CC BY
22https://doi.org/10.26442/18151434.2019.2.190395
Оригинальная статья
Потенциал использования эрибулина при метастатическом поражении головного мозга у больных раком молочной железы: научные предпосылки и российский клинический опыт
И.В. Колядина^1, И.С. Булавина2, В.В. Петкау2, Н.В. Страхова2, В.А. Горбунова1, Е.И. Коваленко1, Л.В. Манзюк1, Е.В. Артамонова1, Л.Г. Жукова3, Л.В. Болотина4, И.П. Ганьшина1, Т.Ю. Семиглазова5, А.Г. Манихас6, Н.А. Раевская6, И.М. Иткин6, С.В. Хохлова7, Д.В. Филоненко8, В.Е. Гольдберг9, Н.О. Попова9, Д.М. Пономаренко10, В.Е. Шикина11, Л.Ю. Владимирова12, Н.М. Тихановская12, Е.В. Карабина13, Г.З. Мухаметшина14, А.И. Хасанова14, С.З. Сафина14, М.В. Шайдоров15, А.Е. Орлов16, Ю.В. Косталанова16, Н.В. Левченко17, М.А. Осипов18, Т.В. Карандеева19, И.В. Евстигнеева20, И.С. Чернов21, Д.Д. Колоколов22, А.Ю. Повышев23, А.С. Шатохина24, Е.М. Чернякова25, О.Н. Шкоденко26, Е.С. Кузьмина27 1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2ГБУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер», Екатеринбург, Россия;
3ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
4Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия;
5ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
6СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия;
7ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия;
8ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 9Научно-исследовательский институт онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН, Томск, Россия;
10ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Иркутск, Россия;
11ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер», Балашиха, Россия;
12ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия; 13ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер», Тула, Россия;
14ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия; 15ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница №5», Тольятти, Россия; 16ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», Самара, Россия;
17ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия;
18ГБУЗ «Ленинградский областной онкологический диспансер», Санкт-Петербург, Россия;
19ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева» Департамента здравоохранения г. Москвы, обособленное
подразделение «Онкологический диспансер», Москва, Россия;
20ГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер», Тверь, Россия;
21ГБУЗ «Онкологический диспансер №5» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
22ГБУЗ «Городская поликлиника №195 Департамента здравоохранения г. Москвы», Москва, Россия;
23БУ ХМАО - Югры «Окружная клиническая больница», Ханты-Мансийск, Россия;
24ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1», Краснодар, Россия;
25ГБУЗ РК «Республиканский онкологический диспансер», Петрозаводск, Россия;
26ГБУЗ «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер», Ставрополь, Россия;
27ГБУЗ «Салехардская окружная клиническая больница», Салехард, Россия
Hirinakolyadina@yandex.ru
Аннотация
Цель. Эрибулин представляет собой активный цитостатик с наличием широкого спектра механизмов противоопухолевого воздействия, однако его эффективность и безопасность при церебральных метастазах у больных раком молочной железы (РМЖ) мало изучены.
Материалы и методы. Нами проанализирован объединенный российский опыт использования эрибулина при метастатическом поражении головного мозга при РМЖ; в анализ включены 459 российских пациенток с распространенным РМЖ, полу-
чивших минимум 2 курса терапии эрибулином в период с 2014 по 2018 г.; 35 из 459 больных имели метастатическое поражение головного мозга (у 40,0% зафиксирован люминальный НЕВ2-негативный подтип, 31,4% - тройной негативный рак, в 28,6% случаев - НЕЯ2+ РМЖ). Медиана возраста составила 52 года (от 39 до 80 лет). В большинстве случаев пациентки имели 2 и более зон метастатического поражения (68,6%; медиана пораженных зон - 3); лучевая терапия на область головного мозга использована у 62,8% пациенток до начала лечения эрибулином, и у 5,8% больных во время химиотерапии эрибулином проведена стереотаксическая лучевая терапия. Была оценена эффективность лечения эрибулином (терапия продолжалась до прогрессирования, развития неприемлемой токсичности или невозможности введения препарата по любой другой причине).
Результаты. Частота клинической эффективности (частота объективных ответов + стабилизация более 6 мес) составила 48,6%, включая частичный ответ у 20% больных и 62,9% - стабилизация болезни; контроль роста опухоли наблюдался у 82,9%. Медиана выживаемости без прогрессирования у всей группы больных с метастазами в головной мозг составила 4,1 мес и была идентична у пациенток, получивших лучевую терапию до начала лечения эрибулином и без таковой -4,1 мес против 3,47 мес; р=0,798.
Выводы. Назначение эрибулина при метастазировании РМЖ в головной мозг абсолютно оправдано, препарат продемонстрировал свою эффективность в ретроспективном анализе на российской популяции больных. Определение оптимального алгоритма лечения пациентов с метастатическим РМЖ с метастазами в головной мозг требует мультидисциплинарного подхода и дальнейшего изучения.
Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, метастазы в головной мозг, эрибулин, химиотерапия. Для цитирования: Колядина И.В., Булавина И.С., Петкау В.В. и др. Потенциал использования эрибулина при метастатическом поражении головного мозга у больных раком молочной железы: научные предпосылки и российский клинический опыт. Современная Онкология. 2019; 21 (2): 17-24. РО!: 10.26442/18151434.2019.2.190395
Original Article
The potential of using eribulin in patients with breast cancer, associated with brain metastasis: the scientific background and the Russian clinical experience
Irina V. Kolyadina31, Irina S. Bulavina2, Vladislav V. Petkau2, Natalia V. Strakhova2, Vera A. Gorbunova1, Elena I. Kovalenko1,
Liudmila V. Manziuk1, Elena V. Artamonova1, Liudmila G. Zhukova3, Larisa V. Bolotina4, Inna P. Gan'shina1,
Tatiana Iu. Semiglazova5, Aleksei G. Manikhas6, Natalia A. Raevskaia6, Ilia M. Itkin6, Svetlana V. Khokhlova7,
Dmitrii V. Filonenko8, Viktor E. Gol'dberg9, Natalia O. Popova9, Dmitrii M. Ponomarenko10, Valentina E. Shikina11,
Liubov I. Vladimirova12, Natalia M. Tikhanovskaia12, Elena V. Karabina13, Guzel Z. Mukhametshina14, Alfiia I. Khasanova14,
Sufiia Z. Safina14, Mikhail V. Shaidorov15, Andrei E. Orlov16, Iuliia V. Kostalanova16, Natalia V. Levchenko17, Mikhail A. Osipov18,
Tatiana V. Karandeeva19, Irina V. Evstigneeva20, Igor S. Chernov21, Dzheims Dzh. Kolokolov22, Anton Iu. Povyshev23,
Alina S. Shatokhina24, Elena M. Cherniakova25, Oksana N. Shkodenko26, Evgeniia S. Kuz'mina27
1N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia;
2Sverdlovsk Regional Oncology Center, Yekaterinburg, Russia;
3A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center, Moscow, Russia;
4P.A. Herzen Moscow Research Institute of Oncology - branch of the National Medical Research Radiological Center, Moscow, Russia; 5N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Saint Petersburg, Russia; 6City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg, Russia;
7V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia; 8Moscow City Oncology Hospital №62, Moscow, Russia;
9Research Institute of Oncology of the Tomsk National Research Medical Center, Tomsk, Russia;
10Regional Oncology Dispensary, Irkutsk, Russia;
"Moscow Regional Oncological Dispensary, Balashikha, Russia;
12Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia;
13Tula Regional Oncologic Dispensary, Tula, Russia;
"Republican Clinical Oncology Dispensary, Kazan, Russia;
15Tolyatti City Clinical Hospital №5, Tolyatti, Russia;
16Samara Regional Clinical Oncology Dispensary, Samara, Russia;
17Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncological), Saint Petersburg, Russia;
18Leningrad Regional Oncological Dispensary, Saint Petersburg, Russia;
19D.D. Pletnev City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
20Tver Regional Clinical Oncology Dispensary, Tver, Russia;
21Oncologic Dispensary №5, Moscow, Russia;
22City Polyclinic №195, Moscow, Russia;
23District Clinical Hospital, Khanty-Mansiysk, Russia;
24Clinical Oncology Center №1, Krasnodar, Russia; 25Republican Oncology Center, Petrozavodsk, Russia; 26Stavropol Regional Clinical Oncology Dispensary, Stavropol, Russia; 27Salekhard District Clinical Hospital, Salekhard, Russia Kirinakolyadina@yandex.ru
Abstract
Aim. Eribulin is an active cytostatic, associated with a wide range of mechanisms of antitumor effects, but eribulin efficiency and safety in patients with breast cancer (BC), associated with cerebral metastases are still poorly understood.
Materials and methods. We analyzed the combined Russian experience of eribulin application in BC patients associated with brain metastases; the analysis included 459 Russian women with advanced BC who had received at least 2 course of eribulin during the period from 2014 to 2018; 35 of 459 patients had brain metastases (40.0% - luminal HER2-negative subtype, 31.4% - triple negative subtype and 28.6%h - HER2-positive BC). The median age was 52 years (39 - 80 years of age). In most cases, the patient had two or more metastatic brain lesions (68.6%; the median was - 3); brain radiotherapy was used in 62.8% of patients before eribulin treatment and in 5.8% of patients was held stereotactic radiation therapy during eribulin chemotherapy. We analyzed the efficiency of eribulin application (the therapy continued until disease progression, the development of unacceptable toxicity, or impossibility to apply the drug for any other reason).
Results. The results showed that clinical efficacy (objective response rate + stabilization of disease lasting for more than 6 months) was 48.6%: partial response - in 20% of patients and stabilization of disease - 62.9%; tumor growth control was in 82.9%. Median PFS in all group of patients with brain metastases was 4.1 months and was similar to median PFS in patients who received radiotherapy before eribulin treatment or without eribulin - 4.1 vs 3.47 months; p=0.798.
Conclusions. The application of eribulin in BC patients with brain metastasis are absolutely justified, the drug demonstrates the efficiency in a retrospective analysis in a Russian population. The determination of the optimal algorithm for the treatment of patients with metastatic BC associated with brain metastasis requires a multidisciplinary approach and further research. Key words: metastatic breast cancer, brain metastasis, eribulin, chemotherapy.
For citation: Kolyadina I.V., Bulavina I.S., Petkau V.V. et al. The potential of using eribulin in patients with breast cancer, associated with brain metastasis: the scientific background and the Russian clinical experience. Journal of Modern Oncology. 2019; 21 (2): 17-24. DOI: 10.26442/18151434.2019.2.190395
Рак молочной железы (РМЖ) является лидирующей онкологической патологией в структуре онкологической заболеваемости среди женского населения; по данным Международного агентства по изучению рака и GLOBOCAN, к концу 2018 г. число ежегодно регистрируемых новых случаев заболевания превысило 2 млн [1]. Прогресс в лечении РМЖ привел к существенному увеличению продолжительности жизни больных, в том числе и с распространенными формами заболевания. Сегодня метастатический РМЖ (мРМЖ) воспринимается как хроническое неизлечимое заболевание, целью лечения которого являются максимальное продление жизни и сохранение ее качества, а благодаря появлению новых эффективных режимов лекарственной терапии и индивидуализации лечения существенное число женщин с распространенными стадиями имеют длительный контроль над болезнью [2-5].
