CC BY
16ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200716
Прогностическая роль клинико-биологических факторов и параметров гормонального фона у больных первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы
Н.Ю. Саманева1, Л.Ю. Владимирова1, И.В. Колядина2, Е.М. Франциянц1, А.Э. Сторожакова1, В.А. Бандовкина1, Е.А. Калабанова1, С.Н. Кабанов1, Я.В. Светицкая1, А.В. Тишина1, М.О. Ежова1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
Актуальность. Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции как в структуре онкологической заболеваемости, так и статистике мировой смертности у женщин. Проблеме гормонозависимости уделяется достаточно большое внимание, однако до сих пор нерешенными остаются вопросы использования прогностических маркеров и предикторов в рутинной практике онколога.
Цель. Изучить и проанализировать прогностическое значение клинико-биологических факторов и параметров гормонального фона у больных первично неоперабельным HER2-негативным РМЖ, получивших неоадъювантную химиотерапию. Материалы и методы. В исследование включены 162 женщины с местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным РМЖ. Больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 58 больных, у которых наблюдалось раннее прогрессирование заболевания в сроки от 6 до 12 мес после радикального хирургического лечения. Во 2-ю группу включены 104 пациентки с отсутствием прогрессирования в течение 2 лет после радикального хирургического лечения. Во всех случаях диагноз верифицирован гистологически, иммуногистохимически. Радиоиммунным методом определяли уровень пролактина, прогестерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона, тестостерона и кортизола. В качестве рефересных значений использованы показатели маркеров в крови - образцы плазмы 20 здоровых доноров. Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ Б1айБйса 7.0 и Ме^а!с (версия 9.3.5.0). Все больные получили противоопухолевое комплексное лечение согласно клиническим рекомендациям. Результаты. При анализе общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БВ) у больных в 1-й группе получены следующие результаты: медиана БВ при люминальном В подтипе - 9 мес, при тройном негативном раке (ТНР) - 8 мес. Полугодовая БВ при люминальном В подтипе - 87,5%, при ТНР - 79,4%, р=0,37985. Одногодичная БВ независимо от биологического подтипа 1,72±1,7%. ОВ при люминальном В подтипе - 25 мес, при ТНР - 26 мес. Однолетняя ОВ при люминальном В подтипе - 100%, при ТНР - 93,9%, р=0,138; 2-летняя ОВ при люминальном В подтипе - 54,2%, при ТНР - 55,9%, р=0,697; 3-летняя ОВ при люминальном В подтипе - 37,5%, а при ТНР - 41,2%, р=0,639. При анализе ОВ и БВ у больных 2-й группы получили следующие результаты. Медиана БВ при всех биологических подтипах не достигнута. Трехлетняя выживаемость во всей группе независимо от биологического подтипа составила 100%. Медиана ОВ у всех больных независимо от подтипа РМЖ не достигнута. Трехлетняя ОВ составила 100%. Изучение гормонального фона в динамике лечения показало снижение уровня эстрадиола крови в 1,6 раза во всех группах больных. В 1-й группе отмечено снижение показателей прогестерона в 2,1 раза, тестостерона - в 2,4 раза и ЛГ - в 2,1 раза при всех биологических подтипах РМЖ (р<0,05). Во 2-й группе имели снижение уровня кортизола в 2 раза и пролактина в 3 раза при всех биологических подтипах РМЖ, повышение уровня ЛГ в 1,6 раза при люминальном А и В подтипах.
Заключение. Выявлено схожее агрессивное течение заболевания при ТНР и люминальном раке с первичной гормоноре-зистентностью. Исследование половых гормонов, гормонов гипофиза и кортизола у больных РМЖ вне зависимости от биологического подтипа имеет важное клиническое значение. Все это необходимо учитывать при прогнозировании течения заболевания и выработке дальнейшей лечебной тактики.
Ключевые слова: рак молочной железы, химиотерапия, общая выживаемость, гормонорезистентность, половые гормоны, кортизол
Для цитирования: Саманева Н.Ю., Владимирова Л.Ю., Колядина И.В., Франциянц Е.М., Сторожакова А.Э., Бандовкина В.А., Калабанова Е.А., Кабанов С.Н., Светицкая Я.В., Тишина А.В., Ежова М.О. Прогностическая роль клинико-биологических факторов и параметров гормонального фона у больных первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы. Современная Онкология. 2021; 23 (1): 82-87. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200716
Информация об авторах / Information about the authors
мСаманева Наталья Юрьевна - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. отд. лекарственного лечения опухолей, врач отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: prettyfairy19@rambler.ru; ORCID: 0000-0003-0843-6012; SPIN-код:1181-0659
Владимирова Любовь Юрьевна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №1, рук. отд. лекарственного лечения опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: lubovurievna@gmail.com; ORCID: 0000-0002-4822-5044; SPIN-код:4857-6202
Колядина Ирина Владимировна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: irinakolyadina@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1124-6802
MNatalia Iu. Samaneva - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: prettyfairy19@rambler.ru; ORCID: 0000-0003-0843-6012; SPIN code: 1181-0659
LiubovIu. Vladimirova - D. Sci. (Med.), Prof., National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: lubovurievna@gmail.com; ORCID: 0000-0002-4822-5044; SPIN code: 4857-6202
Irina V. Kolyadina - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: irinakolyadina@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-1124-6802
Prognostic role of clinical and biological factors and parameters of hormonal profile in patients with primary inoperable HER2-negative breast cancer
Natalia Iu. Samaneva1, Liubov Iu. Vladimirova1, Irina V. Kolyadina2, Elena M. Frantsiyants1, Anna E. Storozhakova1, Valeriya A. Bandovkina1, Elena A. Kalabanova1, Sergei N. Kabanov1, Iana V. Svetitskaya1, Anna V. Tishina1, Mariia O. Ezhova1
1National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russia; 2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
Abstract
Relevance. Breast cancer (BC) is among the most common cancers and the leading causes of cancer death in women worldwide. Much attention is paid to the problem of its hormoneresistance; however, the issues of using prognostic markers and predictors in routine cancer clinical practice remain unresolved.
