CC BY
26
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
https://doi.org/10.26347/1607-2499202103-04005-014
ПРОФИЛАКТИКА ДВС-СИНДРОМА И ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ПРИ ИНФЕКЦИИ COVID-19 У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ -ДЕСЯТЬ СЛУЧАЕВ ИЗ ПРАКТИКИ
Цель исследования. Описание случаев использования рекомендаций МГНОТ по диагностике и лечению ДВС-синдрома у пожилых больных с инфекцией COVID-19. Пожилые больные составляют группу риска по тяжелому течению инфекции COVID-19 и развитию осложнений. Московское городское научное общество терапевтов (МГНОТ) в середине 2020 г. предложило методы профилактики тромботических реакций, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при этой инфекции, однако эффективность комплексной терапии у пожилых не оценивалась.
Материал и методы. Описано 10 случаев диагностики и течения инфекции COVID-19 преимущественно у больных старше 60 лет, у которых применялось комплексное лечение для профилактики осложнений.
Результаты. Показаны эффективность и безопасность применения профилактической поликомпонентной терапии для лечения пожилых больных с инфекцией COVID-19. Выводы. 1. Раннее начало антикоагулянтной профилактики тромбоэмболических осложнений при инфекции COVID-19 у пожилых больных в большинстве случаев сопровождается быстрыми и существенными изменениями клинического статуса больного, в первую очередь - снижением температуры, уменьшением головной боли и слабости, в некоторых случаях - исчезновением диареи. 2. В случае относительной неэффективности профилактики антикоагулянтами, при оставшихся признаках воспаления необходимо кратковременное применение стероидной терапии (до 5-7 дней, иногда - в очень высоких дозах, пульс-терапии) с одномоментной отменой этих препаратов, переливание свежезамороженной донорской плазмы, а в некоторых случаях - применение антибиотикотерапии при присоединении бактериальной инфекции.
Ключевые слова: COVID-19, ДВС-синдром, антикоагулянты, пожилые больные, свежезамороженная плазма, ковидный энцефаломиелит, постковидный синдром
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Воробьев П.А., Воробьев А.П., Талипов А.К., Краснова Л.С., Сурапов Б.У. Профилактика ДВС-синдрома и динамика клинической картины при инфекции COVID-19 у пожилых больных - десять случаев из практики. Клиническая геронтология. 2021; 27 (3-4): 5-14. https://doi.org/10.26347/1607-2499202103-04005-014.
Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения исследований с участием человека Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Declaration of Helsinki), пересмотр 2013 г.
П.А. Воробьев1, А.П. Воробьев1,2, А.К. Талипов3, Л.С. Краснова4, Б.У. Сурапов5
1 РОО «Московское городское научное общество терапевтов», Российская Федерация, Москва
2 МТП «Ньюдиамед», Российская Федерация, Москва
3 Научный центр реконструктивной
и восстановительной хирургии, Российская Федерация, Кыргызстан, г. Бишкек;
Университет им. Эразма
Роттердамского,
Нидерланды
4 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
5 Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, Кыргызстан, г. Бишкек
PREVENTION OF DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION AND CLINICAL DYNAMICS IN COVID-19 INFECTION IN ELDERLY PATIENTS - TEN CASES
Objective. To describe cases of applying the Moscow City Scientific Society of Physicians recommendations for the diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in elderly patients with COVID-19 infection. Elderly patients are at risk for the severe course of COVID-19 infection and the development of complications. In mid-2020, the Moscow City Scientific Society of Physicians proposed methods for the prevention of thrombotic reactions, disseminated intra-
Prof. Pavel Vorobyev1, Andrey Vorobiev1,2, Amir Talipov3, Lyubov Krasnova4, Bekmamat Surapov5
1 Moscow City Scientific Society of Physicians
2 NewdiamedMedical & Technology Company
vascular coagulation syndrome in this infection, but the effectiveness of complex therapy in the elderly has not been evaluated.
Methods. The study presents 10 cases of diagnosis and course of COVID-19 infection, mainly in patients over 60, in whom complex treatment was used to prevent complications. Results. The efficacy and safety of prophylactic multicomponent therapy for the treatment of elderly patients with COVID-19 infection has been shown.
Interpretation. 1. The early start of anticoagulant prophylaxis of thromboembolic complications during COVID-19 infection in elderly patients in most cases is accompanied by rapid and significant changes in the patient's clinical status, primarily it decreases temperature, headache and weakness, and in some cases, diarrhea. 2. In case of a relative ineffectiveness of the prophylaxis with anticoagulants, with the remaining signs of inflammation, it is recommended to use short-term steroid therapy (up to 5-7 days, sometimes in very high doses, pulse therapy) with the simultaneous cancellation of these drugs, transfusion of freshly frozen donor plasma, ana, in some cases, the use of antibiotic therapy with the addition of a bacterial infection. Keywords: COVID-19, disseminated intravascular coagulation, anticoagulants, elderly patients, fresh frozen plasma, covid encephalomyelitis, postcovid syndrome
The authors declare no competing interests.
Funding: the study had no funding.
For citation: Vorobyev PA, Vorobiev AP, Talipov AK, Krasnova LS, Surapov Bu.
Prevention of disseminated intravascular coagulation and clinical dynamics in COVID-19 infection in elderly patients - ten cases. Clin Gerontol. 2021; 27 (3-4): 5-14. https://doi.org/ 10.26347/1607-2499202103-04005-014.
Scientific Center for Reconstructive Surgery, Bishkek, Kyrgyz Republic; Erasmus University Rotterdam
4 Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
5 I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, Bishkek, Kyrgyz Republic
This work has been carried out in accordance with the ethical principles for medical research involving human subjects developed by WMA Declaration of Helsinki (ed. 2013).