В последние годы отмечено увеличение числа больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга, что, с одной стороны, является результатом более качественной рентгенологической диагностики, а с другой - следствием дожития пациентов с распространенными стадиями до манифестации заболевания в центральной нервной системе. Частота метастазирования в головной мозг у больных РМЖ достигает 10-16% по данным прижизненного обследования, а по данным аутопсий - 30%; как первый признак системного прогрессирования поражение головного мозга отмечено у 12% больных [6-9].
Вероятность метастазирования в головной мозг зависит от стадии заболевания и биологического подтипа опухоли [4, 5]. Анализ течения заболевания у 1434 больных РМЖ I—II стадии, получивших комплексное лечение с 1997 по 2006 г., представленный N. Arvold и соавт., показал, что при медиане наблюдения 85 мес прогрессирование в головной мозг отмечено у 0,1% больных с люминальным А подтипом, у 3,3% - с люминальным В, у 3,3% женщин - с HER2+ и 7,4% пациенток с тройным негативным раком [10].
Международная исследовательская группа по изучению РМЖ (International Breast Cancer Study Group, IBCSG) под руководством профессора B. Pestalozzi еще в 2006 г. оценила факторы риска метастазирования в головной мозг при РМЖ [11]. В анализ включены данные о 9524 больных ранним РМЖ (42% из которых с Ш-статусом); при медиа-
не наблюдения 13 лет метастатическое поражение головного мозга зафиксировано в 5,2% случаев. Результатом анализа стало выявление факторов, прогнозирующих развитие метастазов в центральной нервной системе в течение 10 лет после первичного лечения; таковыми оказались Ш-3-статус (частота церебральных метастазов - 2,2%), размеры опухоли более 2,0 см (1,7%), гормононегативный статус опухоли (2,3%), степень дифференцировки 03 (2,0%), возраст до 35 лет (2,2%). Максимальная частота поражения головного мозга отмечена при ЫЕК2+ РМЖ (2,7%), а также у больных гормононегативным РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов (2,6%). Авторами отмечен интересный факт, что риск развития последующих метастазов в центральной нервной системе был выше у пациенток с метастазами в легкие (в течение 10 лет наблюдения - 16,4%) [11].
Исследования последних лет показали, что биологический подтип опухоли не только предопределяет риск метастази-рования в головной мозг, но и является важным фактором, влияющим на течение заболевания уже после манифестации интракраниальных метастазов [4-6, 12, 13]. Так, в исследовании N. ОеЬгНсЬ и соавт. показано, что выживаемость без метастазов в головной мозг достоверно различалась между люминальным РМЖ (1003 дня), ыЕИ2-положитель-ным (514 дней) и тройным негативным РМЖ (460 дней); р=0,045, а медиана продолжительности жизни пациенток после церебрального метастазирования составила 386 дней при люминальном РМЖ, 310 дней - ЫЕИ2+ раке и всего 147 дней - при тройном негативном РМЖ; р=0,029. Таким образом, общая выживаемость при метастатическом поражении головного мозга у больных тройным негативным РМЖ достоверно короче, чем у пациентов с ЫЕИ2+ подтипом заболевания [13].
Другими факторами, оказывающими влияние на выживаемость после манифестации метастатического поражения головного мозга, являются степень злокачественности опухоли, множественный характер поражения головного мозга, наличие экстракраниальных метастазов и индекс по шкале Карновского [6].
Крайне важно, что биологический подтип метастазов (в том числе и церебральных) может отличаться от первичной опухоли как в виде «потери» таргетных мишеней, так и
Характеристика пациентов с РМЖ и метастазами в головной мозг (n=35)
Characteristics of patients with breast cancer and metastases to the brain (n=35)
Характеристика пациентов Показатели
Медиана возраста (диапазон) 52 (39-80)
Статус ECOG, п (%)
0-1 27 (77,1)
2-3 7 (22,9)
Число пораженных зон, медиана (диапазон) 3 (1-6)
Более 2 метастатических зон поражения, п (%) 24 (68,6)
ЛТ, п (%)
• Тотальное облучение до эрибулина 15 (42,8)
• Стереотаксическая радиохирургия до эрибулина 7 (20)
• Не проводилась до эрибулина 11 (31,4)
• Во время лечения эрибулином (стереотаксическая радиохирургия) 2 (5,8)
Рис. 1. ВБП у пациенток с РМЖ и метастазами в головной мозг в зависимости от проводимой ЛТ (n=35).
Fig. 1. PFS in patients with breast cancer and metastases to the brain depending on the RT (n=35). Btn
ЛТ не проводилась ЛТ проводилась да эрибулина 0,0 - цемэурировано 1,0 - ценэуоироаано
О 5 10 15 20>
Время жизни, мес
в виде «приобретения» ЕИ+ или ЫЕК2+ статуса [4]. В работе И. и и соавт. представлен анализ биопсий интракраниаль-ных метастазов у 25 больных РМЖ; авторы отметили 4 случая расхождения статуса ЕИ, причем в 2 отмечено «появление» ЕИ+ статуса в интракраниальных метастазах при первичной гормононегативной опухоли; 6 случаев расхождений по статусу РИ, в 5 из них - «появление» РИ+ статуса в метастазах. В 1 случае отмечена дискордантность по ЫЕИ2-статусу в виде «появления» гиперэкспрессии ЫЕИ2, что подтверждает важность определения биологического подтипа в метастатических очагах для дальнейшего планирования лечебного алгоритма [14].
Появление ЫЕИ2+ статуса в интракраниальных метастазах при первичном ЫЕИ2-негативном РМЖ подтвердили на основании молекулярно-генетического исследования N. Рпе^ке^ и соавт. [15]. Анализ РАМ50 выполнен у 20 пациенток с прогрессированием РМЖ в головной мозг; у 17 из 20 больных биологический подтип первичной опухоли и метастазов совпали, у 2 отмечен «переход» ЫЕИ2-негативно-го подтипа в первичной опухоли в ЫЕИ2+ вариант мРМЖ. Авторы подчеркивают, что метастазы головного мозга при РМЖ обычно приобретают изменения в клинически действенных генах, с приобретенными изменениями ЕИВВ2/ЫЕК2 примерно в 20% случаев опухолей РМЖ. Эти наблюдения имеют важную клиническую значимость и подтверждают необходимость комплексной диагностики метастатического поражения у больных РМЖ.
