CC BY
20
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 УДК 616-006.444-091:616-006-097
Н. Н. Тупицын, О. В. Морозова, А. Ю. Барышников, Е. Н. Шолохова, А. В. Киселев, Г. А. Гордина, Л. А. Махонова, 3. Г. Ка-дагидзе, И. С. Петерсон, Ю. В. Шишкин, Г. Молденхауер, Л. Боумселл
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ВЫДЕЛЕНИЯ В-КЛЕТОЧ-НЫХ И НЕ-В-КЛЕТОЧНЫХ ПОДВАРИАНТОВ ЛИМФО-САРКОМЫ III—IV СТАДИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
НИИ клинической онкологии, Москва, Немецкий центр исследований рака, госпиталь Сан-Луи, Париж
В настоящее время широкое распространение получил дифференцированный подход к выбору программ химиотерапии лимфосаркомы у детей в зависимости от стадии и иммуноморфологического варианта опухоли [13, 14]. Доказано, что при лечении по схемам ВРМ 79/81 наиболее удовлетворительные результаты достигаются при локализованных (I—1Щ) стадиях лимфосаркомы Т- и В-ти-пов, а также при распространенных (стадии 1ШИ — IV) формах Т-клеточной лимфосаркомы. Эти же протоколы эффективны при не-В-кле-точном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у детей [1.4]. В лечений распространенных стадий (1ШИ — IV) В-клеточной лимфосаркомы и В-ОЛЛ указанные протоколы значительно менее эффективны. По этой причине для терапии В-кле-точных лимфосаркомы и ОЛЛ предложен более эффективный протокол ВРМ 81/83, причем число применяемых циклов полихимиотерапии (4 или 8) зависит от стадии- опухоли (I—ПИ или 1ШИ — IV).
Основу лечения лимфосаркомы у детей в ВОНЦ АМН СССР составляет программа ЦОП наряду с введением в химиотерапевтические режимы противоопухолевых антибиотиков (рубоми-цин,, адриабластин), умеренных доз метотрексата (500—1000 мг/м2), цитозара, Ьгаспарагиназы. При этом проводится интенсивное изучение биологически активных препаратов и иммунокорректоров (интерфероны, Т-активиц) [6]. В предыдущей нашей статье, посвященной иммунологическим факторам прогноза при лимфосаркоме у детей, не было выявлено различий в выживаемости при Т- и В-клеточных типах опухоли, влияние на прогноз оказывала экспрессия антигенов СОПа и НЬА-ОИ [8]. Вместе с тем были установлены достоверные различия в частоте диагностики Т- и В-клеточных подвариантов в зависимости от стадии лимфосаркомы. Большая часть (80 %) лим-фом, диагностированных в I—II стадии, была представлена В-клеточным типом. Напротив, 95 % Т-клеточных опухолей диагностированы в III и IV стадиях [9]. Следовательно, отсутствие неблагоприятной прогностической роли В-клеточного им-муноподварианта лимфосаркомы могло быть обусловлено тем, что значительная часть больных с этим подвариантом получала лечение в I—II стадии заболевания, в то время как практически все больные Т-клеточной лимфосаркомой имели более распространенные формы опухолевого процесса (III и IV стадии).
Накопление достаточного числа наблюдений у детей с распространенными стадиями лимфосаркомы (III, IV) позволило провести сравнение результатов химиотерапии раздельно при Т- и В-кле-
точных типах опухолей. В Настоящей работе мы приводим сравнительный анализ частоты достижения полных ремиссий, их длительности, а также общей продолжительности заболевания при В- и не-В-клеточной лимфосаркоме III—IV стадии у детей.
Материалы и методы. Исследование основано на результатах иммунофенотипирования и а-нали-за клинического течения у 57 детей с распространенными (III—IV) стадиями лимфосаркомы. Больные находились'на лечении в детском гематологическом отделении ВОНЦ АМН СССР. Выбор программ полихимиотерапии основывался на клинических и морфоцитохимических критериях независимо от иммунологического подварианта лимфосаркомы. Установление морфоцитохимического варианта лимфосаркомы проводили в соответствии с критериями РАВ-классификации [11].
