CC BY
57
УДК: 616.33-006.6:616.428]-033.2
роль инвАзивных свойств опухоли в развитии лимфогенного метастазирования при кишечном и диффузном типах рака желудка
М.в. завьялова12, в.М. перельмутер12, и.в. Степанов1,
С.г. Афанасьев2, А.в. Августинович2
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск1 НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск2 634050, г. Томск, Московский тракт, 2, e-mail: zavyalovamv@mail.ru1
Изучалась связь между параметрами, характеризующими инвазивные свойства опухолевых клеток, и лимфогенным метастазированием. Исследование проведено на операционном материале от 51 больного с раком желудка кишечного типа и от 39 пациентов с диффузным типом новообразования, не получавших неоадъювантной терапии. Стадии варьировали в пределах T1_3N0_2M0. Средний возраст больных 58,2±10,5 года. Мужчин 53 %, женщин 47 %. Способность к инвазии оценивалась с помощью двух критериев: глубины прорастания стенки желудка и ретракции стромы (наличие щелевидной полости) вокруг железистоподобных, трабекулярных, солидных структур и дискретных групп опухолевых клеток. Обнаружено, что при кишечном типе рака желудка глубина инвазии дискретными группами в наибольшей степени опухолевых клеток связана с частотой лимфогенного метастазирования, а отчетливая ретракция вокруг этих же элементов - с количеством пораженных лимфатических узлов. При диффузном типе рака желудка подобная связь не обнаружена.
Ключевые слова: рак желудка, ретракция стромы опухоли, лимфогенное метастазирование.
SIGNIFICANCE OF INVASIVE FEATURES OF TUMOR CELLS FOR LYMPHOGENIC METASTASIS IN INTESTINAL
AND DIFFUSE TYPES OF GASTRIC CARCINOMA M.V Zavyalova12, VM. Perelmuter12,1.V Stepanov1, S.G. Afanasyev2, A.V Avgustinovich2 Siberian State Medical University, Tomsk1 Cancer Research Institute, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk 2, Moskovsky tract, 634050-Tomsk, e-mail: zavyalovamv@mail.ru1
The relationship between parameters characterizing invasive features of tumor cells and lymphogenic metastasis was studied. The study was carried out using surgical specimens from 51 patients with intestinal-type gastric carcinoma and from 39 patients with diffuse-type gastric carcinoma, who received no neoadjuvant therapy. Tumor stage was T13N0 2M0. There were 53 % male and 47 % female patients with a median age of 58.2±10.5 years. Invasion potential was assessed by two criteria: depth of growth into gastric walls and tumor stroma retraction (presence of slit-like cavity) around grandular-like, trabecular, solid structures and discrete groups of tumor cells. In intestinal-type gastric cancer, the depth of invasion with discrete groups in majority of tumor cells was found to be related to the frequency of lymphogenic metastasis but retraction around the same elements to the number of involved lymph nodes. No such relation was found in diffuse-type gastric cancer.
Key words: gastric cancer, retraction of tumor stroma, lymphogenic metastasis.
На сегодняшний день наиболее используемыми морфологическими факторами прогноза при раке желудка (РЖ) являются степень диф-ференцировки и глубина инвазии первичной опухоли [1]. Считается, что большое значение для течения этого заболевания имеет гистологический тип по классификации, предложенной P. Lauren (1965), на основании которой выделяют диффузный и кишечный варианты РЖ [9]. Имеются сведения о том, что опухоли диффузного типа склонны к более глубокой инвазии стенки желудка и характеризуются низкими показате-
лями общей выживаемости [2, 3]. В литературе в последнее время утверждается, что одним из важнейших факторов, определяющим прогноз при раке желудка, является уровень лимфогенного распространения. Чаще всего уровень опухолевой инфильтрации и степень диффе-ренцировки напрямую коррелируют с объёмом поражения регионарных лимфоузлов [4, 10].
Однако данная закономерность не всегда прослеживается в реальной клинической ситуации. В частности, по данным ряда авторов, в 5-21 % случаев наблюдается лимфогенное
метастазирование при раннем раке желудка, особенно при плоском и изъязвленном типах роста [5, 7]. Это диктует необходимость поиска дополнительных морфологических критериев, которые позволят более точно прогнозировать риск развития лимфогенных метастазов и течение заболевания.