С самых первых упоминаний об инфекции СОУГО-19 стало понятно, что ее основные проявления связаны с развитием внутрисосудистой коагуляции и поражением микроциркуляторно-го русла в различных органах и тканях - ДВС-синдромом. Было очевидно, что эти нарушения роднят новую респираторную инфекцию с известными ранее вирусными заболеваниями, имевшими высокую летальность, такими как грипп АН1Ш, лихорадки Эбола и Денге, другими. Это позволило авторам уже 25 января 2020 г. высказать предположение о ведущей роли ДВС-синд-рома в развитии осложнений и необходимости применения при данном заболевании комплексной терапии (прямые антикоагулянты, свежезамороженная плазма и плазмаферез), показавшей ранее высокую эффективность при других критических состояниях, в том числе инфекционной природы, а позже сформулировать эти подходы в виде рекомендаций Московского городского научного общества терапевтов (МГНОТ) по диагностике и лечению ДВС-синдрома при респираторных инфекциях [1].
Исторически эта тема восходит к классическим работам М.С. Мачабели, З.С. Баркагана и А.И. Воробьева. Вначале было показано наличие парадоксального сочетания тромбозов и геморра-
гий и предложено применение гепарина. З.С. Бар-каган обосновал применение свежезамороженной плазмы (СЗП) как обязательного компонента при использовании гепарина у тяжелых больных. На тот момент СЗП рассматривалась как источник антитромбина III, плазменного кофакто -ра гепарина, снижающегося при острых формах ДВС-синдрома. Чуть позже появились работы по применению плазмафереза при критических состояниях, связанных с ДВС-синдромом, в том числе при синдроме длительного сдавления, сепсисе и септическом шоке и др. [2]. Эффективность данного подхода была продемонстрирована еще раз во время эпидемии гриппа H1N1 в 2009-2010 гг. [1].
С самых первых сообщений о новой респираторной инфекции отмечалось, что тяжелые, в том числе смертельные? ее осложнения связаны с тромбоэмболическим синдромом и чаще наблюдаются в группе пожилых людей: средний возраст умерших составлял более 70 лет. В Швеции, например, до 60% всех смертей приходилось на пациентов домов престарелых [1]. Указывалось, что причиной этого было наличие коморбидных состояний, в первую очередь - сахарного диабета, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, злокачественных опухолей. Все эти
заболевания протекают с выраженной активацией свертывания крови - хроническим ДВС-син-дромом на фоне эндотелиальной дисфункции.
Первичные сообщения о нарушениях свертывания крови демонстрировали наличие картины ДВС-синдрома у тяжелых больных в виде частых тромбоэмболических проявлений и - примерно у 7% больных - с геморрагическим компонентом [3]. Международные рекомендации направлены на профилактику тромбоэмболичес-ких нарушений у больных в стационаре [4]. Следует отметить, что реаниматологи пользуются шкалой оценки ДВС-синдрома, где к этой патологии относят лишь состояния с геморрагическими проявлениями [5,6]. В связи с этим в литературе часто приводятся ошибочные сведения о частоте ДВС-синдрома при данной инфекции -лишь до 10% больных и в терминальных состояниях.
Наши представления о ДВС-синдроме базируются на иных представлениях: патогенез этого осложнения связан с микротромбообразованием в сосудах при одновременном диапедезе эритроцитов сквозь стенки сосудов с нарушенной по-розностью. Этот тромботический процесс тесно связан с воспалением - тромбоваскулитом. Картина хорошо морфологически документирована в атласе «Патологическая анатомия СОУГО-19» под общей редакцией О.В. Зайратьянца [7], основанном на результатах патологоанатомических вскрытий 2000 больных с этой патологией.
Лечение ДВС-синдрома при различных инфекциях описано во многих работах. Именно совокупность этих фактов и публикаций, личный опыт авторов позволил рано сформулировать рекомендации по лечению осложнений инфекции СОУГО-19, научно обосновать эти подходы в вебинарах 09.04.2020 и 20.05.20201. Новые возможности применения оральных антикоагулянтов, главным образом для профилактики тромбо-эмболических синдромов, позволили предложить использование этих препаратов на ранних ста-
1 Вебинар МГНОТ: Воробьев П.А. Коронавирус: от фундаментальных до социальных проблем. 15.04.2020. YouTube. URL: https://www.youtube.com/ watch?v=3Mo1FUPM_qI&feature=youtu.be; Вебинар МГНОТ: «Как спасти жизнь больного с коронави-русной инфекцией» Воробьев П.А. 20 мая 2020 г. 22.05.2020. YouTube. URL: https://www.youtube.com/ watch?v=VUjUONon5bA&feature=youtu.be.
диях заболевания СОУГО-19 для профилактики развития таких состояний.
Цель работы: описать случаи использования рекомендаций МГНОТ по диагностике и лечению ДВС-синдрома у пожилых больных с инфекцией СОУГО-19.
Задачи:
1. Проанализировать на отдельных примерах профилактику развития ДВС-синдрома и других тромбоэмболических нарушений у пожилых больных с инфекцией СОУГО-19 на основе рекомендаций МГНОТ.
2. Кратко обобщить полученные результаты.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В работе обсуждается 10 случаев заболевания, 9 больных - люди пожилого возраста, 1 - среднего возраста - контакт с пожилым больным. Для проведения скрининга и оценки степени тяжести заболевания в соответствии с рекомендациями МГНОТ [1] использована специально разработанная программа дистанционного выявления СОУГО-19 на платформе искусственного интеллекта MeDiCase. Все диагностические гипотезы, сформированные искусственным интеллектом, подтверждались врачом путем заочного (реже - очного) консультирования больного с использованием дистанционных технологий. Диагноз заболевания верифицировался исследованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) (положительный результат в 3 случаях из 7) или количественного определения специфических антител к возбудителю 8ЛЯ8-СоУ2 (2 случая, оба позитивные) в разных лабораториях и различными методами. Учитывая, что больные наблюдались в основном амбулаторно (лишь в 1 случае - дистанционное наблюдение за госпитализированным пациентом), большая часть исследований и лекарств оплачивались больным самостоятельно, авторы не могли выполнять полноценное обследование пациентов по установленному протоколу.
