РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ ПРИ ВИРУСНОМ ПОРАЖЕНИИ ЛЕГКИХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПРИЛОЖЕНИЕ (ADDENDUM)

DOI: 10.26347/1607-2502202005-06099-111 МОСКОВСКОЕ ГОРОДСКОЕ НАУЧНОЕ ОБЩЕСТВО ТЕРАПЕВТОВ

Рекомендации

по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких

Москва, 2020

Recommendations for the diagnosis and therapy of disseminated intravascular coagulation syndrome in patients with respiratory viral infections

(issued by the Moscow City Scientific Society of Physicians, Moscow, 2020)

Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А.

Prof. Vorobyov PA, Prof. Elykomov VA, editors.

Авторский коллектив

Айнабекова Баян Алькеновна, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2 медицинского университета «Астана» (Нурсултан, Казахстан)

Васильев Сергей Александрович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва, Россия)

Воробьев Павел Андреевич, д.м.н., профессор, Председатель Правления Московского городского научного общества терапевтов, заведующий кафедрой гематологии и гериатрии МИНО МГУПП (Москва, Россия)

Воробьева Надежда Александровна, д.м.н., профессор, директор Северного филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии ФГБУ ВО «Северный государственный медицинский университет Минздрава России, (Архангельск, Россия)

Воробьев Андрей Павлович, к.м.н., ассистент кафедры терапии МИНО МГУПП (Москва, Россия)

Девяткин Андрей Викторович, д.м.н. профессор, научный руководитель по инфекционным болезням ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации; профессор кафедры семейной медицины с курсами клинической лабораторной диагностики, психиатрии и психотерапии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации; профессор курса инфекционных болезней кафедры многопрофильной клинической подготовки факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва, Россия)

Джукаев Аслан, кмн, консультант GVM Care and Reserch (Москва, Россия), Rikshospitalet Ulleval (Осло, Норвегия)

Елыкомов Валерий Анатольевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, депутат Государственной Думы 7 созыва (Барнаул, Россия)

Зайцев Андрей Алексеевич, д.м.н., профессор, главный пульмонолог Министерства обороны РФ, профессор кафедры гематологии и гериатрии МИНО МГУПП (Москва, Россия)

Коган Евгения Алтаровна, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии лечебного факультета имени академика А.И. Струкова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия (Москва, Россия)

Краснова Любовь Сергеевна, к.м.н., доцент кафедры гематологии и гериатрии МИНО МГУПП (Москва, Россия) Момот Андрей Павлович, д.м.н., профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Барнаул. Россия)

Савенков Михаил Петрович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической функциональной диагностики факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва, Россия)

Соколов Алексей Альбертович, д.м.н., с.н.с., профессор, кафедры внутренних болезней и нефрологии ФГБОУ ВО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», начальник отделения Клинического Центра экстракорпоральной детоксикации ВМедА, (Санкт Петербург, Россия)

Сычев Дмитрий Алексеевич, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, ректор ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва, Россия)

Талипов Амир Каренович, врач Научного центра реконструктивной хирургии при Министерстве здравоохранения Киргизкой Республики (Бишкек, Кыргызстан), аспирант Erasmus University Rotterdam (Ротердам, Голландия)

Шойхет Яков Наумович, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой факультетской хирургии ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, заслуженный деятель науки Российской Федерации (Барнаул, Россия)

Team of the authors

Prof. Bayan A. Aynabekova — Sc.D. in Medicine, Head of the Department of Internal Diseases No. 2, Astana Medical University (Nursultan, Kazakhstan);

Prof. Sergey A. Vasiliev — Sc.D. in Medicine, Leading Research Fellow, National Medical Research Center of Hematology (Moscow, Russia);

Prof. Pavel A. Vorobyev — Sc.D. in Medicine, Chairman of the Board of the Moscow City Scientific Society of Physicians, Head of the Department of Hematology and Geriatrics, Moscow Institute of Continuous Education with the Moscow State University of Food Industries, (Moscow, Russia);

Prof. Nadezhda A. Vorobieva — Sc.D. in Medicine, Director of the Northern Branch of the National Medical Research Center of Hematology; Head of the Department of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, Northern State Medical University, (Arkhangelsk, Russia);

Andrey P. Vorobiev — Ph.D. in Medicine, Assistant of the Department of Therapy, Moscow Institute of Continuous Education with the Moscow State University of Food Industries, (Moscow, Russia);

Prof. Andrey V. Devyatkin — Sc.D. in Medicine, Scientific Director for Infectious Diseases, Central Clinical Hospital with a Polyclinic by the Administrative Department of the President of the Russian Federation; Professor of the Department of Family Medicine with courses in clinical laboratory diagnostics, psychiatry and psychotherapy, Central State Medical Academy of the Administrative Department of the President of the Russian Federation; Professor of the Course of Infectious Diseases, Department of Multidisciplinary Clinical Training, Department of Fundamental Medicine, Lomonosov Moscow State University (Moscow, Russia);