Обсуждается информативность такого морфологического параметра, как перифокальная ретракция стромы в новообразовании. В ряде исследований этот параметр предлагают как признак, указывающий на микроинвазию при серозных опухолях яичников, высокую вероятность лимфогенного метастазирования и неблагоприятного прогноза при раке молочной железы и пищевода [6, 8]. Представляется интересным оценить значимость таких параметров инвазии, как глубина прорастания и ретракция стромы для развития лимфогенного метастази-рования при разных типах рака желудка.
Цель исследования - изучить значимость глубины прорастания опухоли и перифокальной ретракции стромы для прогноза лимфогенного метастазирования при раке желудка.
Материал и методы
Изучался операционный материал 90 больных раком желудка стадии T1-3N0-2M0. Средний возраст больных составил 58,2 ± 10,5 года. Мужчин в исследовании было 53 %, женщин - 47 %. Больные не получали неоадъювантной терапии. При хирургическом лечении 51 (57 %) больному была проведена субтотальная дистальная резекция желудка, 33 (37 %) - гастрэктомия, 1 (1 %) -проксимальная резекция желудка, 3 (3%) -паллиативная субтотальная резекция желудка, 1 (1%) - панкреато-дуоденальная резекция, 1 (1%) - операция Льюиса. Морфологическому исследованию подвергалась ткань первичной опухоли и удаленные лимфатические узлы.
При гистологическом исследовании ткани первичной опухоли в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, определялся гистологический тип рака желудка - кишечный (рис. 1) или диффузный (рис. 2) (Lauren P., 1965). В паренхиматозном компоненте опухолей выделялись железистоподобные, трабекулярные, солидные структуры и дискретно расположенные группы опухолевых клеток. Вблизи каж-
Рис. 1. Микрофото. Кишечный тип рака желудка. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х100
Рис. 2. Микрофото. Диффузный тип рака желудка. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х200
Рис. 3. Микрофото. Дискретно расположенные мелкие группы опухолевых клеток при раке желудка кишечного типа. Ретракция стромы вокруг одной из групп опухолевых клеток (обозначена стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х400
Рис. 4. Микрофото. Отчетливая ретракция вокруг группы опухолевых клеток при раке желудка кишечного типа(обозначена стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х400
дого типа опухолевых структур оценивалась выраженность ретракции стромы, т.е. наличие щелевидной полости вокруг опухолевых структур. При этом отмечали два варианта. В первом случае ретракция отсутствовала или была слабо выражена (рис. 3). Во втором случае опухоли имели умеренно или резко выраженную ретракцию стромы (рис. 4). Определялась глубина инвазии слоев стенки желудка разными типами опухолевых структур. Оценивалось метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.
Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакета программ «Statistiсa 6.0 for Windows».
Результаты и обсуждение
При гистологическом исследовании препаратов первичной опухоли у 51 больного (57 %) был выявлен кишечный тип рака желудка, у 39 (43 %) - диффузный. Случаи, относящиеся по гистологическому строению к «смешанному» или «неопределенному» типам, были исключены из исследования. Глубина инвазии при кишечном и диффузном типах рака желудка не различалась (р=0,88). Одинаковой оказалась и частота лимфогенного метастазирования при изучаемых типах рака желудка - 64 % и 56 % соответственно (р=0,22).
В группе больных с кишечным типом рака желудка частота лимфогенного метастазирова-
ния коррелировала с глубиной инвазии опухоли (х2=19,7; р=0,00005). При этом отмечено, что из всех опухолевых структур только глубина прорастания стенки желудка дискретными опухолевыми клетками была связана с частотой лимфогенного метастазирования (таблица).