Aim. Study and analysis of prognostic significance of clinical and biological factors and parameters of the hormonal profile in patients with primary inoperable HER2-negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy.
Materials and methods. The study included 162 patients with locally advanced primary inoperable HER2-negative breast cancer. Patients were divided into 2 groups. Group 1 included 58 patients with early disease progression within 6 to 12 months after radical surgical treatment. Group 2 included 104 patients with no disease progression within 2 years after radical surgical treatment. In all cases, diagnosis was verified histologically and immunohistochemically. Levels of prolactine, progesterone, estradiol, luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone, testosterone and cortisol were measured by RIA. The blood plasma values in 20 healthy donors were used as reference one. The data were processed using the Statistica 7.0 and MedCalc (version 9.3.5.0) programs. All patients received combination antitumor treatment according to clinical guidance. Results. An analysis of the overall (OS) and event-free (EFS) survival in group 1 showed that the median EFS in patients with luminal B BC was 9 months, with triple-negative BC (TNBC) - 8 months. 6-month EFS in luminal B subtype was 87.5%, in TNBC -79.4%, p=0.37985. 1-year EFS was 1.72±1.7% regardless of the biological subtype. The median OS in luminal B BC was 25 months, in TNBC - 26 months. 1-year OS in luminal B BC - 100%, in TNBC - 93.9%, p=0.138. 2-year OS in luminal B BC - 54.2%, in TNBC -55.9%, p=0.697. 3-year survival in luminal B BC - 37.5%, in TNBC - 41.2%, p=0.639. An analysis of OS and EFS in group 2 showed that the median EFS was not reached for all biological subtypes. 3-year survival in the group was 100% regardless of the biological subtype. The median OS was not reached for all biological subtypes. 3-year OS in the group was 100%. An analysis of the hormonal profile in the treatment dynamics showed decreased levels of estradiol in all groups of patients (by 1.6 times). In group 1, progesterone was decreased by 2.1 times, testosterone by 2.4 times and LH by 2.1 times in all BC subtypes (p<0.05). Patients of group 2 showed 2 times reduced cortisol and 3 times reduced prolactin in all BC subtypes, while LH levels were elevated by 1.6 times in luminal A and B BC.
Conclusion. Aggressive course was observed similarly in triple-negative cancer as well as in luminal cancer with primary hormone resistance. Studying of pituitary and sex hormones and cortisol have a great clinical significance in patients with all biological subtypes of BC. This should be taken into account when predicting the course of the disease and developing further treatment options.
Keywords: breast cancer, chemotherapy, overall survival, hormoneresistance, sex hormones, cortisol
For citation: Samaneva Nlu, Vladimirova LIu, Kolyadina IV, Frantsiyants EM, Storozhakova AE, Bandovkina VA, Kalabanova EA, Kabanov SN, Svetitskaya IaV, Tishina AV, Ezhova MO. Prognostic role of clinical and biological factors and parameters of hormonal profile in patients with primary inoperable HER2-negative breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2021; 23 (1): 82-87. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200716
Франциянц Елена Михайловна - д-р биол. наук, проф., зам. ген. дир. по науке, рук. лаб. изучения патогенеза злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: super.gormon@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-3618-6890; SPIN-код: 9427-9928 Сторожакова Анна Эдуардовна - канд. мед. наук, зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: maymur@list.ru; ORCID: 0000-0003-0965-0264;SPIN-код: 2804-7474
Бандовкина Валерия Ахтямовна - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. изучения патогенеза злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: valerryana@yandex.ru; ORCID:0000-0002-2302-8271;SPIN-код:8806-2641
Калабанова Елена Александровна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. лекарственного лечения опухолей, врач отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: alenakalabanova@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0158-3757; SPIN-код:9090-3007
Кабанов Сергей Николаевич - канд. мед. наук, врач отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: introitus@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8628-4240;SPIN-код: 6369-0824
СветицкаяЯна Владимировна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд. лекарственного лечения опухолей, врач отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: tenero_passione@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5371-0709 Тишина Анна Викторовна - врач отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: tishina@sc-te.ru; ORCID: 0000-0002-7990-8710; SPIN-код: 7686-3707