Больным, в соответствии с выявленным заболеванием и оценкой его тяжести, назначалась терапия, включающая прямые оральные антикоагулянты в профилактических дозах (амбулаторно), а в стационаре - нефракционированный гепарин или низкомолекулярные гепарины (дозы и кратность назначения представлены в табл. 1). Сопоставление препаратов и их дозировок не проводилось, априори считалось, что в указанных дозировках они эквивалентны друг другу.
В отдельных случаях лабораторный контроль включал в себя оценку степени воспалительной реакции по уровню С-реактивного белка и ферритина, изменениям в коагулограмме (уровень фибриногена, D-димера и растворимых комплексов фибрин-моно-
Таблица 1
Дозировка гепарина и низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболических осложнений при вирусном поражении легких
мера - РФМК,), уровню тромбоцитов (5 случаев). Из инструментальных методов, при необходимости, проводили компьютерную томографию легких (2 человека), у всех больных хотя бы однократно выполнялась оценка сатурации с использованием пульсо-ксиметра.
Всем пациентам рекомендовали отказаться от применения препаратов хинина, антибиотиков и противовирусных средств, которые были назначены врачами в некоторых случаях, но не имеют доказательств эффективности, а также от использования дезагрегантов (аспирин, курантил) из-за возможного потенцирования геморрагических осложнений. Трое больных получали стероидные гормоны.
Статистическая обработка информации не проводилась.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В связи с неоднородностью выборки, отсутствием протокола исследования в работе обсуждаются отдельные случаи, демонстрирующие эффективность терапии и особенности течения заболевания у пожилых больных.
Случай 1
Больной В., 62 лет с ожирением IV степени, умеренной компенсированной артериальной гипертонией (артериальное давление (АД) в пределах 140160/90 мм рт.ст., лечение не получает), тромбофлебитом глубоких вен голени и трофической язвой на
правой ноге заболел чрез 2 дня после сильного переохлаждения 09.04.2020. Заболевание манифестировало познабливанием, ухудшением самочувствия, но уже через сутки поднялась температура до 39,0°С, появились выраженная слабость (невозможно встать с постели), полная анорексия, головная боль, садне-ние в горле, покашливание. В легких справа в нижних отделах выслушивались мелкопузырчатые хрипы, перкуторно - ясный легочный звук. Учитывая наличие «входных ворот», не позволяющих исключить генерализацию бактериальной инфекции, локальные изменения в легких был назначен азитро-мицин по 500 мг в сутки. Температура снижалась до 37,5-38,0°С при применении анальгина, однако через несколько часов вновь повышалась. Потливости, ознобов не было. Был нарушен сон, пациент практически все время спал, появились очень яркие сны, путавшиеся с явью. Сатурация ниже 95% не опускалась.
Через 2 дня, в связи с полным отсутствием клинического эффекта, антибиотик был заменен на та-ваник. Попытки сделать КТ не увенчались успехом из-за организационных проблем. Результат ПЦР-теста на SARS-CoV2, выполненного однократно, отрицательный. В общем анализе крови существенных изменений, характеризующих бактериальную инфекцию, не выявлено.
Совокупность клинических проявлений позволило расценить состояние как инфекцию СО'УГО-^ средней степени тяжести. На тот момент рекомендаций МГНОТ по профилактике тромбоэмболичес-ких осложнений при вирусных инфекциях как документа еще не существовало, хотя основные подходы уже были озвучены. В связи с этим через 2 суток к терапии добавлен ривароксабан по 10 мг 2 раза в день, а через день доза увеличена до 30 мг в сутки. Уже через день после начала антикоагулянтной терапии снизилась температура, сначала до 37,5-38,0°С, и еще через сутки - до субфебрильных цифр. Значительно уменьшилась слабость, стал ходить, большую часть дня проводил в кресле. Антибиотик был отменен через 4 дня от начала его приема. Через неделю от начала приема антикоагулянтов больной клинически здоров, хотя оставалась слабость.
Через месяц после заболевания был эпизод чрезмерной инсоляции. Сутками позже развился типичный фотодерматит по типу крапивницы (эпизоды фотодерматита отмечались более 45 лет назад в весенний период), самостоятельно разрешившийся через 2-3 дня. Однако еще около недели сохранялся выраженный кожный зуд. На тот период времени не было ничего известно про васкулиты при постковид-ном синдроме. Еще через полтора месяца при повторной инсоляции во время отдыха на берегу моря развился эпизод 3-дневной диареи без признаков кишечной инфекции и интоксикации, который прошел на фоне применения лоперамида.
Препарат
Профилактическая доза
Апиксабан Нефракционирован-ный гепарин Дабигатрана этексилат Далтепарин натрия* Надропарин кальция*
Парнапарин натрия
Ривароксабан Эноксапарин натрия*
Фондапаринукс натрия*
По 5 мг 2 раза в сутки Подкожно 5000 ЕД 2-4 раза в сутки
По 110 мг 2 раза в сутки Подкожно 5000 МЕ 1 раз в сутки Подкожно 3800 МЕ (0,4 мл) 1 раз в сутки при массе тела менее 70 кг, 5700 МЕ (0,6 мл) 1 раз в сутки при массе тела более 70 кг Подкожно 3200 МЕ (0,3 мл) 1 раз в сутки
По 10 мг 2 раза в сутки Подкожно 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки
Подкожно 2,5 мг 1 раз в сутки
Примечание. * При выраженной почечной недостаточности, включая больных, находящихся на гемодиализе, вносятся корректировки в дозировку антикоагулянтов, несмотря на то что формально, согласно инструкции, многие из этих препаратов противопоказаны.
Фактически это был первый больной в нашей практике, для лечения которого с очевидным и явным успехом была амбулаторно применена антикоа-гулянтная терапия. С этого времени всем обращавшимся за помощью предлагалось проведение анти-коагулянтной терапии на протяжении как минимум 2 недель. Одновременно впервые обратили внимание на яркие сны галлюцинаторного характера, что, вкупе с другими проявлениями болезни, заставило думать о развитии ковидного энцефаломиелита. В некоторых случаях этот диагноз подтверждался результатами магнитно-резонансной томографии. И это был первый случай наблюдения постковидного синдрома.