Лечение пациенток с интракраниальными метастазами планируется с учетом биологических особенностей опухоли и полученной ранее терапии, включает лекарственные режимы, рекомендованные для терапии диссеминирован-ного РМЖ. В арсенале онкологов нет лекарственных препа-
ратов, имеющих зарегистрированное показание «для лечения метастатического поражения головного мозга при РМЖ» [16]. Частота объективного ответа отдельных цито-статических агентов и их комбинаций широко разнится и составляет от 0 до 55% [17-26].
Современный подход в лечении РМЖ предполагает последовательное применение монотерапии в большинстве клинических сценариев с целью сохранения качества жизни и управляемого профиля переносимости. В этой связи особый интерес представляет цитостатический препарат эрибулин, сочетающий в себе эффективность при мРМЖ и предсказуемый профиль безопасности терапии.
Эрибулин представляет собой активный цитостатик с наличием широкого спектра механизмов противоопухолевого воздействия. Блокада полимеризации микротрубочек приводит к необратимой блокаде митоза и клеточной гибели, а влияние на эпителиально-мезенхимальный переход способствует уменьшению миграции и инвазии опухолевых клеток. Кроме того, эрибулин приводит к улучшению перфузии опухоли, что способствует высокой доставке препарата в опухолевые клетки и делает более эффективным проведение цитостатической терапии [2, 6]. По данным исследования EMBRACE эрибулин показал значимый выигрыш в общей выживаемости у предлеченных больных (получивших минимум 2 линии химиотерапии - ХТ по поводу мРМЖ) по сравнению с терапией по выбору врача [27]. В данном исследовании метастазы в головной мозг были критерием исключения, кроме случаев, когда ранее проводилось лечение по поводу этих метастазов и состояние стабилизировалось. В исследовании 301 авторы привели наблюдения за 6 пациентками с метастатическим поражением головного мозга; 3 из них были рандомизированы в группу эрибулина, 3 - в группу капецитабина. В группе эрибулина отмечен наилучший ответ: пациентки получили по 6 циклов ХТ эрибулином с частичным ответом в одном случае и стабилизацией заболевания - в 2 случаях лечения [28]. Имеющиеся клинические наблюдения применения эрибулина в терапии РМЖ с метастатическим поражением головного мозга, доказанная эффективность лекарственного препарата, а также отсутствие стандарта лекарственной терапии данной категории пациенток стали основанием для проведения обобщенного российского анализа использования эрибулина в лечебных учреждениях нашей страны.
Объединенный российский опыт использования эрибулина при метастатическом поражении головного мозга при РМЖ
В анализ включены 459 российских пациенток с распространенным РМЖ, получивших минимум 2 курса терапии эрибулином в период с 2014 по 2018 г.; 35 из 459 больных имели метастатическое поражение головного мозга. На момент начала лечения эрибулином 77,1% больных имели статус ECOG 0-1, медиана возраста составила 52 года (от 39 до 80 лет). В большинстве случаев пациентки имели 2 и более зон метастатического поражения (68,6%; медиана пораженных зон - 3); лучевая терапия (ЛТ) на область головного мозга использована у 62,8% пациенток до начала лечения эрибулином, и у 5,8% больных во время ХТ эрибулином проведена стереотаксическая ЛТ (см. таблицу).
Распределение биологического подтипа опухолей было следующим: 40,0% больных имели люминальный HER2-не-гативный подтип РМЖ, 31,4% - тройной негативный рак и в 28,6% случаев диагностирован HER2+ РМЖ. Число предшествующих линий ХТ составило от 0 до 8, медиана - 3 линии. Лечение эрибулином продолжалось до прогрессирова-ния, развития неприемлемой токсичности или невозможности введения препарата по любой другой причине. Оценка эффективности проводилась после каждых 2 курсов ХТ с применением критериев RECIST 1.0-1.1.
При оценке результатов лечения выявлено, что у 20% больных наблюдался частичный ответ, у 62,9% - стабилизация болезни; частота клинической эффективности (частота объективных ответов + стабилизация более 6 мес) составила 48,6%, а контроль роста опухоли зафиксирован у 82,9%
Рис. 2. Оценка эффективности терапии эрибулином: а - метастаз в головном мозге перед началом ХТ; б - после 6 циклов Хт эрибулином. Fig. 2. Evaluation of the effectiveness of eribuiin therapy: a - a metastasis in the brain before the start of chemotherapy (CT); b -after 6 cycles of СТ with eribuiin.
а
пациенток. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у всей группы больных с метастазами в головной мозг составила 4,1 мес (95% доверительный интервал 1,98-6,22); нами не отмечено значимых различий в медиане ВБП у получивших ЛТ до начала лечения эрибулином и без таковой - 4,1 мес против 3,47 мес; р=0,798 (рис. 1).
Полученные нами результаты полностью согласуются с данными, представленными в исследованиях EMBRACE [27] и 301 [28, 29].
Клинический пример
Пациентка 36 лет, значимых терминальных мутаций нет.
Диагноз: рак правой молочной железы T4N1M0 (ER-0 PR-0 HER2-3+ Ki-67-35%). Первичное лечение (2013-2014 гг.): неоадъювантная ХТ 4 цикла АС ^ 4 цикла паклитаксела 175 мг/м2 + введение трастузумаба (8 мг/кг нагрузочная доза, далее 6 мг/кг 1 раз в 3 нед), далее радикальная мастэкто-мия справа, адъювантная ЛТ на грудную стенку и зоны лим-фооттока, введение трастузумаба 6 мг/кг до 1 года.