Ежова Мария Олеговна - врач клинико-диагностического отд-ния ФГБУ «НМИЦ онкологии». E-mail: masha-vrach@mail.ru
Elena M. Frantsiyants - D. Sci. (Biol.), Prof., National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: super.gormon@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-3618-6890; SPIN code: 9427-9928
Anna E. Storozhakova - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: maymur@list.ru; ORCID: 0000-0003-0965-0264; SPIN code: 2804-7474
Valeriya A. Bandovkina - Cand. Sci. (Biol.), National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: valerryana@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-2302-8271; SPIN code: 8806-2641
Elena A. Kalabanova - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: alenakalabanova@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0158-3757; SPIN code: 9090-3007
Sergei N. Kabanov - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: introitus@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8628-4240; SPIN code: 6369-0824
Iana V. Svetitskaya - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: tenero_passione@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5371-0709
Anna V. Tishina - oncologist, National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: tishina@sc-te.ru; ORCID: 0000-0002-7990-8710; SPIN code: 7686-3707
Mariia O. Ezhova - doctor, National Medical Research Centre for Oncology. E-mail: masha-vrach@mail.ru
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место как в структуре онкологической заболеваемости (25,2% всех злокачественных опухолей), так и статистике мировой смертности у женщин (14,7% смертей от злокачественных новообразований) [1, 2]. В настоящее время РМЖ представляется не единообразным заболеванием, а гетерогенной опухолью с различными биологическими подтипами, которые характеризуются разными эпидемиологическими факторами риска [3-5]. У молодых женщин по сравнению с женщинами в менопаузе РМЖ развивается в условиях другого гормонального фона. У них наблюдаются высокие концентрации стероидных гормонов, цикличное изменение их соотношения и больший процент эпителиальных клеток молочной железы, не прошедших все этапы своего онтогенеза. Проводя анализ гормональной насыщенности опухолевой ткани у больных РМЖ различного возраста, можно выделить общую направленность изменений в сторону гиперпролактинемии, абсолютной или относительной гиперэстрогении, гипоандрогении и прогестеронового дефицита [6, 7]. Стероидные гормоны являются главными стимуляторами роста и развития РМЖ. Как известно, около 70% злокачественных опухолей молочной железы содержат рецепторы стероидных гормонов, что является основанием для проведения гормонотерапии у большинства больных РМЖ [8, 9]. Эндокринотерапия является основным видом лечения больных с гормоночувствительным РМЖ; однако эта терапия не всегда оправдывает надежды врача-онколога, и в ряде случаев мы видим развитие эндокринорезистентности. Резистентность к гормональной терапии может быть первичной или вторичной. Первичая резистентность проявляется прогрессировани-ем в течение первых 2 лет адъювантной эндокринной терапии либо в течение первых 6 мес 1-й линии эндокринной терапии по поводу метастатического РМЖ. Под вторичной резистент-
ностью понимается прогрессирование после 2 лет от начала адъювантного лечения, но до 12 мес после окончания адъ-ювантной эндокринной терапии либо после 6 мес эндокринной терапии по поводу метастатического РМЖ [8, 9]. Для пациенток с гормон-позитивным HER2-негативным РМЖ в менопаузе, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после эндокринотерапии тамоксифеном через 2 года, появилась новая опция лечения с применением препаратов группы высокоселективного ингибитора киназ СБК4/6 и ингибиторов ароматазы. У больных, получавших указанную выше комбинацию противоопухолевых лекарственных препаратов, по данным литературы, достигнут длительный ответ на терапию 27 мес, с достижением полного ответа на лечение в течение 8 мес [10].
В настоящее время активно изучаются молекулярно-гене-тические механизмы, лежащие в основе резистентности к эндокринной терапии; некоторые исследования уже выявили потенциально новые терапевтические стратегии для преодоления эндокринной резистентности при РМЖ [11-14]. Поиск новых маркеров, позволяющих наиболее полно и в ранние сроки выявить особенности развития опухолевого процесса с возможностью в дальнейшем подобрать персонализированные подходы к терапии, является одной из актуальных задач современной онкологии [15]. Индивидуальный подход к лечению каждой пациентки, основанный на молекулярно-биологи-ческих особенностях опухоли, позволяет не только улучшить качество жизни, но и увеличить показатели общей выживаемости (ОВ) у женщин с РМЖ.
Цель исследования - изучить и проанализировать прогностическое значение клинико-биологических факторов и параметров гормонального фона у больных первично неоперабельным HER2-негативным РМЖ, получивших неоадъювант-ную химиотерапию (НАХТ).