Случай 2
Больная П., 72 лет с инсультом в анамнезе на фоне фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности, практически обездвиженная в результате остаточных явлений нарушения мозгового кровообращения, заболела 22.05.2020, через несколько дней после краткосрочной (3 дня) госпитализации в Первую градскую больницу им. Н.И. Пирогова Москвы с картиной обострения холецистита. Заболевание началось с повышения температуры до 38,2°С, озноба, небольшого влажного кашля. Позже, к концу 1-й недели заболевания, появились выраженная головная боль, резкая слабость, миалгии, панические атаки, сильная боль (скованность) в грудной клетке. Инфекция СОУГО-19 подтверждена при ПЦР-исследовании от 24.05.2020. Течение заболевания было классифицировано как тяжелое. При рентгенографии изменений в легочной ткани не обнаружено, КТ не выполнялась.
Еще до начала заболевания больная получала дабигатрана этексилат по 110 мг 2 раза в сутки. Динамика объективных показателей представлена в табл. 2.
Таблица 2
Показатели нарушения вентиляции легких у больной П.
Обращало на себя внимание отсутствие лихорадки. По субъективным ощущениям, позитивные сдвиги в течение болезни наблюдались лишь к 03.06.2020 -уменьшилась слабость, боль, постепенно появился аппетит, больная начала сидеть в кровати. Дальнейшее наблюдение показало практически полное выздоровление. Случай 3
В тесном контакте с больной П. было 2 человека: муж и сиделка. Женщина 36 лет заболела 26.05.2020 (она была вместе с пациенткой П. в Первой градской больнице и проживала с ней в квартире). Начало болезни - сильная головная боль, непродуктивный кашель, ломота в костях, позже - слабость, резь в глазах, тошнота и отсутствие аппетита. Программа MeDiCase СОУГО-19 определила у больной сред-нетяжелое течение заболевания. В связи с этим 27.05.2020 был назначен антикоагулянт - дабигатрана этексилат по 110 мг 2 раза в сутки. Температура тела, сатурация были на всем протяжении болезни нормальными. С 30.05.2020 отметила пропажу обоняния и вкуса, хотя общее состояние существенно улучшилось (исчезла слабость, уменьшилась головная боль, однако еще несколько дней продолжало беспокоить головокружение). К середине 2-й недели болезни женщина считала себя практически здоровой. Однократное ПЦР-исследование дало отрицательный результат. Случай 4
Муж больной П., 74 лет страдает хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), курит. Ранее у врача не наблюдался. С 30.05.2020 стал отмечать слабость по вечерам, познабливание, субфебрилитет. Обычный для него «кашель курильщика» несколько усилился, появилось чувство саднения в горле. Программой MeDiCase СОУГО-19 была установлена легкая степень тяжести заболевания. Больной считал, что у него нет инфекции СОУЭ-19 и от лечения отказывался. Слабость постепенно усиливалась, хотя и несущественно, с 07.06.2020 появилась головная боль. ПЦР-исследование проводилось дважды с отрицательным результатом. Температура не поднималась выше 37,2°С, сатурация за весь период болезни не опускалась ниже 96%. Частота дыхания - 17-20 ударов в минуту.
Учитывая прогрессирование заболевания, с 11.06.2020 начал принимать дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки. Практически сразу ушли головная боль, слабость. К 20.06.2020 все симптомы болезни полностью исчезли. Дополнительно отметим, что за полтора месяца больной потерял 12 кг массы тела. Наличие заболевания у него подтверждено положительными тестами на антитела к 8ЛЯ8-СоУ-2 от 19.06.2020: ^М составил 4.13 Ед/мл (норма менее 2,0 Ед/мл) и - 135,07 Ед/мл (норма менее 10 Ед/мл).
Сату- Частота ды- Частота серд- Темпе-
Дата рация, хания, вдо- цебиения, ратура
% хов в минуту удар в минуту тела, °С
24.05 21 38,2
25.05 89-92 18 90 37,3
26.05 85-93 18 90-100 36,8
27.05 92 18 37,5
28.05 92 22 37,0
29.05 92 37,0
30.05 92 18 37,7
31.05 91 26 101 37,3
02.06 90 37,2
03.06 92 20 36,7
04.06 92 20 36,6
05.06 96 20 36,6
Таким образом 2 из 3 пациентов, по-видимому, заразились одновременно во время кратковременного пребывания в Первой Градской больнице, а один -от первых двух заболевших. Протекание заболевания было различным, в одном случае преимущественно с ковидным энцефаломиелитом, снижение сатурации мы связали с низкой мобильностью пациентки. В случае предшествующего приема антикоагулянтов выраженная клиническая картина не отмечена, в двух других - после начала приема антикоагулянтов имелся быстрый регресс температурной реакции.
Случай 5
Больной С., 60 лет из Бишкека. Заболел 08.12.2020, длительная высокая температура до 39°С с ознобами, купирующаяся парацетамолом, боль и першение в горле, надсадный кашель, боль в мышцах, сдавленность в груди, слабость средней степени, боль в животе, диарея, депрессивное состояние. Неделей раньше коронавирусной инфекцией болела дочь пациента, заболевание у нее верифицировано обнаружением антител в крови. Присутствовал постоянный привкус железа (крови) во рту. При этом больным себя не считал, продолжал активно заниматься физической нагрузкой. За 3 дня состояние стало тяжелым, резко усилилась одышка. При компьютерной томографии выявлено поражение 50% легочной ткани в виде «матового стекла». С 11.12.2020 начал получать надропарин кальция 0,4 мл 2 раза в сутки. Обращал на себя внимание рост ферритина с 992 до 1378 нг/мл. В связи с этим была увеличена кратность введения надропарина до 3 раз в сутки по 0,4 мл. Продолжался рост ферритина до 2168 нг/мл.