Прогрессирование заболевания (02.2016): метастазы в печени. Выполнена соге-биопсия метастазов в печени: ин-фильтративный рак неспецифического типа, ER-0 PR-0 HER2-3+ Ki-67 - 45%. Пациентке проведено 6 циклов ХТ по схеме: доцетаксел 75 мг/м2, карбоплатин AUC6, трастузумаб (8 мг/кг - нагрузочная доза, далее - 6 мг/кг 1 раз в 3 нед). В мае 2016 г. появились жалобы на нарушение координации. При обследовании по данным магнитно-резонансной томографии - увеличение очагов в печени и метастатическое поражение головного мозга (метастазы в мозжечок, размер - 40x20 мм); рис. 2, а. Статус ECOG 1.
Начата 2-я линия терапии эрибулином в дозе 1,4 мг/м2 1 и 8-й дни, трастузумаб 6 мг/кг каждый 21 день. После 6 циклов ХТ отмечены частичный ответ в головном мозге и стабилизация очагов в печени (рис. 2, б). Переносимость терапии удовлетворительная, из нежелательных явлений - нейтро-пения 1-й степени. Лечение продолжается.
Обсуждение и выводы
Поражение головного мозга является 4-й наиболее частой локализацией метастазирования у больных РМЖ после поражения костей, легких и печени, при этом именно
интракраниальные метастазы определяют дальнейший прогноз заболевания [4, 5]. Стандартов лекарственной терапии, рекомендуемой для пациенток с метастатическим поражением головного мозга, нет, лечение планируется с учетом клинической картины и биологического подтипа РМЖ. Однако эффективность основных лекарственных агентов и их комбинаций при метастазах в головной мозг широко разнится, что нередко делает затруднительным выбор одновременно эффективного и безопасного лекарственного режима в рутинной практике [30-36]. Традиционно в крупных рандомизированных исследованиях поражение головного мозга является критерием исключения, что ограничивает сбор доказательных данных в пользу того или иного цито-статика. Эрибулин - современный и многонаправленный лекарственный агент, активность которого доказана в крупных рандомизированных исследованиях при предлечен-ном мРМЖ [2, 6]. Сочетание эффективности и предсказуемого профиля безопасности лечения делает терапию эри-булином заманчивой у пациенток с церебральным метастазированием [27, 28]. Поэтому весьма ценно представление объединенного российского опыта по использованию эрибулина у пациенток с метастатическим поражением головного мозга в рутинной клинической практике. В наш объединенный российский анализ включены 35 женщин с распространенным РМЖ с интракраниальными метастазами, получивших минимум 2 курса терапии эрибулином в период с 2014 по 2018 г. В большинстве случаев пациентки имели 2 и более зон метастатического поражения (68,6%; медиана пораженных зон - 3); у 40,0% больных зафиксирован люминальный ЫЕИ2-негативный подтип РМЖ, у 31,4% - тройной негативный рак и в 28,6% случаев диагностирован HER2+ РМЖ. Что немаловажно, в объединенный анализ включены больные как с предшествующей ЛТ на область головного мозга (62,8%), так и без таковой. Полученные нами результаты полностью согласуются с ранее опубликованными международными данными [27, 29]; частота клинической эффективности составила 48,6% (включая 20% частичных ответов), контроль роста опухоли имели 82,9% пациенток. Медиана ВБП у всей группы больных с метастазами в головной мозг составила 4,1 мес и была сходна у пациенток с предшествующей ЛТ и без таковой. Таким образом, назначение эрибулина при мета-стазировании РМЖ в головной мозг абсолютно оправдано, препарат продемонстрировал свою эффективность в ретроспективном анализе на российской популяции больных [37-39]. Определение оптимального алгоритма лечения пациентов с мРМЖ с метастазами в головной мозг требует мульти-дисциплинарного подхода и дальнейшего изучения.
Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.
This work was supported by Eisai Co, Ltd. The authors arefully responsi-blefor the content of the manuscript and editorial decisions.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. GLOBOCAN2018; 1ACR, WHO, 2018; http://gco.iarc.fr/today
2. Колядина ИВ, Поддубная ИВ. Роль капецитабина и эрибулина в лечении метастатического НБК2-негативного распространенного рака молочной железы. Современная Онкология. 2018; 20 (3): 26-9. DOI: 10.2б442/1815-1434_2018.3.2б-29 [Kolyadina I.V., Poddubnaya I.V. The role of capecitabine and eribuiin in the treatment of metastatic HER2-negative metastatic breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2018; 20 (3): 26-9. DOI: 10.26442/1815-1434_2018.3.26-29 (inRussian)]
3. Колядина И.В., Поддубная И.В. Современные возможности терапии HER2-положительного рака молочной железы (по материалам клинических исследований). Современная Онкология. 2014; 16 (4): 10-20.
[Kolyadina IV, Poddubnaya I.V. Sovremennye vozmozhnosti terapii HER2-polozhitel'nogo raka molochnoi zhelezy (po materialam kli-
nicheskikh issledovanii). Journal of Modern Oncology. 2014; 16 (4): 10-20 (in Russian).]
4. Колядина ИВ, Андреева Ю.Ю., Франк ГА, Поддубная ИВ. Роль биологической гетерогенности при рецидивирующем и метастатическом раке молочной железы. Архив патологии. 2018; 80 (6): 62-7.
[Kolyadina I.V., Andreeva lulu, Frank GA, Poddubnaya I.V. Rol' biolo-gicheskoi geterogennostipri retsidiviruiushchem i metastaticheskom rake molochnoi zhelezy. Arkhivpatologii. 2018; 80 (6): 62-7 (in Russian).]