Таблица 1. Непосредственные результаты лекарственной терапии после курсов НАХТ в зависимости от биологического подтипа опухоли, абс. (%±SE) Table 1. Immediate results of drug therapy after courses of neoadjuvant chemotherapy, depending on the biological subtype of the tumor, abs. (%±SE)
Общее число больных (n= 162)
Ответ на лечение 1-я группа (n=58) 2-я группа (n=104)
(клинический) Люм В HER2/neu (-) (n=24) ТНР (n=34) Люм А (n=42) Люм В HER2/neu (-) (n=40) ТНР (n=22)
ПО 9 (37,5±9,9) 8 (23,5±7,3)* 15 (35,7±7,4) 14 (35,0±7,5) 13 (59,1±10,5)* (р=0,0072)
ЧО 5 (20,8±8,3)* 12 (35,3±8,2) 20 (47,6±7,7) 21 (52,5±7,9)* (р=0,0124) 9 (40,9±10,5)
Общий ответ (ПО+ЧО) 14 (58,3±10,1)* 20 (61,8±8,3)* 35 (83,3±5,8) 35 (87,5±5,2)* (р=0,0076) 22 (100,0)* (р=0,001)
Стабилизация 7 (29,2±9,3) 10 (29,4±7,8)* 7 (16,7±5,8) 5 (12,5±5,2) 0*
Прогрессирование 3 (12,5±6,8) 4 (11,8±5,5) 0 0 0
Примечание. SE - стандартная ошибка, Люм А - люминальный А подтип, Люм В HER2/neu (-) - люминальный В HER2/neu (-) ПО - полный ответ, ЧО - частичный ответ. *Разница показателей достоверна по отношению к аналогичной подгруппе 1-й группы (p<0,05). *The difference in indicators is significant in relation to a similar subgroup of the 1st group (p<0.05). негативный подтип;
Таблица 2. ОВ и БВ в группе с ранним прогрессированием (до 1 года после радикальной операции) Table 2. Overall survival and event-free survival in the group with early progression (up to 1 year after radical surgery)
Показатель 1-я группа Достоверность, р
Люминальный B ТНР
БВ
Медиана, мес 9 8 -
6-месячная 87,5% 79,4% 0,37985
1-летняя 1,7% 1,7% -
ОВ
Медиана, мес 25 26 -
1-летняя 100% 93,9% 0,138
2-летняя 54,2% 55,9% 0,697
3-летняя 37,5% 41,2% 0,639
Материалы и методы
Проанализированы данные о 162 больных местно-распро-страненным HER2-негативным РМЖ, которые получили противоопухолевое комплексное лечение, включающее: НАХТ (последовательное применение 4 курсов по схеме АС, 4 курса препаратами таксанового ряда), радикальное хирургическое лечение (РХЛ) и лучевую терапию согласно клиническим рекомендациям. В дальнейшем пациентки с люминальными подтипами РМЖ получали гормонотерапию согласно общепринятым стандартам.
В соответствии с течением заболевания больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу включены 58 больных, у которых наблюдалось раннее прогрессирование заболевания (местный рецидив или отдаленное метастазирование) в сроки от б до 12 мес после РХЛ. Во 2-ю группу вошли 104 пациентки с отсутствием прогрессирования в течение 2 лет после РХЛ. Наибольшее число женщин в обеих группах находились в менопаузе: в 1-й группе их количество составило 50 (86,2%) человек, во 2-й группе - 89 (85,6%) человек. Все пациентки имели III стадию заболевания, наиболее часто отмечена IIIB стадия: в 1-й группе - у 35 (60,34%) больных, во 2-й группе -у 69 (66,34%) больных. Самая частая установленная распространенность опухоли по клинической классификации cTNM в обеих группах - T4N1M0 [23 (39,66%) пациентки в 1-й группе и 41 (39,42%) - во 2-й группе].
Изучены клинико-биологические факторы прогноза, ассоциирующиеся с течением заболевания; морфологические и иммуногистохимические исследования выполнялись на базе патоморфологической лаборатории ФГБУ «НМИЦ онкологии» согласно стандартному алгоритму с использованием антител Ki-67 (SP6) SpringBio - 1:200; ER (SP1) Cell Marque -1:250; PR (Y85) Cell Marque - 1:100; HER2/neu (4B5) Ventana Med. Systems-RTU. Радиоиммунным методом определяли уровень пролактина, прогестерона, эстрадиола, лютеинизирую-щего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона и кортизола (стандартные тест-наборы фирмы «Иммунотех», Чехия; анализатор «Ариан», Россия). В качестве референсных значений использованы показатели маркеров в крови - образцы плазмы 20 здоровых доноров. Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ Statistica 7.0 и MedCalc (версия 9.3.5.0).
Результаты
Одним из главных факторов, определяющих эффект от комплексного лечения РМЖ и ответ на НАХТ, оказался биологический подтип опухоли. Пациентки с тройным негативным подтипом в обеих группах имели достоверную разницу в достижении полного (23,5% против 59,1%, р=0,0072) и общего ответа на лечение (61,8% против 100%, р=0,001). Больные, достигшие полного клинического ответа на лечение, имели благоприятный прогноз. У женщин с люминальным В подтипом зафиксировано отличие в частоте достижения частичного ответа на проведенную НАХТ (20,8% в 1-й группе против 52,5% во 2-й группе, р=0,0124), достижение общего ответа достоверно больше наблюдалось во 2-й группе (87,5% против 58,3%,р=0,001); табл. 1.
Проанализирована ОВ и бессобытийная выживаемость (БВ) у больных в зависимости от биологического типа опухоли в общих группах. В 1-й группе больных (прогрессирование до 1 года после радикальной операции) медиана БВ при люми-нальном В подтипе - 9 мес, при тройном негативном раке (ТНР) - 8 мес. Полугодовая БВ при люминальном В подтипе составила 87,5%, при ТНР - 79,4%, p=0,37985 (Log-Rank test). Одногодичная БВ не зависела от биологического подтипа и составила 1,72±1,7%. Медиана ОВ при люминальном В подтипе составила 25 мес, при ТНР - 26 мес. При этом 1-летняя выживаемость при люминальном В подтипе составила 100%, при ТНР - 93,9%, р=0,138 (Log-Rank test). Двухлетняя ОВ при люминальном В подтипе составила 54,2%, при ТНР - 55,9%, р=0,697 (Log-Rank test). Трехлетняя выживаемость при люминальном В подтипе составила 37,5%, а при ТНР - 41,2%, р=0,639 (Log-Rank test); табл. 2.