Aslan Dzhukaev — Ph.D. in Medicine, consultant to GVM Care and Research (Moscow, Russia) and Rikshospitalet Ulleval (Oslo, Norway);

Prof. Valery A. Elykomov — Sc.D. in Medicine, Head of the Department of Therapy, Altai State Medical University, Deputy of the State Duma of the 7th convocation (Barnaul, Russia)

Prof. Andrey A. Zaitsev — Sc.D. in Medicine, Chief Pulmonologist of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Professor of the Department of Hematology and Geriatrics, Moscow Institute of Continuous Education with the Moscow State University of Food Industries, (Moscow, Russia);

Prof. Evgeniya A. Kogan — Sc.D. in Medicine, Head of the Department of Pathological Anatomy, Medical Faculty named after Academician A.I. Strukov, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) (Moscow, Russia);

Lyubov S. Krasnova — Ph.D. in Medicine, Associate Professor of the Department of Hematology and Geriatrics, Moscow Institute of Continuous Education with the Moscow State University of Food Industries, (Moscow, Russia);

Prof. Andrey P. Momot — Sc.D. in Medicine, Director of the Altai branch of the National Medical Research Center of Hematology (Barnaul, Russia);

Prof. Mikhail P. Savenkov — Sc.D. in Medicine, Head of the Department of Clinical Functional Diagnostics, Department of Additional Professional Education, Pirogov Medical University (Moscow, Russia);

Aleksey A. Sokolov — Sc.D. in Medicine, Senior Research Fellow, Professor of the Department of Internal Diseases and Nephrology, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Head of the Department of the Clinical Center for Extracorporeal Detoxification, Military Medical Academy named after S.M. Kirov (St. Petersburg, Russia);

Prof. Dmitry A. Sychev — Sc.D. in Medicine, Corresponding Member of the RAS, Rector of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education (Moscow, Russia);

Amir K. Talipov — physician with the Scientific Center for Reconstructive Surgery (Bishkek, Kyrgyzstan); doctoral student at Erasmus University (Rotterdam, Holland);

Prof. Yakov N. Shoikhet — Sc.D. in Medicine, Corresponding Member of the RAS, Head of the Department of Faculty Surgery of the Altai State Medical University, Honored Scientist of the Russian Federation (Barnaul, Russia).

СОДЕРЖАНИЕ

Термины и определения Введение

Исторические предпосылки Грипп ЛН1М

Эпидемиология Клиническая картина Диагностика

Признаки и маркеры ДВС-синдрома и эндотелиоза при гриппе НШ1

Лечение ДВС-синдрома при гриппе НШ1

Коронавирусная инфекция СОУГО-19, вызванная возбудителем 8ЛЯ8-СоУ-2

Эпидемиология

Патогенетические механизмы ДВС-синдрома при СОУГО-19, патологоанатомическая картина и морфология

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома ДВС при СОУГО-19 Поражение легких Поражение почек

Поражение желудочно-кишечного тракта Поражение центральной нервной системы Поражение печени Поражение миокарда

Поражение сосудов — васкулиты, гемодинамический шок Лабораторная диагностика ДВС-синдрома Лечение ДВС-синдрома при вирусном поражении легких Профилактическое лечение Лечение больных с легкой степенью заболевания Больные со среднетяжелым течением болезни Тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания Реконвалесценты

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Синдром диссеминированного внутри-сосудистого свертывания крови (ДВС-синд-ром, синдром Баркагана—Мачабели, коагулопа-тия потребления, тромбогеморрагический синдром — последние два понятия, исторически зафиксированные, но устаревшие термины) — неспецифический общебиологический ответ на воспаление, воздействие патогенов (бактерий, вирусов), повреждение и гибель клеток, травму, иммунный процесс в виде распространенного образования тромбов в микроциркуляторном русле и в меньшей степени в венах, артериях, полостях сердца, с возможным развитием:

— тромбоэмболических осложнений — венозного тромбоэмболизма и артериальных тромбозов (например, коронарный тромбоз с инфарктом миокарда, пристеночные тромбы в полостях сердца, ишемический инсульт, тромбоз артерий брызжейки и др.);

— изменения проницаемости сосудистой стенки для жидкости, белков, клеток крови;

— нарушения барьерной функции и целостности слизистых оболочек (желудка, кишечника и др.), способствующего бактериальной контаминации и кровотечениям;

— нарушения функции органов и тканей (формирование моно- или полиорганной недостаточности);

— внутрисосудистых инфекционных процессов (локальные инфекции, сепсис);

— централизации кровотока и гемодинами-ческого шока;

— кровоизлияний в органы и ткани, кровоточивости по смешанному типу (гематомно-пе-техиальному) в классификации З.С. Баркагана (1980, 1988), вплоть до тяжелого геморрагического синдрома.