Иммунодиагностику подварианта лимфосаркомы осуществляли с использованием широкого набора моноклональных антител (МКА) кдифферен-цировочным антигенам' лимфоцитов. Применили МКА ИКО-1 к мономорфным детерминантам молекулы НЬА-ОИ; ИКО-02 — к антигену недифференцированных властных клеток; ИКО-Ю — к антигену ТЬу-1; ИКО-11 —к антигену СОНЬ; ИКО-ГМ1 — к антигену СОНЬ; ИКО-Г2 — к антигену СО 15, НАЕ-3 — кгликофорину А; НАЕ-9 — к антигену эритробластов. Общие Т-клеточные антигены устанавливали с помощью МКА ЛТ1 (СЭ5), ЛТ7 (С07), А50 (СЭ5), 1210 (СБ7),Н049 (С07), в отдельных опытах использовали гетеро-логичную сыворотку к Т-клеткам и метод Е-розет-кообразования. Общие В-клеточные антигены выявляли МКА Н037 (С019), НОб и Н039 (СЭ22), ИКО-Ю. Для , подтверждения моноклональности мембранных иммуноглобулинов использовали антисыворотки к отдельным классам и типам. Антиген СОЮ выявляли с помощью МКА К-503 или гетерологичной сыворотки. Все эти реагенты подробно описаны в работах [2, 3, 5, 7, 10, 12]. Экспрессию антигенов обнаруживали иммунофлюо-ресцентном методом, учет реакции вели на люминесцентном микроскопе «Ьейг ОгШор1ап» (ФРГ).
Установление иммунологических подвариантов лимфосаркомы проводили по предложенной нами ранее иммуноклассификации [1, 4]. В пределах В-ряда выделяли подварианты 1а (про-В), «общий» (пре-пре-В), пре-В- и В-клеточный. В пределах Т-ряда выделяли пред-Т- и Т-клеточный им-муноподварианты лимфосаркомы. У отдельных больных бластные клетки не несли маркеров принадлежности к Т- или В-клеточному ряду (нулевой подвариант).
Кривые выживаемости больных строили по методу Каплана — Майера. Оценку достоверности различий в продолжительности заболевания и длительности безрецидивного течения между подва-риантами проводили статистическими методами Вилкоксона, Кокса — Мантеля и лог-ранк-тестом [15].
Результаты и обсуждение. Представленные данные основаны на анализе результатов полихимиотерапии у 57 детей, больных лимфосаркомой.. Среди больных было 15 девочек и 42 маль-
чика в возрасте от 2 до 14 лет. У 18 больных была III стадия лимфосаркомы, у 39 — IV. Варианты лимфосаркомы по РАБ-класе^икации раслреде~ лились следующим образом: Ы — у 15 больных, Ь2 — у 25, ЬЗ — у 11, не уточнен — у 6. Локализация поражения в брюшной полости (лимфатические узлы, кишечник) отмечена у 10 больных, поражение органов средостения (лимфатические узлы , тимуе) у. 19. У 10 детей первичная локализация опухоли была в области глоточного кольца, у 6 отмечено поражение мягких тканей. Только периферические лимфатические узлы были вовлечены в процесс у 12 больных. В 5 случаях отмечалось поражение костей, в 1 — печени, в 1 — почек.
Иммунологические подварианты лимфосаркомы в изучаемой группе распределились следующим образом: 1а — у б, «общий» — у 2,
пре-В— 0, В — у 19, Т-клеточный — у 26 (из них пред-Т — у 3),'нулевой — у 4 больных. В случае нулевого подварианта В-клеточная природа опухоли была исключена использованием МКА к общим В-клеточным, НЬА-ОИ, СО 10-антигенам, а также отсутствием мембранных и цитоплазматических иммуноглобулинов, что позволило включить их в не-В-клеточную группу. Подварианты 1а и «общий» были объединены с В-клеточной группой. Таким образом, были сформированы 2 группы сравнения: В-клеточная (27 больных) и не-В-клеточная (30 больных).
Сравнительная характеристика В- и не-В-кле-точной лимфосаркомы представлена в таблице. В обеих группах отмечено значительно больше мальчиков (70 и 75 %), чем девочек (25 и 30 % соответственно). При В-клёточной лимфосаркоме высокий удельный вес составляли опухоли с локализацией в брюшной полости (29,6 %). У половины больных с не-В:клеточной .лимфосаркомой отмечено поражение органов средостения. Вовлечение в процесс мягких тканей, костей, печени, почек чаще наблюдалось при В-клеточном иммуно-
Клинико-морфоцитохимические характеристики у детей, больных В- и не-В-клеточной лимфосаркомой
Клинико-морфоцитохимические показатели Иммуноподвариа* т лимфосаркомы
В-клеточный (п= 27) _ ■ не-В-клеточный (ла=30) 1
Локализация опухоли:*
брюшная полость 8 (29,6) 2 (6,7)
средостение. 4 (14,8) 15 (50,0)
глоточное кольцо 4 (14,8) 8 (20,0)
периферические лимфа-
тические узлы 5 (18,5) 7 (23,3)
КОСТИ - 3(11,1). 2 (6,7)
мягкие ткани 4 (18,4) 2 (6,7)
печень 1 (3,7) 0 (0)
почки 1(3,7) ' 0(0)
Пол: .