При анализе ОВ и БВ у больных 2-й группы (без прогресси-рования в течение более 2 лет после радикальной операции) медиана БВ и ОВ при всех биологических подтипах не достигнута (табл. 3). Трехлетняя БВ и ОВ во всей группе независимо от биологического подтипа составила 100% (см. табл. 3).
Таким образом, представленные данные показывают, что течение заболевания у больных, имеющих люминальный рак с первичной резистентностью, аналогично по агрессивности с течением при трижды негативном подтипе. Также изучено влияние химиотерапии на гормональный статус исследуемых больных в менопаузе.
Таблица 3. ОВ и БВ во 2-й группе (без прогрессирования в течение более 2 лет после радикальной операции) Table 3. Overall survival and event-free survival in group 2 (no progression for more than 2 years after radical surgery)
Показатель 2-я группа Достоверность
Люминальный А Люминальный B ТНР
БВ
Mедиана Не достигнута Не достигнута Не достигнута -
B-летняя 100% 100% 100% -
OB
Mедиана Не достигнута Не достигнута Не достигнута -
B-летняя 100% 100% 100% -
Таблица 4. Уровень гормонов в крови больных РМЖ с последующей ремиссией в течение не менее 2 лет после РХЛ Table 4. The level of hormones in the blood of patients with breast cancer with subsequent remission for at least 2 years after radical surgical treatment
Показатель Доноры Люминальный А Люминальный В ТНР
до лечения после ХТ до лечения после ХТ до лечения после ХТ
Пролактин, мШЕ/мл 395,1±77,6 60S,7±41,S1 200,2±10,32 90S,S±67,S1 297,B±1S,S12 192,3±13,41 1S0,2±17,71
Прогестерон, нM/мл 2,7±0,2 1,1±0,091 1,1±0,0S1 1,4±0,32 1,6±0,41 1,S±0,061 1,4±0,041
Эстрадиол, пM/мл 2SS,4±12,2 447,S±4S,41 2S6,1±10,B12 S66,S±S0,91 BS6,1±20,S12 B9S,1±19,61 212,S±11,B12
ЛГ, мMЕ/мл 40,5±15,4 14,9±1,21 25,2±6,92 12,7±2,B1 20,S±1,612 14,9±1,11 1S,B±B,B12
ФСГ, мMЕ/мл 72,9±14,6 40,B±9,91 46,2±S,41 B7,6±6,S1 4B,1±2,71 7S,S±B,1 64,9±9,2
Тестостерон, нM/мл 2,S±0,2 1,7±0,B1 1,7±0,21 1,6±0,21 1,7±0,071 1,6±0,091 1,7±0,051
Кортизол, нг/мл 4S0,B±B4,6 455,9±11,7 1SS,6±12,912 SS1,9±24,61 B22,B±2B,S1,2 4S2,S±19,B1 24S,S±19,212
Здесь и далее в табл. 5: 'достоверно по отношению к показателям доноров; 2достоверно по отношению к этапу «до лечения» р<0,05); ХТ - химиотерапия. Here and below in table 5: 'statistically significant difference to donor's level; Statistically significant difference to the level before treatment (р<0.05).
Таблица 5. Уровень гормонов в крови больных РМЖ с последующей прогрессией в течение 6-12 мес после РХЛ Table 5. The level of hormones in the blood of patients with breast cancer with subsequent progression within 6-12 months after radical surgery
Показатель Доноры Люминальный В ТНР
долечения после ХТ до лечения после ХТ
Пролактин, мкМЕ/мл 395,1±77,6 151,7±24,3' 155,7±21,51 129,7±16,3 148,9±11,91
Прогестерон, нМ/мл 2,7±0,2 0,7±0,05' 0,4±0,0212 0,9±0,11 0,4±0,081
Эстрадиол, пМ/мл 258,4±12,2 857,6±65,5' 341,9±23,512 695,6±38,8' 402,8±0,912
ЛГ, мМЕ/мл 40,5±15,4 17,5±2,3' 6,5±1,412 22,4±3,11 14,9±2,51
ФСГ, мМЕ/мл 82,9±14,6 7,7±0,8' 49,3±6,712 35,7±7,11 46,6±12,31
Тестостерон, нМ/мл 2,5±0,6 1,6±0,4' 0,5±0,0312 3,4±0,6 2,1±0,4
Кортизол, нг/мл 480,3±34,6 251,0±12,91 284,2±22,5' 185,4±14,21 242,8±19,71
Представлялось интересным оценить изучаемые показатели до лечения в зависимости от биологического подтипа опухоли у больных с последующей ремиссией в течение не менее 2 лет после РХЛ (табл. 4). Так, при люминальном А подтипе повышены следующие показатели по сравнению со здоровыми донорами: эстрадиол - в 1,7 раза (р<0,05), пролактин - в 1,5 раза (р<0,05), также отмечено снижение ФСГ - в 1,8 раза (р<0,05). При люминальном В подтипе отмечено повышение следующих показателей: эстрадиола - в 2,2 раза, пролактина -в 2,3 раза (р<0,05), также отмечено понижение уровня ФСГ в 1,9 раза (р<0,05). При ТНР повышен только эстрадиол -в 1,5 раза (р<0,05), снижены пролактин - в 2,1 раза, тестостерон - в среднем в 1,5 раза (р<0,05), прогестерон - в 2,1 раза и ЛГ - в 2,9 раза.