В случаях с локализацией дискретных клеток опухоли в подслизистой основе лимфогенные метастазы не определялись, при инвазии в мышечный слой метастатическое поражение лимфатических узлов наблюдалось в 41 %, а при инвазии до серозного слоя - в 85 % случаев (Х2=14,4; р=0,0007). При диффузном типе рака желудка частота лимфогенного метастазиро-вания не была связана ни с уровнем инвазии опухоли (х2=2,1; р=0,34), ни с глубиной прорастания стенки желудка любыми структурами, включая дискретные клетки (%2=3,7; p=0,15). Сопоставление степени инвазии опухоли с количеством пораженных метастазами лимфоузлов не выявило какой-либо связи ни у больных с кишечным, ни у пациентов с диффузным типом рака желудка (F=1,39; р=0,25 и F=0,06; р=0,81 соответственно).
Иной характер имела связь лимфогенного метастазирования с выраженностью ретракции стромы вокруг опухолевых элементов. При сопоставлении частоты выраженной ретракции с показателями лимфогенного метастазирования у пациентов с кишечным типом рака желудка оказалось, что связь с характером лимфогенного метастазирования отмечена в опухолях с ретракцией вблизи дискретно расположенных мелких групп клеток. Выявлено, что частота ретракции стромы вблизи данного типа структур паренхиматозного компонента опухоли при обоих гистотипах рака желудка была одинакова. При кишечном типе ретракция была обнаружена в 13 из 30 (43,0 %) случаев, в которых обнаруживались дискретно расположенные клетки, при диффузном - в 9 из 22 (41,0 %) наблюдений. В то же время на уровне отчетливой тенденции выявлены различия в частоте встречаемости случаев с выраженной ретракцией: при кишечном типе рака желудка в 5 из 30 (17 %) случаев, при диффузном - в 1 из 22 (4,5 %) (р=0,076).
В случаях, когда ретракция вблизи групп опухолевых клеток была отчетливой, отмечалось метастатическое поражение большего числа
Таблица
зависимость лимфогенного метастазирования при кишечном и диффузном типах рака желудка от глубины инвазии различными типами опухолевых структур
Тип структур Глубина опухолевой инвазии в стенку желудка Кишечный тип Диффузный тип
N0 N0
Подслизистый слой 2/3 (67 %) 1/3 (33 %) 0/2 (0 %) 2/2 (100 %)
Железисто- Мышечный слой 9/15 (60 %) 6/15 (40 %) 3/7 (43 %) 4/7 (57 %)
подобные Серозная оболочка 4/25 (16 %) 21/25 (84 %) 0/1 (0 %) 1/1 (100 %)
И 2 р=0,01 Х2=1,8; р=0,39
Подслизистый слой 1/1 (100 %) 0/1 (0 %) - -
Криброзные Мышечный слой 3/11 (27 %) 8/11 (73 %) 0/5 (0 %) 5/5 (100 %)
Серозная оболочка 1/10 (10 %) 9/10 (90 %) - -
тГ и 2 р=0,11
Подслизистый слой 0/1 (0 %) 1/1 (100 %) 1/1 (100 %) 0/1 (0 %)
Солидные Мышечный слой 2/4 (50 %) 2/4 (50 %) 0/3 (0 %) 3/3 (100 %)
Серозная оболочка 2/9 (22 %) 7/9 (78 %) 2/9 (22 %) 7/9 (78 %)
Х2=1,5; р II О 4 00 Х2 = О 2; р=0,12
Подслизистый слой - - - -
Трабекулярные Мышечный слой 1/6 (17 %) 5/6 (83 %) 1/3 (33 %) 2/3 (67 %)
Серозная оболочка 0/3 (0 %) 3/3 (100 %) 1/1 (100 %) 0/1 (0 %)
Х2=0,56; р=0,45 Х2=1,3; р=0,25
Группы Подслизистый слой 3/3 (100 %) 0/3 (0 %) 1/1 (100 %) 0/1 (0 %)
Мышечный слой 10/17 (59 %) 7/17 (41 %) 8/15 (53 %) 7/15 (47 %)
клеток Серозная оболочка 4/27 (15 %) 23/27 (85 %) 6/21 (28 %) 15/21 (72 %)
Х2=14,4; р=0,0007 Х2=3,7; р=0,15
Перстневид- Подслизистый слой 1/1 (100 %) 0/1 (0 %) 2/3 (67 %) 1/3 (33 %)
Мышечный слой 2/3 (67 %) 1/3 (33 %) 5/9 (56 %) 4/9 (44 %)
вые клетки Серозная оболочка 0/2 (0 %) 2/2 (100 %) 6/16 (37 %) 10/16 (63 %)
=2 Х2 р=0,19 Х2=1,3; 2 О5 0О = р
лимфатических узлов - 10,0 ± 6,7 в сравнении со случаями, когда ретракция отсутствовала или была слабо выраженной - 4,4 ± 3,1 ^=8,4; р=0,007). Следует отметить, что при поражении большого количества лимфатических узлов выраженная ретракция стромы сочеталась с глубокой инвазией мышечного слоя с выходом на серозную оболочку. Несмотря на отчетливую статистически значимую зависимость выраженности лимфогенного метастазирования от перифокальной ретракции стромы вокруг групп опухолевых клеток, этот признак не был связан с частотой лимфогенного метастазирования (Х2=0,07; р=0,93).