мужской , ; 19 (70,4) . 23 (76,7)
женский 8 (29,6) / 7 (23,3)
Стадия:
III 12 (44,4) 6 (20,0)
IV 15 (55,6) 24 <80,0)
Вариант по РАВ:
Ы 3(11,1) 12(40,0)
Ь2 12 (44,4) 13 (43,3)
ЬЗ 11 (40,7) 0 (0)
не уточнен • 1 (3,7) 5 (16,7)
Частрта ремиссий 13(48,1) : 20 (66,7) .
Примечание. Звездочка — сумма. Превышает.. 100%, íaк как у ряда больных было поражение нескольких локализаций. В скобках — процент.
подварианте. У 80 % больных с не-В-клеточной лимфосаркомой была IV стадия заболевания; III стадия отмечена в 2 раза чаще при В-иммуно-подварианте в сравнении с не-В-клеточной лимфосаркомой. Существенные различия касались чат, стоты РАВ-вариантов при В- и не-В-клеточной лимфосаркоме: при В-подварианте преобладали субтипы Ь2 и ЬЗ, а при не-В — Ы и Ь2, тип ЬЗ при не-В-клеточной лимфосаркоме отсутствовал.
Оценка клинической значимости выделения В- и не-В-клеточных иммунопоДвариантов лимфосаркомы у детей в стадиях III и IV проведена по следующим показателям: частоте достижения полных ' ремиссий; длительности безрецидивного течения; сравнению кривых выживаемости у больных.
Большая частота достижения полных ремиссий получена при не-В-клёточных лимфосаркомах (66,7%; 20 из 30), чем в В-клеточной группе (48,2 %, 13 из 27) . Эти различия не’являются статистически значимыми (£==1,4; р;>0,05).
Длительность безрециДивного течения-оценена в В- и не-В-клеточной группах больных, вышедших в полную ремиссию (13 и 20 детей). Сравнением продолжительности ремиссии статистическими методами'Вилкоксона, Кокса — Мантеля и лог'ранк-тестом установлено отсутствие существования достоверных различий между группами (/?= =0,2).
Особый интерес представило сравнение кривых выживаемости у детей с В- и не-В-клеточным иммунологическими подвариантами лимфосаркомы. В группе с В-клеточной лимфосаркомой минимальная продолжительность заболевания (для умерших больных) составила 1 мес, с не-В-кле-точной — 2 мес. На момент анализа были живы 4 больных с В-клеточным подвариантом (14,8 %) и 8 больных с не-В-клеточной лимфосаркомой (26,7 %). Наибольшая длительность наблюдения-при В-клеточной лимфосаркоме составила 81 мес (для живущих) и 38 мес (для умерших), а-при не-В-клеточном подварианте— 104 мес (для живущих) и 72 мес (для умерших). 10 % выживаемость при В-,подварианте составила 36 мес, при не-В-клеточной лимфосаркоме не достигалась. 25 % выживаемость при В-клеточной лимфосаркоме равнялась 15 мес, а при не-В-клеточной — 48 мес. Существенно различались медианы выживаемости: 6 мес при В-клеточной лимфосаркоме и 26 мес при не-В-клеточной лимфосаркоме. Таким образом, по всем изученным показателям продолжительность заболевания при В-клеточной лимфосаркоме была значительно меньшей, чем при не-В-клеточном подварианте. Сравнение, проведенное статистическими методами Вилкоксона, Кокса — Мантеля и лог-ранк-тестом, выявило наличие достоверных различий между группами; р=0,038 (метод Кокса — Мантеля) и 0,046 (лог-ранк-тест). Кривые выживаемости у детей с В- и не-В-клеточным иммуноподвариантами лимфосаркомы в стадиях III и IV, построенные по методу Каплана — Майера, представлены на рисунке.
Таким образом, В-клеточный иммуноподвариант распространенных (III и IV) стадий лимфосаркомы у детей является прогностически наименее благоприятным, так как при этом подварианте реже достигаются полные ремиссии, а также отмечается достоверно более короткая в сравнении с не-В-клеточной лимфосаркомой общая продол-
Выживаемость детей, больных лимфосаркомой в III—IV стадии, в зависимости от иммунологического субварианта опухоли.
/ — В-клеточный подвариант, 2 — не-В-клеточный подвариант. Кружками отме- -чены больные, находящиеся в живых на момент анализа данных.
По оси абсцисс— продолжительность заболевания (в мес); по оси ординат — вероятность выживания, р — достоверность различий в выживаемости между сравниваемыми группами (метод Кокса—Мантеля).
жительность заболевания. При достижении полных ремиссий длительность безрецидивного течения не различается в группах В- и не-В-клеточ-ной лимфосаркомы. Наши данные подтверждают таковые, полученные в ряде европейских клиник. Имеется общее мнение о необходимости разработки особых схем терапии распространенных форм В-клеточной лимфосаркомы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барышников А. Ю., Тупицын H. H., Крыжанов М. A. // Докл. АН СССР.—1985,—Т. 282, № 3.—С. 753—759.