После проведенных курсов НАХТ при люминальном А подтипе уровень эстрадиола снизился в сравнении с данными до лечения в 1,7 раза (р<0,05), пролактина - в 3 раза, кортизола -в 2,4 раза (р<0,05), повысился уровень ЛГ - в 1,7 раза (р<0,05). При люминальном В подтипе уровень эстрадиола снизился в 1,6 раза (р<0,05), пролактина - в среднем в 3 раза, кортизола - в 1,7 раза (р<0,05), повысился уровень ЛГ в 1,6 раза. У больных ТНР снижался уровень эстрадиола в 1,8 раза и кортизола - в 2 раза (р<0,05), не наблюдалось изменений в уровне пролактина и ЛГ (см. табл. 4).
Нами также изучены больные с ранним прогрессированием в сроки 6-12 мес после РХЛ (табл. 5). До начала НАХТ в крови больных этой группы большинство показателей было ниже, чем у доноров. При люминальном В подтипе отмечено снижение уровня пролактина в 2,6 раза (р<0,05), уровня прогестерона - в 3,7 раза, уровня ЛГ- в 2,3 раза, тестостерона -в 3,2 раза, только уровень эстрадиола до начала лечения был выше - в 3,3 раза. При ТНР отмечено снижение уровня пролактина и прогестерона в 3 раза, ЛГ - в 1,8 раза (р<0,05), ФСГ - в 2,3 раза (р<0,05), напротив, тестостерон и эстрадиол повышены - в 1,4 и 2,7 раза соответственно (р<0,05).
После проведения НАХТ отмечено снижение практически всех показателей относительно показателей до лечения при люминальном В подтипе: прогестерона - в 1,75 раза (р<0,05), тестостерона - в 3,2 раза (р<0,05), ЛГ - в 2,7 раза, эстрадиола - в 2,5 раза, при этом увеличился уровень ФСГ в 6,4 раза. При ТНР отмеченно снижение прогестерона в 2,5 раза, тестостерона - в 1,6 раза (р<0,05), ЛГ - в 1,5 раза (р<0,05), эстрадиола - в 1,7 раза (р<0,05) [15].
Обсуждение
РМЖ является биологически гетерогенным заболеванием, подтипы которого различаются между собой особенностями течения процесса, прогнозом и лечением, в связи с чем поиск новых значимых факторов прогноза, изучение уже суще-
ствующих известных биомаркеров у пациенток с HER2-Hera-тивным РМЖ представляется важной и современной задачей. По данным некоторых исследований, уровнь экспрессии рецепторов белка р53 при люминальных подтипах различен. При гормон-позитивных опухолях высокий уровень экспрессии р53 ассоциирован с гиперэкспрессией или мутацией HER2/neu [16-21]. Вне зависимости от биологического подтипа опухоли пациентки с ранним прогрессированием (до 1 года после радикальной операции) имеют неблагоприятный прогноз и крайне низкие показатели выживаемости (p>0,05): при люминальном HER2-негативном раке медиана ОВ составила 25 мес, показатели 1-, 2- и 3-летней ОВ - 100, 54,2 и 37,5% соответственно. При ТНР медиана ОВ составила 26 мес, показатели 1-, 2- и 3-летней ОВ - 93,9, 55,9 и 41,2%. Таким образом, несмотря на значительный прорыв в лечении гормонзависимо-го РМЖ и всеобщее мнение о его благоприятном течении, по результатам нашего исследования можно сделать вывод, что пациентки с ранним прогрессированием (до 1 года после радикальной операции) имеют неблагоприятный прогноз и крайне низкие показатели выживаемости. Полученные данные демонстрируют схожее агрессивное течение заболевания при ТНР и люминальном раке с первичной гормонорезистентностью. Это необходимо учитывать при прогнозировании течения заболевания и выработке дальнейшей лечебной тактики в данной непростой клинической ситуации. Изучение гормонального фона в динамике лечения показало снижение уровня эстрадиола крови в 1,6 раза во всех группах больных. Пациентки с длительной ремиссией заболевания имели снижение уровня кортизола в 2 раза и пролактина - в 3 раза при всех биологических подтипах РМЖ, повышение уровня ЛГ в 1,6 раза при люминальном А и В подтипах. В крови больных при раннем прогрессировании до 12 мес после РХЛ отмечено снижение показателей прогестерона в 2,1 раза, тестостерона - в 2,4 раза и ЛГ - в 2,1 раза при всех биологических подтипах РМЖ (p<0,05).
Заключение
Результаты нашего исследования показали важность изучения показателей уровней эстрадиола, кортизола, пролактина и прогестерона в крови больных не только люминальным раком, но и раком с тройным негативным фенотипом. Оценка динамики данных показателей гормонального фона у больных первично неоперабельным РМЖ может играть важную роль для прогнозирования дальнейшего течения заболевания и выделения группы риска развития рецидива.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Литература/References
1. Globocan 2018 latest global cancel data. Available at: https://www.iarc.fr/infographics/globocan-2018-latest-global- 14. cancer-data/Accessed: 20.07.2020.
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. АД. Каприна, В. В. Старинского,
Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГББУ «НМИЦрадиологии» Минздрава России, 2019 [Thesta- 15. te of cancer care for the population of Russia in 2018. Kaprin AD, Starinsky VV Petrova GV (Ed) Moscow: Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre, 2019 (in Russian)!.