5. San-Gang Wu, Hui Li, Li-Ying Tang et al. The effect of distant metastases sites on survival in de novo stage-TV breast cancer: A SEER database analysis. https.//doiorg/10.1177/1010428317705082.
6. Rostami R,Mittal S, Rostami P et al. Brain metastasis in breast cancer: A comprehensive literature review. J Neurooncol2016; 127:407-14.
J. Lin NU. Breast cancer brain metastases: new directions in systemic therapy.Ecancermedicalscience 2013; 7:307.
8. Arslan UY, Oksuzoglu B, Aksoy S et al. Breast cancer subtypes and outcomes of central nervous system metastases. Breast 2011; 20:562-J.
9. Altundag K, Bondy ML, Mirza NQ et al. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 420 metastatic breast cancer patients with central nervous system metastasis. Cancer 2007; 110:2640-7.
10. Arvold ND, Oh KS, Niemierko A et al. Brain metastases after breast-conserving therapy and systemic therapy: incidence and characteristics by biologic subtype. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:153-60. DOI 10.1007/s10549-012-2243-x
11. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN et al. Identifying breast cancer patients at risk for Central Nervous System (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol
2006; 17:935-4412. Rades D, Lohynska R, Veninga T et al. Evaluation of 2 whole-brain radiotherapy schedules and prognostic factors for brain metastases in breast cancer patients. Cancer 2007; 110:2587-92.
13. Oehrlich NE, Spineli LM, Papendorf F, Park -Simon T-W. Clinical outcome of brain metastases differs significantly among breast cancer subtypes. Oncology Letters 2017; 14: 194-200.
14. Li R, Zhang K, Siegal GP, Shi Wei. Clinicopathologicalfactors associated with survival in patients with breast cancer brain metastasis. Hum Pathol 2017; 64:53-60.
15. Priedigkeit N, Hartmaier RJ, Chen Y, Vareslija D. Intrinsic Subtype Switching and Acquired ERBB2/HER2 Amplifications and Mutations in Breast Cancer Brain MetastasesJAMA Oncol 2017; 3 (5): 666-71. DOI: 10.1001/jamaoncol.20165630
16. Breast Cancer in the Central Nervous System: Multidisciplinary Considerations and Management Authors: N.U. Lin, L.E. Gaspar, FASTRO, FACR, MBA, R. Soffietti.
17. Bachelot T, Romieu G, Campone M. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14 (1): 64-71. DOI: 10.1016/S1470-2045 (12)70432-1
18. Hurvitz S, Singh R, Adams B. Phase Ib/II single-arm trial evaluating the combination of everolimus, lapatinib and capecitabine for the treatment of HER2-positive breast cancer with brain metastases (TRIO-US B-09). Ther Adv Med Oncol 2018; 10: 1758835918807339. DOI: 10.1177/1758835918807339
19. Fabi A, Alesini D, Valle E et al. T-DM1 and brain metastases: Clinical outcome in HER2-positive metastatic breast cancer. Breast 2018; 41: 13 7-43. DOI: 10.1016/j.breast.2018.07.004
20. Petrelli F, Ghidini M, Lonati V et al. The efficacy of lapatinib and capecitabine in HER-2 positive breast cancer with brain metastases: A systematic review and pooled analysis. Eur J Cancer 2017; 84: 141-8. DOI: 10.1016/j.ejca.2017-0 7-024
21. Jacot W, Pons E, Frenel JS et al. Efficacy and safety of trastuzumab em-tansine (T-DM1) in patients with HER2-positive breast cancer with brain metastases. Breast Cancer Res Treat 2016; 157 (2): 307-18. DOI: 10.1007/s10549-016-3828-6
22. Uncu D, Bayoglu IV, Arslan UY Trastuzumab-basedRetreatment after Lapatinib in Heavily Pretreated HER2 Positive Metastatic Breast Cancer: an Anatolian Society of Medical Oncology Study. jAsian Pac J CancerPrev 2015; 16 (9): 4127-31.
23. Linot B, Campone M, Augereau P et al. Use of liposomal doxorubicin-cyclophosphamide combination in breast cancer patients with brain metastases: a monocentric retrospective study. JNeurooncol 2014; 117 (2): 253-9 DOI: 10.1007/s11060-014-13 78-5
24. Erten C, Demir L, Somali I et al. Cisplatin plus gemcitabine for treatment of breast cancer patients with brain metastases; a preferential option for triple negative patients? jAsian Pac J Cancer Prev 2013; 14 (6): 3711-7.
25. Addeo R, Sperlongano P, Montella L et al. Protracted low dose of oral vinorelbine and temozolomide with whole-brain radiotherapy in the treatment for breast cancer patients with brain metastases. Cancer Chemother Pharmacol 2012; 70 (4): 603-9.
26. Sutherland S, Ashley S, Miles D et al. Treatment of HER2-positive metastatic breast cancer with lapatinib and capecitabine in the lapatinib expanded access programme, including efficacy in brain metastases--the UK experience. Br J Cancer 2010; 102 (6): 995-1002. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605586
27. Cortes J, O'ShaughnessyJ, Loesch D et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377:914-23.
28. Chang AY, YingXX. Brain metastases from breast cancer and response to treatment with eribulin: a case series. Breast Cancer (Auck. l) 2015; 9:19-24,J Clin Oncol 201529. Rivera E, Meyers C, Groves M et al. Phase I study of capecitabine in
combination with temozolomide in the treatment of patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer 2006; 107: 1348-543 0. Ekenel M, Hormigo AM, Peak S et al. Capecitabine therapy of central nervous system metastases from breast cancer. J Neurooncol 2007; 85:223-7.