В связи с ростом воспалительной активности назначен метилпреднизолон в дозе 250 мг внутривенно капельно. К низкомолекулярному гепарину добавлен ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки. Введен метил-преднизолон в дозе 500 мг внутривенно капельно 20.12.2020 и 21.12.2020. Отмечено снижение сатурации до 88% при нагрузке и 91% в покое, подключен кислородный концентратор в объеме 12 л в минуту. В коагулограмме от 21.12.2020 фибриноген 6,4 г/л, протромбиновое время - 15 с, РФМК 24 мг/дл, АЧТВ 44,2 с на фоне приема больших доз антикоагулянтов. В течение 22.12.2020 и 23.12.2020 -повторные введения метилпреднизолона по 750 и 1000 мг соответственно. Сатурация 75% при нагрузке и 86-90% в покое. Учитывая гепаринорезистент-ность, 23.12.2020 перелито 600 мл свежезамороженной плазмы. Утром следующего дня отмечено значительное улучшение состояния, уменьшился кашель, появился аппетит. В анализах крови от 25.12.2020 РФМК 7,5 мг/дл, протромбиновый индекс 83%, фибриноген 5,3 г/л, лейкоциты в крови 11,3Х109/л, тромбоциты 505Х109/л, ферритин 569 нг/мл. С 27.12.2020
прекращена вспомогательная кислородная терапия, сатурация 93%, еще через 2 дня - 98-99%.
Данное наблюдение демонстрирует самостоятельный эффект свежезамороженной плазмы (СЗП), отличный от эффекта антикоагулянтов. СЗП является донатором не только антитромбина III, но и плаз-миногена, дефицит которого косвенно подтверждается дисбалансом тканевого активатора плазминогена и Д-димера. При микротромбообразовании восполнение дефицита плазминогена быстро деблокирует микроциркуляцию, в том числе в сосудах легких. Обращаем внимание, что пульс-терапия метилпред-низолоном и введение СЗП проводились амбула-торно под врачебным наблюдением и с постоянным сестринским постом («реанимация на дому»).
Случай 6
Больной Г., 66 лет, считающий себя абсолютно здоровым человеком, обычно не обращающийся за медицинской помощью. Проживает в собственном доме в сельской местности, далеко от Москвы, много работает физически. Заболел внезапно, заболевание манифестировало сильнейшей головной болью, выраженной слабостью, небольшим покашливанием без продукции, повышением температуры до 38,0°С. Был вынужден лежать в постели целый день, хотя не утрачивал возможности ходить, исчез аппетит. Была заподозрена пневмония, хотя пришедший участковый врач хрипов не услышал. При контрольной аус-культации справа в нижних отделах выслушивались мелкопузырчатые влажные хрипы без изменения перкуторной картины. Система MeDiCase COVID-19 предположила наличие коронавирусной инфекции легкой степени с умеренным риском развития осложнений. Сатурация 95%. Основным симптомом была головная боль, не устранявшаяся никакими анальгетиками, и высокая температура. Через трое суток от начала заболевания, после прохождения теста в системе был назначен апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки. Эффективность терапии была выражена, и уже через 2 дня от начала лечения антикоагулянтами исчезли головная боль, слабость и лихорадка. Считает себя абсолютно здоровым.
Данный случай демонстрирует высокую скорость наступления эффекта от применения антикоагулянт-ной терапии. Конечно, можно обсуждать «естественное течение» болезни и без применения антикоагулянтов. Более того, из 4 членов семьи нашего пациента заболела только дочь, у которой было однодневное повышение температуры до 38°С без какой-либо другой симптоматики. Мы наблюдали такое «скоротечное» течение заболевания у нескольких молодых контактов: 1-2 дня лихорадки с головной болью или слабостью. Но наш опыт и анализ литературы показывают, что если клиника болезни не исчезает за 1-2 дня, то заболевание протекает с развернутой картиной на протяжении не менее недели-двух.
Случай 7
Больная К., 72 лет, страдает миеломной болезнью с гиперпродукцией патологического белка и поражением почек с развитием хронической почечной недостаточности. Тромбоцитопения до 60*109/л. Около 5 лет находится на гемодиализе в одной из московских клиник. В середине июля появилась симптоматика СОУШ-19, включая лихорадку, одышку, непродуктивный кашель, поражение нервной системы и васкулит кожи по типу многоморфной эритемы: крупные, до 7-8 см, геморрагические пятна на коже конечностей фиолетовой окраски (что может быть проявлением ДВС-синдрома или глубокой тромбоцитопении) с пузырьковыми элементами (что обычно не имеет прямого отношения к ДВС-синдро-му). Одновременно на коже спины появились множественные пятна светло-розовой окраски размером до 2-3 см.
Вначале пациентка была госпитализирована в одну, а затем в другую инфекционную клинику. Результаты 5 исследований ПЦР и 1 теста на антитела были отрицательными. На первом КТ от 20.07.2020 выявлены характерные для вирусного поражения легких признаки, однако они не были правильно истолкованы. Получала меронем по 2 г в сутки 3 дня, затем по 1 г в сутки 6 дней, дексаметазон, валтрекс, антигистаминные препараты. Положительный результат ПЦР от 31.07.2020, 03.08.2020 госпитализирована в Городскую клиническую больницу № 52 Москвы уже с нормальной температурой. На КТ от 04.08.2020 выявлены признаки поражения легких, характерных для СОУГО-19 легкой степени в фазе начального разрешения с положительной динамикой относительно картины от 20.07.2020.
В больнице получала азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки в/в - 7 дней (закончили 11 августа), по нашей рекомендации - фраксипарин 0,3 мл 1 раз в сутки в диализ и дважды - в междиализные дни с 05.08. по 17.08.2020, витамин С по 1000 мг в сутки в/в - 4 дня, трансфузии плазмы (перед введением - 60 мг пред-низолон - 05.08 и 12.08.2020, дексаметазон по 8 мг в/в - с 10 по 14.08.2020).