Таким образом, инвазивные свойства опухолевых клеток, оцениваемые по глубине прорастания и наличию ретракции стромы, имеют
неодинаковую связь с лимфогенным метаста-зированием при раке желудка кишечного и диффузного типов. Наиболее информативной является оценка этих параметров относительно дискретных групп клеток при кишечном типе рака желудка. Глубина прорастания и феномен ретракции, отражающие инвазивную способность дискретных клеток аденокарциномы желудка кишечного типа, связаны первый с частотой лимфогенного метастазирования, второй - с его выраженностью.
Можно полагать, что легко определяемая при гистологическом исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, отчетливая щелевидная ретракция стромы вокруг дискретно расположенных мелких групп опухолевых клеток в сочетании с их глубокой
инвазией может иметь значение не только для распространенного лимфогенного метастази-рования, но и для развития дальнейшей диссе-минации РЖ. Связь выраженности ретракции с инвазивными свойствами опухолевых элементов и их метастатической способностью, а также особенности этих процессов при кишечном и диффузном типе рака желудка требуют дальнейшего изучения.
Работа выполнена в рамках Государственного контракта № 02.740.11.0769 от 12 апреля 2010 г. Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Давыдов М.И., Туркин И.Н., Мочальникова В.В. Факторы риска лимфогенного метастазирования раннего рака желудка // Mатериалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008. С. 28б.
2. Джураев М.Д., Худайбердиева М.Ш., Эгамбердиев ДМ. Рецидив рака желудка: Современное состояние проблемы // Сибирский онкологический журнал. 2009. № З. С. б0-б2.
3. Дмитренко А.П., Орловская Л.А., Чижиков БА. Анализ хирургического лечения перстневидноклеточного рака желудка // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ Минск, 2004. Ч. 2. С. 141.
4. Стилиди И.С., Неред С.Н. Современные представления об основных принципах хирургического лечения местнораспространенного рака желудка // Практическая онкология. 2009. Т. 10, № 1. С. 20-27.
5. Чернявский АА., Лавров Н.А. Отдаленные результаты расширенной лимфаденэктомии в хирургии рака желудка // Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2007. № 2. С. 13-23.
6. Bujas T., PavicI., Lenicek T. et al. Peritumoral Retraction Cleft-ing Correlates with Advanced Stage Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus // Pathol. Oncol. Res. 2008. Vol. 14 (4). P. 443-447.
7. Hiki Y. Endoscopic Treatment of Early Gastric Cancer / Gastric Cancer. Eds. M. Nishi et al. Springer-Verlag, 1993. P. 66-87.
8. Kimberly L., Lawrence J., Xu X., Paul J. Extensive Retraction Artifact Correlates With Lymphatic Invasion and Nodal Metastasis and Predicts Poor Outcome in Early Stage Breast Carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31. Р. 129-140.
9. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma // Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1965. Vol. 64 (1). P. 31-49.
10. Sano T., SasakoM., Yamamoto S. et al. Gastric cancer surgery: morbidity and mortality results from a prospective randomized controlled trial comparing D2 and extended paraaortic lymphadenectomy - Japan Clinical Oncology Group study 9501 // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 2767-2773.
Поступила 7.10.10