3. Семиглазов В.Ф. Новые подходы к лечению рака молочной железы. Вопросы онкологии. 2013; 59 (3): 288-91 [Semiglazov VF. Novye podkhody k lecheniiu raka molochnoi zhelezy. Voprosy onkologii. 2013; 59 (3): 288-91 (in Russian)]. DOI: 10.37469/0507-3758-2013-59-3-288-291
4. Семиглазов В.Ф., Имянитов Е.Н., Дашян Г.А. Молекулярно-генетические обоснования гетерогенностизлокаче- 16. ственных опухолей. Медицинский академический журнал. 2009; 9 (4): 37-40. Режим доступа: https://journals.eco-vector.com/MAJ/aiticle/view/9394. Ссылка активна на: 08.07.2020 [Semiglazov VF, ImianitovEN, Dashian GA. Molekuli-arno-geneticheskie obosnovaniia geterogennostizlokachestvennykh opukholei. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2009;
9 (4): 37-40. A variable at: https://journalsm-vecior.com/MAJ/articie/view/9394. Accessed: 08.07.2020 (in Russian)].
5. Колядина И.В, Андреева Ю.Ю., Франк Г.А., Поддубная И.В. Роль биологической гетерогенности при рецидивирующем и метастатическом раке молочной железы. Архив патологии. 2018; 80 (6): 62-7 [Koliadina IV, Andreeva IuIu, Frank GA, Poddubnaia IV. Rof biologicheskoi geterogennosti pri retsidiviruiushchem i metastaticheskom rake 17. molochnoi zhelezy. Arkhiv patologii. 2018; 80 (6): 62-7 (in Russian)]. DOI: 10.17116/patol20188006162
6. Kwan Ml, Kushi LH, Weltzien E, et al. Epidemiology of breast cancer subtypes in two prospective cohort studies of breast cancersurvivors. Breast Cancer Res 2009; 11 (3): R31. DOI: 10.1186/bcr2261
7. Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., и др. Уровень половых гормонов и пролактина в ткани злокачественных опухолей молочной железы у больных разного возраста. Фундаментальные исследования. 2013; 18. 7-3:560-4. Режим доступа: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=32055 Ссылка активна на: 07.08.2020 [Kit OI, Frantsiiants EM, Bandovkina VA, et al. Uroven' polovykh gormonov i prolaktina v tkanizlokache-stvennykh opukholei molochnoi zhelezy u boinykh raznogo vozrasta. Fundamental'nye issledovaniia. 2013; 7-3:560-4 Available at: http://fundamental-research.ru/ru/artide/view?id=32055. Accessed: 07.08.2020 (in Russian)].
8. Cardoso F, Senkus E, Costa A, et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC4). Ann Oncol2018;29:1634-57. DOI: 10.1093/annonc/mdy192 19.
9. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазив-ного рака молочной железы. Злокачестенные опухоли: практические рекомендации RUSSCO №3s2.2019; 9:128-163 [Stenina MB, Zhukova LG, Koroleva IA, et al. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu invazivnogo raka molochnoi zhelezy. Zlokachestennye opukholi: prakticheskie rekomendatsii RUSSCO №3s2.2019; 9:128-163 (in Russian)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-128-163
10. Владимирова Л.Ю., Сторожакова А.Э., Снежко Т.А., и др. Гормонположительный HER2-негатuвный метастатический рак молочной железы: принятие решений в реальной клинической практике. Южно-Российский онкологический журнал. 2020; 1 (2): 46-51 [Vladimirova lIu, Storozhakova AE, Snezhko TA, et al. Gormonpolozhiteinyi 20. HER2-negativnyi metastaticheskii rak molochnoi zhelezy: priniatie reshenii v real'noi klinicheskoi praktike. Iuzhno-Ros-siiskii onkologicheskii zhurnal. 2020; 1 (2): 46-51 (in Russian)]. DOI: 10.37748/2687-0533-2020-1-2-6
11. Fox EM, Arteaga Cl, Miller TW. Abrogating endocrine resistance by targeting ERa and PI3K in breast cancer. Front Oncol 2012; 2:145. DOI: 10.3389/fonc.2012.00145
12. Rani A, Stebbing J, Giamas G, et al. Endocrine resistance in hormone receptor positive breast cancer-from mechanism to therapy. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10:245. DOI: 10.3389/fendo.2019.00245 21.