В процессе наблюдения уровень гемоглобина колебался в пределах 102-112 г/л, уровень тромбоцитов - 42-90 х109/л, уровень лейкоцитов - 1,4-5,6*109/л. Гемодиализ проводился по схеме 3 раза в неделю. К 18.08.2020 можно констатировать полное клиническое выздоровление от инфекции СОУГО-19.
Приведенный случай демонстрирует, во-первых, неорганизованность оказания помощи в условиях вспышки инфекции СОУШ-19: за короткое время больная меняет 4 стационара (включая тот, в котором проводится постоянный гемодиализ), ей не ставят вовремя диагноз и не начинают адекватного лечения, само лечение проводится по схемам, не имею-
щим четких подтверждений своей эффективности в данной ситуации (антибиотики, витамин С, антигис-таминные препараты, валтрекс, введение преднизо-лона перед трансфузией плазмы). Терапия фраксипа-рином проводилась по нашему настоянию и была начата неоправданно поздно. Конечно, вычленить эффективность антикоагулянтной терапии в данном случае не представляется возможным, как и оценить эффективность остальных технологий (гормоны, трансфузии плазмы). К сожалению, такая ситуация «неразборчивого лечения» была в целом весьма характерна для оказания помощи при данной вспышке, тем более что чаще всего помощь оказывали врачи, далекие от знаний и умений проведения антикоа-гулянтной терапии.
Следует отметить, что среди наблюдавшихся нами дистанционно больных была еще одна пациентка с миеломной болезнью, заразившаяся СОУГО-19 в стационаре во время проведения химиотерапии. Она тотчас была выписана домой и обратилась к нам дистанционно из г. Красноярск. Несмотря на низкий уровень тромбоцитов (16-19* 109/л), был назначен эликвис по 5 мг 2 раза в сутки: в течение 2 недель признаки болезни исчезли, повторный ПЦР-тест был отрицателен, и женщина смогла возобновить проводимую ей в стационаре химиотерапию.
Случай 8
Больной Ф., 62 лет, соматических заболеваний не имеющий, проживающий в Подмосковье, почувствовал резкую слабость, ломоту в теле, головную боль 31.12.2020. Обратился за помощью на следующий день. Система MeDiCase предположила наличие СОУГО-19 средней степени тяжести с вероятностью 50%. В анамнезе у дочери и жены последовательно 2 недели были плохое самочувствие, нарастающая выраженная слабость, невозможность выполнять обычные работы по дому, невыраженные признаки респираторной инфекции. У обеих система MeDiCase предположила наличие СОУГО-19 легкой степени тяжести.
За 2 дня до начала заболевания в коллективе проводили «корпоратив», четверо из пяти присутствующих заболели респираторной инфекцией, из них одна женщина была позже госпитализирована.
С 01.01.2021 начал принимать эликвис по 5 мг 2 раза в сутки с последующим переходом на пра-даксу по 110 мг 2 раза в сутки (в связи с невозможностью купить в аптеке эликвис). Температура тела 38,2°С, сатурация 96%. Сразу же после начала приема антикоагулянта исчезла ломота в теле. На следующий день отмечал значительное уменьшение слабости, головной боли, хотя ощущение ломоты все-таки оставалось (описывал ее как «истому»), и спал практически круглые сутки. Однако до 06.01.2021 позитивной динамики не было, температура остава-
лась в пределах 38,0-38,5°С, сопровождалась ознобом без потливости, сатурация не падала. В какой-то день было ощущение «саднения» в горле, но все самостоятельно прошло. В этот же день отметил «притупление» запахов. С 09.01.2021 появились неприятные ощущения в животе, легкий сухой кашель, заложенность в груди с ощущением неполного вдоха, оставались повышенная температура тела, слабость, головная боль.
Учитывая наличие длительных симптомов, присоединение новых, сохранение лихорадки на протяжении 10 суток с 10.01.2021 начат прием преднизо-лона в дозе 30 мг однократно утром. Самочувствие сразу улучшилось, снизилась до субфебрильных цифр температура, улучшился сон. Описывает ощущения, «как будто стержень вынули». Но больной обнаружил одышку при подъеме по лестнице на один этаж. При аускультации среднепузырчатые хрипы с двух сторон в нижних и средних отделах легких, легочный перкуторный звук без зон притупления. Несколько снизилась сатурация - до 93-94% при неоднократных измерениях в покое.
С 13.01.2021 появился озноб, температура вновь поднялась до 38,5°С, что, в совокупности с картиной поражения легких, было расценено как присоединение бактериальной инфекции. Подтверждало это и появление выраженной потливости, которой раньше не было. С 14.01.2021 начат, в дополнение к проводимой терапии, прием азитромицина по 500 мг один раз в день. В анализах крови от 15.01.2021 лейкоциты 8,58* 10*9/л, сдвиг влево - палочкоядер-ные клетки 7%, зрелые нейтрофилы - 83,7%, РОЭ
27 мм/час, фибриноген - 5,94 г/л (норма 2-4 г/л), Д-димер - 97 нг/мл (норма менее 243 нг/мл), РФМК
28 мг/дл (норма 0,0-4 мг/дл), ферритин - 4247,0 нг/мл (норма 300-400 нг/мл), С-реактивный белок 58,7 мг/л (норма до 5 мг/л), прокальцитонин 0,07 нг/мл (норма менее 0,05 нг/мл). Иначе говоря - подтверждается картина выраженного воспаления, внутрисосудистой коагуляции и бактериальной инфекции. На фоне антибактериальной терапии (6 суток) отметил быстрое улучшение состояния, нормализовалась температура тела, исчезла слабость и головная боль, нормализовался сон. С 23.01.2021 считает себя здоровым, с этого же дня прекращен прием преднизолона, с 31.01.2021 - прадаксы.
В данном случае последовательно был использован большой арсенал лекарственных вмешательств (антикоагулянты, глюкокортикостероиды, антибиотики) на основании анализа клинической картины течения заболевания и подтверждения изменений с помощью лабораторных исследований. Обращаем внимание: не лабораторные изменения служили основанием для применения тех или иных лекарств, но они подтверждали правильность выбранной тактики лечения.