31. Rosner D, Nemoto T, Lane WW. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma. Cancer 1986; 58:832-9.
32. Caraglia M, Addeo R, Costanzo R et al. Phase IIstudy of temozolomide plus pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of brain metastasesfrom solid tumours. Cancer Chemother Pharmacol 2006;
57:34-9
33. Linot B, Campone M, Augereau P et al. Use of liposomal doxorubicin-cyclophosphamide combination in breast cancer patients with brain metastases: a monocentric retrospective study. J Neurooncol 2014; 117: 253-934. Franciosi V, Cocconi G, Michiara M et al. Front-line chemotherapy
with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma: a prospective study. Cancer 1999; 85:
1599-605.
35. Cocconi G, Lottici R, Bisagni G et al. Combination therapy with platinum and etoposide of brain metastases from breast carcinoma. Cancer Invest 1990; 8:327-3436. Christodoulou C, Bafaloukos D, Linardou H et al; Hellenic Cooperative Oncology Group. Temozolomide (TMZ) combined with cisplatin (CDDP) in patients with brain metastases from solid tumors: a Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Phase II study. J Neurooncol 2005; 71: 61 -5.
37. Болотина Л.В., Манзюк ЛВ, Горбунова В А и др. Результаты первого ретроспективного анализа данных по применению эрибулина у пациентов с метастатическим раком молочной железы в условиях реальной клинической практики в России. Современная Онкология. 2016; 18 (3): 27-32.
[Bolotina L.V., Manziuk L.V, Gorbunova VA et al. The results of the first retrospective data analysis of eribulin application in patients with metastatic breast cancer in actual clinical practice in Russia. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (3): 27-32 (inRussian).]
38. Манзюк ЛВ, Коваленко ЕИ, Горбунова В А и др. Эффективность и безопасность эрибулина при различных подтипах рака молочной железы: данные из реальной клинической практики в России. Злокачественные опухоли. 2017; 7 (3): 46-56. [Manziuk L.V., Kovalenko EI, Gorbunova VA et al. Effektivnost' i be-zopasnost' eribulina pri razlichnykh podtipakh raka molochnoi zhelezy: dannye iz real'noi klinicheskoipraktiki v Rossii. Zlokach-estvennye opukholi. 2017; 7 (3): 46-56 (inRussian).]
39. Горбунова В A, Koлядина ИВ., Koваленко EM. и др. Эффективность и безопасность эрибулина при HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы: данные многолетнего опыта из реальной клинической практики в России. Современная Онкология. 2019; 21 (1): 12-23.
[Gorbunova VA, Kolyadina I.V., Kovalenko EI et al. Efficacy and safety of eribulin in HER2-negative metastatic breast cancer: the results of long-term experience in real clinical practice in Russia. Journal of Modern Oncology. 2019; 21 (1): 12-23. DOI: 10.26442/ 18151434.2019.1.190250 (inRussian)]
Информация об авторах / Information about the authors
Колядина Ирина Владимировна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии и паллиативной медицины на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», вед. науч. сотр. E-mail: irinakolyadina@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1124-6802 Булавина Ирина Сергеевна - зав. отд-нием химиотерапии №1 ГБУЗ СО СООД
Петкау Владислав Владимирович - зав. Центром амбулаторной химиотерапии ГБУЗ СО СООД
Страхова Наталья Валентиновна - рук. химиотерапевтической службы ГБУ СО СООД
Горбунова Вера Андреевна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0703-2550
Коваленко Елена Игоревна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Irina V. Kolyadina - D. Sci. (Med.), Prof., N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: irinakolyadina@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1124-6802
Irina S. Bulavina - Branch manager, Sverdlovsk Regional Oncology Center Vladislav V. Petkau - Head of the Center, Sverdlovsk Regional Oncology Center
Natalia V. Strakhova - Branch manager, Sverdlovsk Regional Oncology Center
Vera A. Gorbunova - D. Sci. (Med.), Full Prof., N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0703-2550
Elena I. Kovalenko - Cand. Sci. (Med.), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Информация об авторах / Information about the authors
Манзюк Людмила Валентиновна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд-ния амбулаторной химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Артамонова Елена Владимировна - д-р мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Жукова Людмила Григорьевна - проф. РАН, д-р мед. наук, зам. дир. ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова»
Болотина Лариса Владимировна - д-р мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Ганьшина Инна Петровна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Семиглазова Татьяна Юрьевна - д-р мед. наук, проф., зав. науч. отд. инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»
Манихас Алексей Георгиевич - д-р мед. наук, зав. 1-м онкохирургическим (маммологическим) отд-нием СПбГБУЗ ГКОД
Раевская Наталья Александровна - зав. 10-м онкологическим отд-нием СПбГБУЗ ГКОД
Иткин Илья Михайлович - канд. мед. наук, врач-онколог 10-го онкологического отделения СПбГБУЗ ГКОД
Хохлова Светлана Викторовна - д-р мед. наук, зав. онкологическим отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Филоненко Дмитрий Владимирович - канд. мед. наук, врач-онколог дневного стационара №1 ГБУЗ МГОБ №62
Гольдберг Виктор Евгеньевич - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием химиотерапии
НИИ онкологии ФГБНУ «Томский НИМЦ», засл. деятель науки РФ
