривой 0,786 (95% CI, 0,749 до 0,822), а ложноотрицательный и ложноположительный показатели составили 1,1% (2/175) и 88,2% (685/777) соответственно [14]. Fujikawa и соавт., с помощью своей модели просчитали, что две трети случаев РРЖ будут подходящими для эндоскопического лечения при ложно отрицательном показателе в 5% [19].
Из 11 пациентов, у которых наша система не диагностировала метастатический процесс, 10 пациентов относились к группе, превышающей расширенные показания ^СА (229 больных). Из 229 больных РРЖ 152 больных, (в том числе и 10 больных РРЖ с не диагностированным метастатическим процессом) наша система отнесла в группу низкого риска. Количество ложноотрицательных случаев — 6,6% (10/152), что согласуется с данными НаНа Ш. и соавт., что при исследовании материала гастрэктомий после нерадикальных ЭР регионарные метастазы определяются только в 6-8% случаев, а больные, отказавшиеся от операции, имеют достаточно высокую продолжительной жизни [12]. В группе высокого риска (77 больных) метастазы в регионарные лимфатические узлы были обнаружены в 53,25% (41/77) случаев, количество ложнополо-жительных случаев — 36.
Не выявленный метастатический процесс имеет более худший прогноз, чем излишний объем операции, поэтому мы предлагаем совместно с показаниями ЭР ^СА использовать нашу математическую модель, так как в группе с расширенными показаниями ЭР наша модель более достоверно выявляет метастатический процесс. В группе, превышающей расширенные показания ^СА, применение нашей модели поможет избежать излишних операций, однако гиподи-агностика метастатического процесса в 6,6% случаев требует дальнейших исследований этой группы больных.
Выводы
Мы считаем, что наша модель в сочетании с показаниями ЭР ^СА будет полезной для более точного выявления метастатического процесса при РРЖ. Наше исследование может помочь врачам и пациентам в количественной оценке потенциальных случаев метастазирования для принятия более объективного решения в выборе варианта лечения РРЖ. Кроме того, наш метод поможет пациентам с незначительным превышением расширенных показаний, чтобы избежать чрезмерной хирургической операции.
Для снижения количества ложноотрицательных результатов необходимо проводить дополнительные исследования на большем количестве случаев РРЖ.
Литература
1. Gotoda T. Endoscopic resection of early gastric cancer // Gastric Cancer. — 2007. — 10. — P. 1-11.
2. Kim J.J., Lee J.H., Jung H.Y., et al. EMR for early gastric cancer in Korea: a multicenter retrospective study // Gastrointest Endosc. — 2007. — 66. — P. 693-700.
3. Hull M.J., Mino-Kenudson M., Nishioka N.S., et al. Endoscopic mucosal resection: an improved diagnostic procedure for early gastroesophageal epithelial neoplasms // Am. J. Surg. Pathol. — 2006. — 30. — P. 114-8.
4. Choi K.K., Bae J.M., Kim S.M., et al. The risk of lymph node metastases in 3951 surgically resected mucosal gastric cancers: implications for endoscopic resection // Gastrointest Endosc. — 2016. — 83. — P. 896-901.
5. Japanese Gastric Cancer A. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2014 (ver. 4) // Gastric Cancer. — 2017. — 20. — P. 1-19.
6. Gotoda T., Yanagisawa A., Sasako M., et al. Incidence of lymph node metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number of cases at two large centers // Gastric Cancer. — 2000. — 3. — P. 219-25.
7. Kang H.J., Kim D.H., Jeon T.Y., et al. Lymph node metastasis from intestinal-type early gastric cancer: experience in a single institution and reassessment of the extended criteria for endoscopic submucosal dissection // Gastrointest Endosc. — 2010. — 72. — P. 508-15.
8. Hölscher A.H., Drebber U., Mönig S.P., et al. Early gastric cancer: lymph node metastasis starts with deep mucosal infiltration // Ann Surg. — 2009. — 250. — P. 791-7.
9. Abdelfatah M.M., Barakat M., Lee H., et al. The incidence of lymph node metastasis in early gastric cancer according to the expanded criteria in comparison with the absolute criteria of the Japanese Gastric Cancer Association: a systematic review of the literature and meta-analysis // Gastrointestinal Endoscopy. — 87 (2). — P. 338-347. doi: 10.1016/j. gie.2017.09.025.
10. Wang H., Zhang H., Wang C., et al. Expanded endoscopic therapy criteria should be cautiously used in intramucosal gastric cancer // Chin J. Cancer Res. — 2016. — 28. — P. 348-54.
11. Ning F.-L., Zhang C.-D., Wang P., et al. Endoscopic resection versus radical gastrectomy for early gastric cancer in Asia: A meta-analysis // International Journal of Surgery. — 2017. — 48. — P. 45-52. doi: 10.1016/j. ijsu.2017.09.068.
12. Hatta W., Gotoda T., Oyama T., et al. Scoring System to Stratify Curability after Endoscopic Submucosal Dissection for Early Gastric Cancer: «eCura system» // Am. J. Gastroenterol. — 2017. — 112 (6). — P. 874-881.
13. Chen S., Rao H., Liu J., et al. Lymph nodes ratio based nomogram predicts survival of resectable gastric cancer regardless of the number of examined lymph nodes // Oncotarget. — 2017. — 8. — P. 45585-45596. doi.org/10.18632/oncotarget.17276
14. Guo C., Zhao D., Liu Q., et al. A nomogram to predict lymph node metastasis in patients with early gastric cancer // Oncotarget. — 2017. — Feb. 14. — 8 (7). — P. 12203-12210. doi: 10.18632/oncotarget.14660.
15. Shi Chen, Run-Cong N., Li Ying, et al. Nomogram analysis and external validation to predict the risk of lymph node metastasis in gastric cancer // Oncotarget. — 2017. — 8 (7). — P. 11380-11388.
16. Li C., Kim S., Lai J.F., et al. Risk factors for lymph node
metastasis in undifferentiated early gastric cancer // Ann. Surg. Oncol. — 2008. — 15. — P. 764-9.
17. Abe N., Watanabe T., Suzuki K., et al. Risk factors predictive of lymph node metastasis in depressed early gastric cancer // Am. J. Surg. — 2002. — 183. — P. 168-72.
18. Zheng Z., Zhang Y., Zhang L., et al. A nomogram for predicting the likelihood of lymph node metastasis in early gastric patients // BMC Cancer. — 2015. — 16. — P. 92-99.
19. Fujikawa H., Sakamaki K., Kawabe T., et al. A New Statistical Model Identified Two-thirds of Clinical T1 Gastric Cancers as Possible Candidates for Endoscopic Treatment // Ann Surg. Oncol. — 2015. — 22. — P. 2317-2322.
20. Vickers A.J., Elkin E.B. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models // Med. Decis. Making. — 2006 Nov-Dec. — 26 (6). — P. 565-74.