Случай 9
Больной П., 73 лет, почувствовал недомогание с 03.01.2021. К врачам не обращался, температура повышалась до 37,5°С. Основным, постепенно нарастающим симптомом, была слабость. Отмечал повышенную потливость, нарушения настроения - необъяснимую слезливость. Больной П. заразился, видимо, одновременно с больным Ф. Система MeDiCase предположила наличие COVID-19 легкой степени тяжести с вероятностью 50%. Через неделю от начала заболевания, учитывая прогрессирование слабости, наличие крупнопузырчатых хрипов в легких при обычном легочном звуке при перкуссии, было решено назначить антикоагулянты: прадаксу в дозе 110 мг 2 раза в день. Выбор был обусловлен наличием антикоагулянтов в аптеке. Из анализов проводилось только тестирование на COVID-19 (21.01.29021): на антитела к вирусу SARS-Cov-2 - положительные (IgM - 13,0 и IgG - 6,94) и ПЦР-тест с отрицательным результатом.
В течение болезни после начала приема антикоагулянтов наметился перелом в виде снижения уровня слабости и потливости. Однако внезапно появилась артериальная гипертония с цифрами повышения АД до 170/90 мм рт.ст., чего ранее не наблюдалось. К терапии были добавлены ингибиторы АПФ короткого действия по требованию. АД нормализовалось в пределах 130-154/85-90 мм рт. ст. В обсуждаемом случае клинически диагноз инфекции COVID-19 исходно выглядит относительно маловероятным, так как признаки заболевания неспецифичны и вполне могут укладываться в картину любого гриппопо-добного заболевания. Однако эпидемиологические обстоятельства заставили с уверенностью предположить диагноз COVID-19, а появление новых симптомов (нарушения регуляции АД) и результаты исследования на антитела подтвердили высокую вероятность подтверждения диагноза и обоснованность назначения антикоагулянтной профилактики.
Случай 10
Больной К., 76 лет, после перенесенного инфаркта миокарда принимает кардиомагнил и липри-мар, с конца декабря профилактически (!) капает в нос деринат, принимает витамины D3 и С. ХОБЛ курильщика. Заболел 12.01.2021, заболевание манифестировало диареей, температурой 37,3°С, на следующий день - 38,3-38,8°С, появилась сильная головная боль, слабость, тошнота, диарея продолжалась. Парацетамол снизил температуру до 37,9°С. Нужно отметить, что в семье последовательно заболели инфекцией COVID-19 3 человека из тех, с кем могли быть контакты, но на 2 недели ранее. Система MeDiCase предположила инфекцию COVID-19 средней степени тяжести. С вечера 13.01.2021 начал прием эликвиса по 5 мг 2 раза в сутки, кардиомагнил
отменен (повышенный риск кровоточивости при приеме 2 препаратов, влияющих на систему свертывания крови одновременно). С 14.01.2021 температура снизилась до 37,0-37,2°С. Сатурация 94-97%. Прием лоперамида после каждого акта дефекации уменьшил частоту стула, но появилась нелокализованная боль в животе. Головная боль прошла, однако слабость по 10-бальной шкале пациент оценил на 6 баллов. Аппетита не было, ничего не ел, сатурация не опускалась ниже 95%. В выполненных анализах картина, характерная для воспаления и ДВС-синдрома: С-реактивный белок 136,48 мг/л (норма < 5,3 мг/л), ферритин 154,9 нг/мл (норма 30-400 нг/мл), фибриноген 5,46 г/л (норма 1,8-4,0 г/л), D-димер 496,0 нг/мл (норма < 243 нг/мл), РФМК 21,00 мг/дл (норма 0,00-4,00 мг/дл).
К 15.01.2021 появилась относительная бодрость, и пациент стал думать, что все дело в отравлении креветками, съеденными накануне болезни. Это довольно характерная «защитная реакция», наблюдаемая нами часто при этой инфекции. Слабость в этот день на 5 баллов, двукратный жидкий стул и разлитая незначительная боль в животе. Поел бульон. С 16.01.2021 появился запор, нормализовался аппетит, значительно уменьшилась слабость. Температура тела и сатурация нормальные. С этого дня можно говорить о полном выздоровлении, хотя проблемы со стулом оставались еще несколько дней. Было рекомендовано, учитывая сопутствующие заболевания, продлить профилактический прием антикоагулянта до месяца.
Нужно отметить, что ни в одном случае не было отмечено прогрессирования инфекции, ее осложнений или отсутствия эффекта от терапии. Нередко во время полемики возникает вопрос о необходимости лабораторного контроля как перед назначением прямых антикоагулянтов, свежезамороженной плазмы и плазмафереза, так и в ходе проведения этой терапии. Вместе с тем общепринятым в мире считается назначение профилактической антикоагулянтной терапии без каких-либо лабораторных тестов [8].
Мы считаем достаточной оценку клинической картины и знаний основ патогенеза осложнений и их профилактики, чтобы применить описанную выше профилактическую поликомпонентную терапию. Вместе с тем отдаем себе отчет, что для изучения степени поражения эндотелия и гемостазиологических нарушений и научного подробного описания происходящих процессов необходима оценка:
- повреждения эндотелия, воспалительных реакций: уровень фактора Виллебранда и эндо-
телина-1, уровень фибриногена (повышение при воспалении и снижение при тяжелом течении ДВС-синдрома и синдроме потребления), уровень С-реактивного белка;
- процесса внутрисосудистой коагуляции: растворимые комплексы фибрин-мономеров, D-димер (результат избыточного фибринолиза); наш многолетний опыт показывает, что РФМК существенно чувствительнее в оценке, чем D-ди-мер: подробному анализу этого феномена будет посвящено специальное исследование;
- синдрома потребления (при тяжелом течении ДВС-синдрома): снижение уровня фибриногена в динамике (или ниже нормы), тромбоцито-пения, снижение уровня антитромбина III (практически не описывается при данной патологии), снижение фибринолитической активности (уровня плазминогена, что встречается даже в нашей практике).