Попова Наталья Олеговна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр., врач высшей категории
отд-ния химиотерапии НИИ онкологии ФГБНУ «Томский НИМЦ»
Пономаренко Дмитрий Михайлович - канд. мед. наук, зав. химиотерапевтическим
отд-нием ГБУЗ ООД
Шикина Валентина Евгеньевна - зав. отд-нием, дневной стационар ГБУЗ МО МООД
Владимирова Любовь Юрьевна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии №1 ФГБУ РНИОИ
Тихановская Наталья Михайловна - врач-химиотерапевт отд-ния противоопухолевой лекарственной терапии №1 ФГБУ РНИОИ
Карабина Елена Владимировна - зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии ГУЗ ТООД
Мухаметшина Гузель Зиннуровна - канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии №1 ГАУЗ РКОД
Хасанова Альфия Ирековна - канд. мед. наук, зав. дневным стационаром №2 ГАУЗ РКОД
Сафина Суфия Зыевна - канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии №3 ГАУЗ РКОД
Шайдоров Михаил Владимирович - канд. мед. наук, зав. химиотерапевтическим отд-нием ГБУЗ СО ТГКБ №5
Орлов Андрей Евгеньевич - д-р мед. наук, глав. врач ГБУЗ СОКОД, гл. внештат. специалист по онкологии Минздрава Самарской области, доц. каф. управления качеством в здравоохранении ИПО ФГБОУ ВО СамГМУ
Косталанова Юлия Владимировна - канд. мед. наук, зав. химиотерапевтическим отд-нием ХТО №2 ГБУЗ СОКОД
Левченко Наталья Валерьевна - канд. мед. наук, зав. отд-нием «Дневной стационар с койками для химиотерапии» ГБУЗ СПб КНПцСВМП(о)
Осипов Михаил Анатольевич - канд. мед. наук, врач-онколог отд-ния дневного стационара химиотерапии ГБУЗ ЛООД
Карандеева Татьяна Вадимовна - врач-онколог ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева», онкологический диспансер
Евстигнеева Ирина Владимировна - зав. диспансерным отд-нием ГБУЗ ТОКОД
Чернов Игорь Софрониевич - канд. мед. наук, врач-онколог, ГБУЗ ОД №5
Колоколов Джеймс Джексонович - врач-онколог ГБУЗ ГП №195
Повышев Антон Юрьевич - врач-химиотерапевт БУ ХМАО - Югры ОКБ
Шатохина Алина Станиславовна - зав. отд-нием амбулаторной химиотерапии с дневным стационаром, ГБУЗ КОД №1
Чернякова Елена Михайловна - зав. отд-нием дневного стационара ГБУЗ РК РОД
Шкоденко Оксана Николаевна - зав. химиотерапевтическим отд-нием №2 ГБУЗ СККОД
Кузьмина Евгения Сергеевна - врач-онколог, зав. онкологическим отд-нием ГБУЗ СОКБ
Статья поступила в редакцию / The article received: 30.04.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.05.2019
Liudmila V. Manziuk - D. Sci. (Med.), Full Prof., N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Elena V. Artamonova - D. Sci. (Med.), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Liudmila G. Zhukova - D. Sci. (Med.), Prof. of RAS, A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Practical Center
Larisa V. Bolotina - D. Sci. (Med.), P.A. Herzen Moscow Research Institute of Oncology -branch of the National Medical Research Radiological Center
Inna P. Gan'shina - Cand. Sci. (Med.), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Tatiana lu. Semiglazova - D. Sci. (Med.), Full Prof., N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology
Aleksei G. Manikhas - D. Sci. (Med.), City Clinical Oncology Dispensary
Natalia A. Raevskaia - Branch manager, City Clinical Oncology Dispensary
Ilia M. Itkin - Cand. Sci. (Med.), City Clinical Oncology Dispensary
Svetlana V. Khokhlova - D. Sci. (Med.), V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology
Dmitrii V. Filonenko - Cand. Sci. (Med.), Moscow City Oncology Hospital №62
Viktor E. Gol'dberg - D. Sci. (Med.), Full Prof., Research Institute of Oncology of the Tomsk National Research Medical Center
Natalia O. Popova - Cand. Sci. (Med.), Research Institute of Oncology of the Tomsk National Research Medical Center
Dmitrii M. Ponomarenko - Cand. Sci. (Med.), Regional Oncology Dispensary
Valentina E. Shikina - Branch manager, Moscow Regional Oncological Dispensary Liubov I. Vladimirova - D. Sci. (Med.), Full Prof., Rostov Research Institute of Oncology
Natalia M. Tikhanovskaia - chemotherapist, Rostov Research Institute of Oncology
Elena V. Karabina - Branch manager, Tula Regional Oncologic Dispensary
Guzel Z. Mukhametshina - Cand. Sci. (Med.), Republican Clinical Oncology Dispensary
Alfiia I. Khasanova - Cand. Sci. (Med.), Republican Clinical Oncology Dispensary
Sufiia Z. Safina - Cand. Sci. (Med.), Republican Clinical Oncology Dispensary Mikhail V. Shaidorov - Cand. Sci. (Med.), Tolyatti City Clinical Hospital №5
Andrei E. Orlov - D. Sci. (Med.), Samara Regional Clinical Oncology Dispensary
Iuliia V. Kostalanova - Cand. Sci. (Med.), Samara Regional Clinical Oncology Dispensary
Natalia V. Levchenko - Cand. Sci. (Med.), Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical
Center for Specialized Types of Medical Care (Oncological)
Mikhail A. Osipov - Cand. Sci. (Med.), Leningrad Regional Oncological Dispensary
Tatiana V. Karandeeva - oncologist, D.D. Pletnev City Clinical Hospital
Irina V. Evstigneeva - Branch manager, Tver Regional Clinical Oncology Dispensary
Igor S. Chernov - Cand. Sci. (Med.), Oncologic Dispensary №5
Dzheims Dzh. Kolokolov - oncologist, City Polyclinic №195
Anton Iu. Povyshev - chemotherapist, District Clinical Hospital, Khanty-Mansiysk
Alina S. Shatokhina - Branch manager, Clinical Oncology Center №1
Elena M. Cherniakova - Branch manager, Republican Oncology Center
Oksana N. Shkodenko - Branch manager, Stavropol Regional Clinical Oncology Dispensary
Evgeniia S. Kuz'mina - oncologist, Salekhard District Clinical Hospital