13. Ганьшина И.П., Филоненко Д.А., Гордеева О.О., и др. Рибоциклиб в лечении гормонопозитивного HER2-нега-тивного рака молочной железы. Медицинский совет. 2019; 10:72-80 [Gan'shina IP, Filonenko DA, Gordeeva OO, et al. Ribotsiklib v lechenii gormonopozitivnogo HER2-negativnogo raka molochnoi zhelezy. Meditsinskii sovet. 2019; 10:72-80 (in Russan)]. DOI: 10.21518/2079-701X-2019-10-72-80
Колядина И.В. Новые результаты комбинированной эндокринотерапии срибоциклибом. Фарматека. 2019; 26 (12): 60-5 [Koliadina IV. Novye rezul'taty kombinirovannoi endokrinoterapii s ribotsiklibom. Farmateka. 2019; 26 (12): 60-5 (in Russian)]. DOI: 10.18565/pharmateca.2019.12.60-65
СагакянцА.Б., СаманеваН.Ю.,ЗлатникЕ.Ю., и др. Динамика уровня циркулирующихопухолевыхклеток в крови больных местнораспространенным раком молочной железы при проведении химиотерапии. Современные проблемы науки и образования. 2019; 6. Режим доступа: http://sdence-education.ru/ru/aItide/view?id=29299. Ссылка активна на: 07.08.2020 [Sagakiants AB, Samaneva NIu, Zlatnik E.Iu, et al. Dinamika urovnia tsirkuliruiushchikh opukholevykh kletok v krovi tol'nykh mestnorasprostranennym rakom molochnoizhelezy pri provedenii khimioterapii. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia 2019; 6. Available at: http.//science-education.ru/ru/artide/view?id=29299. Accessed: 07.08.2020 (in Russian)]. Бандовкина В.А., Франциянц Е.М., Черярина Н.Д., и др. Ответ на химиотерапию у больных раком молочной железы может зависеть не только от биологического подтипа опухоли, но и от гормонального статуса пациентки. Современные проблемы науки и образования. 2020; 5. Режим доступа: http://science-education.ru/ru/anicle/view?id=30177. Ссылка активна на: 07.08.2020 [Bandovkina VA, Frantsiiants EM, Cheriari-na ND, et al. Otvet na khimioterapiiu u boinykh rakom molochnoi zhelezy mozhet zaviset ne tol'ko ot biologicheskogo podtipa opukholi, no i ot gormonal'nogo statusa patsientki. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia. 2020; 5. A vai-lable at: http://science-education.ru/ru/anicle/view?id=30177. Accessed: 07.08.2020 (in Russian)]. Гордеева О.О., Колядина И.В, ЖуковаЛ.Г., и др. Эффективность и безопасность неоадъювантной химиотерапии в режиме PlaTax у больных трижды негативным раком молочной железы II-III стадий. Опухолиженской репродуктивной системы. 2020; 16 (2): 25-37 [Gordeeva OO, Koliadina IV, Zhukova LG, et al. Effektivnost i bezopasnost neoad'iuvantnoi khimioterapii v rezhime PlaTax u bofnykh trizhdy negativnym rakom molochnoi zhelezy II-III stadii. Opukholi zhenskoi reproduktivnoi sistemy. 2020; 16 (2): 25-37 (in Russian)]. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-2-25-37 Черткова А.И., Славина Е.Г., Заботина Т.Н., и др. Взаимосвязь NKT-клеток и активированных CD25+ лимфоцитов периферической крови с продолжительностью безрецидивной и общей выживаемости больных трижды негативным раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2020; 19 (6): 66-72 [Chert-kova AI, Slavina EG, Zabotina TN, et al. Vzaimosviaz'NKT-kletoki aktivirovannykh CD25+ limfotsitov perifericheskoi krovi s prodolzhitel'nost'iu bezretsidivnoi i obshchei vyzhivaemosti boinykh trizhdy negativnym rakom molochnoi zhelezy. Sibirskii onkologicheskii zhurnal 2020; 19 (6): 66-72 (in Russian)]. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-6-66-72 Колядина И.В., Поддубная И.В, Павликова О.А., и др. Эволюция неоадъювантного подхода при первично-операбельном раке молочной железы в последнюю декаду: модный тренд или реальная клиническая практика? Современная онкология. 2017; 19 (1): 9-16. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/evolyutsiya-lokalnogo-i-lekarstvennogo-lecheniya-raka-molochnoy-zhelezy-i-stadii-analiz-dannyh-za-poslednie-27-let. Ссылка активна на: 07.08.2020 [Koliadina IV, Poddubnaia IV, Pavlikova OA, et al. Evoliutsiia neoad"iumtnogo podkhoda pri pervichno-opera-bel'nom rake molochnoi zhelezy v posledniuiu dekadu: modnyi trend ili real'naia klinicheskaia praktika? Sovremennaia on-kologiia. 2017; 19 (1): 9-16. Available at: https://cybeIleninka.ru/aItide/n/evolyutsiya-lokalnogo-i-lekaIstvennogo-leche-niya-raka-molochnoy-zhelezy-i-stadii-analiz-dannyh-za-poslednie-27-let. Accessed: 07.08.2020 (in Russian)]. Павликова О.А., Колядина И.В, Комов Д.В., и др. Факторы-предикторы достижения полного лекарственного па-томорфоза при неоадъювантной химиотерапии первично-операбельного рака молочной железы. Современная онкология. 2017; 19 (1): 24-9. Режим доступа: https://modemonco.orsdence.ru/1815-1434/aItide/view/27114. Ссылка активна на: 07.08.2020 [Pavlikova OA, Kolyadina IV, Komov DV, et al. Predictive factors of achievement pathological complete response atneoadjuvant chemotherapy of primary operable breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2017; 19 (1): 24-9. Available at: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27114. Accessed: 07.08.2020 (in Russian)]. Кит О.И., Шатова Ю.С., Новикова И.А., и др. Экспрессия Р53 И BCL2 при различных подтипах рака молочной железы. Фундаментальные исследования. 2014; 10-1: 85-8. Режим доступа: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35219 Ссылка активна на: 07.08.2020 [Kit OI, Shatova IuS, Novikova IA, et al. Ekspressiia R531BCL2 pri razlichnykh podtipakh raka molochnoi zhelezy. Fundamental'nye issledovaniia. 2014; 10-1: 85-8. A vailable at: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35219. Accessed: 07.08.2020 (in Russian)].
Статья поступила в редакцию / The article received: 17.12.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 03.03.2021
OMNIDOCTOR.RU