Оценка хронометрических параметров свертывания крови (АЧТВ, протромбиновое и тром-биновое время, тромбоэластограмма и др.) практического значения для назначения комплексной антикоагулянтной терапии не имеет. Вместе с тем, они могут использоваться при контроле за течением процесса. Ничего не известно про адекватность применения теста тромбодинамики для выработки показаний к антикоагулянтной профилактике ДВС-синдрома при инфекции СОУГО-19.
ВЫВОДЫ
1. Раннее начало антикоагулянтной профилактики тромбоэмболических осложнений при инфекции СОУГО-19 у пожилых больных в большинстве случаев сопровождается быстрыми и существенными изменениями клинического статуса больного, в первую очередь - снижением температуры, уменьшением головной боли и слабости, в некоторых случаях - исчезновением диареи.
2. При относительной неэффективности профилактики антикоагулянтами, остающихся признаках воспаления необходимо кратковременное применение стероидной терапии (до 5-7 дней, иногда - в очень высоких дозах, пульс-терапии) с одномоментной отменой этих препаратов, переливания свежезамороженной донорской плазмы, а в некоторых случаях - применение антиби-отикотерапии при присоединении бактериальной инфекции.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Рекомендации МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6. https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111 [The Moscow City Scientific Society of Physicians Recommendation of diagnostics and therapy of the disseminated intravascular coagulation with virus-induced lung injury]. Prof. Vorobiev PA, prof. Elykomov VA, editors. Health Care Standardization Issues. 2020; 5-6. https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111
2. Андреев Ю.Н. и др. Временная инструкция по интенсивной терапии синдрома длительного сдавления. Министерство здравоохранения СССР. 1988. Andreev YuN, et al. [Temporary instruction for intensive care of the syndrome of prolonged compression]. USSR Ministry of Health. 1988.
3. Harenberg J, Favaloro E. COVID-19: progression of disease and intravascular coagulation - present status and future perspectives. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2020. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0502
4. Spyropoulos AC, at al. Scientific and Standardization Committee communication: Clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembo-
lism in hospitalized patients with COVID?19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (8): 1859-1865. https://doi.org/10.1111/jth.14929
5. Wada H, et al. Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013. https://doi.org/10.1111/jth.12155
6. Iba T, et al. Diagnosis and management of sepsis?induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Thrombosis and Haemostasis. 2019; 17: 1989-1994. https:// doi.org/10.1111/jth.14578
7. Патологическая анатомия COVID-19. Атлас. Зай-ратьянц О.В., Самсонова М.В., Михалева Л.М. и соавт. Под общей ред. О.В. Зайратьянца. Москва, ДЗМ, 2020. URL: https://mosgorzdrav.ru/uploads/imperavi/ru-RU/ patanatomiya_covid19_fullv2_compressed.pdf [Pathological anatomy of COVID-19. Atlas]. Zayratyants OV, Sam-sonova MV, Mikhaleva LM, et al. Zayratyants OV, editor. Moscow
8. Sina J, Geoffrey B. Stroke and thromboembolism prevention in atrial fibrillation. Heart. 2020; 106 (1): 10-17. http:// dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2019-314898
Поступила 25.12.2020 Принята к опубликованию 12.02.2021 Received 25.12.2020 Accepted 12.02.2021
Сведения об авторах
Воробьев Павел Андреевич - д. м. н., профессор, председатель правления РОО Московского городского научного общества терапевтов. Тел.: 8 (495) 230-81-91. E-mail: paanvo@me.com.
Воробьев Андрей Павлович - к. м. н., координатор программ РОО Московского городского научного общества терапевтов, руководитель МТП Ньюдиамед, Москва. Тел.: 8 (495) 230-81-91. E-mail: vap@mgnot.ru.
Талипов Амир Каренович - врач-хирург, Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии, Российская Федерация, Москва, Кыргызстан, г. Бешкек. аспирант Университета им. Эразма Роттердамского, Нидерланды. Тел.: 8 (499) 248-10-15. E-mail: dr.talipovkgz@gmail.com. ORCID: 0000-0001-8670-2238.
Краснова Любовь Сергеевна - к. м. н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики, Институт профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: 8 (495) 609-14-00. E-mail: aelita8@yandex.ru. Бекмамат Сурап уулу - клинический ординатор кафедры анестезиологии и реаниматологии Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева, врач-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии Кеминской территориальной больницы, Кыргызстан, 720020 г. Бешкек. Тел.: + 9 (9655) 54-58-81. E-mail: surap.bek@mail.ru.
About the authors
Prof. Pavel A. Vorobyev - Sc. D. in Medicine, Chairman of the Board, Moscow City Scientific Society of Physicians. E-mail: paanvo@me.com
Andrey P. Vorobiev - Ph. D. in Medicine, Project Director in the Moscow City Scientific Society of Physicians, President of Newdiamed Medical & Technology Company. E-mail: a.vorobiev@newdiamed.ru
Amir K. Talipov - surgeon, Scientific Center for Reconstructive Surgery, Moscow, Kyrgyz Republic, Ph. D. student at the Erasmus University Rotterdam. ORCID: 0000-0001-8670-2238 dr.talipovkgz@gmail.com
Lyubov S. Krasnova - Ph. D. in Medicine, Associate Professor, Department of General Medicine, Institute of Professional Education, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: aelita8@yandex.ru Bekmamat Surapov uulu - Clinical Resident, Department of Anesthesiology and Intensive Care, I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, resuscitator, Resuscitation and Intensive Care Unit, Kemin Territorial Hospital, Kyrgyzstan. E-mail: surap.bek@mail.ru
Участие авторов в исследовании
Воробьев Павел Андреевич - курация больных, написание текста статьи.
Воробьев Андрей Павлович - курация больных, ведение системы MeDiCase, редактирование текста статьи. Талипов Амир Каренович - курация больных, подбор литературы, редактирование текста статьи. Краснова Любовь Сергеевна - курация больных, подбор литературы, написание и редактирование текста статьи. Бекмамат Сурап уулу - курация больных, редактирование текста статьи.