2. Барышников А. Ю. // Гематол. и трансфузиол.— 1988.—■ № 12,— С. 15—20.
3. Барышников А. Ю. // Пробл. гематол.— 1990.— № 8.— С. 4—7.
4. Барышников А. Ю., Кадагидзе 3. Г., Махонова Л. А., Тупицын H. Н. Иммунологический фенотип лейкозной клетки,—М., 1990,— С. 240.
5. Иевлева Е. С., Идельсон Л. И., Мечетнер Е. Б. и др. // , Экспер. онкол.— 1985.— № 6.— С. 75—77.
6. Киселев А. В., Гордина Г. А., Морозова О. В. Пути повышения эффективности лечения лимфосаркомы у детей // Сборник «25 лет детской онкологии».— М., 1988.— С. 131 —134.
7. Сидоренко С. П., Ветрова Е. П., Юрченко О. В. и др. // Гематол. и трансфузиол.— 1990.— № 3.— С. 19—22.
8. Тупицын Н. Я., Кадагидзе 3. Г., Барышников А. Ю. и др. // Вопр. онкол.— 1990.— Т. 36, № 6,— С. 689—693.
9. Тупицын H.. H., Киселев А. В., Морозова О. В. и др. Иммунологические факторы прогноза лимфосаркомы у детей,— Деп. ВНИИМИ, 1989,— С. 10.
10. Филатов А. В., Бачурин П. С., Маркова Н. А. и др. // Пробл. гематол.— 1990.— № 3.— С. 17—19.
11. Bennet J. М., Catovsky D., Daniel М. T. et al. // Brit. J. Haemat.— 1976.—Vol. 33.— P. 451—458.
12. Knapp W., Dorken В., Gilks W. R. et al. // Leucocyte typing IV. White cell differentiation antigens.— Oxford, 1989.
13. Magrath I. T. The non-Hodgkin’s lymphomas.—London, 1990.
14. Muller-Weihrich St., Henze G., Schwazze E. W. et al. Il Monogr. Paediat.— 1986,—Vol. 18.—P. 167—186.
15. Peto R., Pike M. C., Armitage P. et al. // Brit. J. Cancer.— i 1977.— Vol. 35.— P. 1—39.
Поступила 08.10.91
В порядке дискуссии
ОТ РЕДАКЦИИ:
С этого номера мы вводим рубрику «В порядке, дискуссии». В этой рубрике будут печататься спорные статьи и проводиться их обсуждение. Приглашаем Вас к дискуссии.
© Б. М. АЛИЕВ, 1991 УДК 616.329-006.6-08-059
Б. М. Алиев
5-ЛЕТНИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА ПРОТЯЖЕННОСТЬЮ ПОРАЖЕНИЯ ДО 5 СМ
НИИ клинической онкологии
Лечение рака пищевода остается сложной проблемой современной клинической онкологии. Это объясняется не только запущенностью заболевания при первичном обращении больных за лечебной помощью. Немаловажное значение имеет и то обстоятельство, что до сих пор не решен вопрос о наиболее рациональной тактике лечения, особенно при ранних формах рака грудного отдела пищевода. Многие, в том числе и инструкция Минздрава СССР (1985 г.), рекомендуют использование хирургического или комбинированных методов лечения [4, 5, 11]. Другие, наоборот, отдают предпочтение консервативным методам — лучевой или химиолучевой.терапии [1, 9, 10, 15, 20]. Располагая материалом о 5-летних результатах лучевого или химиолучевого лечения ранних форм рака грудного отдела пищевода, нам хотелось бы поделиться некоторыми соображениями по данному вопросу.
Материал и методы. Под нашим наблюдением находилось 58 больных с ранними формами рака грудного отдела пищевода. Все больные предварительно были осмотрены хирургом и при наличии противопоказаний к операции или отказе их от нее были направлены на лучевую терапию.
В исследование включены только пациенты с протяженностью поражения по длинику пищевода до 5 см (0,8—3 см — 20 и 3,1—5 см — 38 больных). В соответствии с этим больные были отнесены к I и II клиническим стадиям заболевания. Естественно, из-за отсутствия информации о степени прорастания опухоли в подлежащие ткани, о состоянии регионарных лимфоузлов мы не можем с полной уверенностью утверждать, что все больные действительно имели I или II стадию заболевания. Во всяком случае ошибка может быть только в сторону снижения показателей распространенности опухолей и соответственно снижения эффективности лечения. Морфологическая верификация диагноза получена у всех 58 больных. Плоскоклеточный рак с ороговением или без ороговения обнаружен у 55, клетки рака — у 3 больных. Мужчин было 37, женщин — 21, возраст больных от 40 до 80 лет (40—50 лет — 9, 51—60 лет — 16, 61—70 лет — 23 и 71—80 лет — 10). Опухоли ло-