СОУГО-19 (Ковид-19) — инфекционно-опос-редованное заболевание, вызываемое коронави-русом 8ЛЯ8-СоУ-2, протекающее в различных вариантах (от бессимптомного носительства вируса до терминальных состояний), характеризующееся развитием клинической картины не только острой респираторной инфекции, но и поражением легких, нервной системы, включая структуры головного мозга, желудочно-кишеч-

ного тракта, печени, почек, эндокринных органов, органов репродуктивной системы, кожи, интоксикацией, ДВС-синдромом подострого течения и полиорганной недостаточностью.

Грипп AH1N1 — инфекционно-опосредо-ванное заболевание, вызываемое вирусом гриппа AH1N1 протекающее в различных вариантах (от бессимптомного носительства вируса до терминальных состояний), характеризующееся развитием клинической картины острой респираторной инфекции, поражением легких, в некоторых случаях — молниеносным ДВС-синдромом и полиорганной недостаточностью.

Свежезамороженная плазма (СЗП) — бесклеточный компонент крови, получаемый у донора с применением плазмафереза, замороженный в течение 6 часов после получения при низких — ниже -18 градусов Цельсия— температурах и прошедший карантинизацию (не менее 4 мес хранения с повторной оценкой наличия гемотранс-миссивных инфекций у донора), используемый в лечебных целях.

Прямые антикоагулянты — лекарственные средства, обладающие прямым ингибирующим воздействием на плазменные процессы свертывания крови; к ним относят нефракционирован-ный и низкомолекулярные гепарины, синтетический пентасахарид (для результативности этих лекарств обязательно достаточное содержание плазменного кофактора — антитромбина III — в крови), синтетические ингибиторы активированного фактора свертывания Х (Ха) и тромбина (IIa).

Лечебный плазмаферез — метод лечения заболеваний, состоящий в разделении цельной крови больного на клеточные фракции и плазму с удалением последней и замещением удаленно -го объема плазмазамещающими растворами или донорской свежезамороженной плазмой.

Острый респираторный дистресс-синдром

(ОРДС) — симптомокомплекс неспецифического инфильтрационного поражения легких с развитием тяжелой острой легочной недостаточности при отсутствии кардиогенного отека легких.

ВВЕДЕНИЕ

Вспышка коронавирусной инфекции COVID-19 в 2020 г. смешала многие «установки» в здравоохранении, к которым система «привыкла» за последние десятилетия. В первую очередь, речь идет о системе оценки медицинских технологий и принятии решений на основе доказательств. Мы наблюдаем огромное количество рекомендаций, которые даются политическими деятелями, различными специалистами, формализуются в нормативные документы, не имея под собой никакой доказательной базы. Это касается, в первую очередь, применения огромного числа противовирусных препаратов, препаратов хины, антибиотиков. Для некоторых из них через некоторое время появляются опровержения эффективности, доказательства опасности, носящие статистический характер. И тем не менее эти препараты остаются в рекомендациях на долгое время и используются у большинства пациентов.

В настоящее время возросло значение описания клинических случаев. Многие публикации посвящены описанию одного или небольшой серии пациентов.

В связи с этим общепринятые для клинических рекомендаций подходы к доказательствам в данном документе использованы не будут. Не представляется возможным обобщить отдельные случаи ни систематическим обзором, ни мета-анализом. В документе будут даваться ссылки на источники сведений, некоторые из них не являются научной литературой. Вместе с тем в ян-варе—мая 2020 г. даже «научные» работы, опубликованные в интернете, не являются таковыми, так как зачастую это письма в редакцию: явно статьи не могли пройти за столь короткое время все этапов положенного рецензирования, в большинстве цитируемых работ нет статистической обработки материала. Эта особенность накладывает определенные ограничения на данные рекомендации, но не делает их менее ценными.

В данных рекомендациях использованы результаты опроса более 500 респондентов с применением программы MeDiCase — COVID-19, находящейся в открытом доступе на одноименном сайте. Программа искусственного интеллекта разработана экспертами Московского городского научного общества терапевтов на основании анализа литературных данных о клинической картине заболевания и позволила уточнить частоту тех или иных проявлений болезни.

ИСТОРИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ

Синдром диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания крови (термин впервые предложен в 1950 г. Дональдом МакКеем) был подробно описан М.С. Мачабели, профессором кафедры гематологии ЦИУ (зав. кафедрой — член-корреспондент АМН СССР, профессор И.А. Кассирский) в 1970 г. как парадоксальный синдром сочетания тромбозов и геморрагий. М.С. Мачабели дала ему оригинальное название — тромбо-геморрагический синдром. Она же предложила использовать в патогенетическом лечении этого синдрома гепарин.

К концу 70-х гг. заведующим кафедрой пропедевтики внутренних болезней Алтайского медицинского института профессор З.С. Баркаган изучил тонкие патогенетические механизмы этого синдрома и предложил добавить к терапии гепарином свежезамороженную донорскую плазму, так как в острых случаях снижается уровень антитромбина III, кофактора гепарина, без которого последний не оказывает антикоагуляционного эффекта.

С начала 80-х гг., уже с участием некоторых авторов данных рекомендаций в терапии тяжелого ДВС-синдрома стали использовать третий компонент патогенетической терапии — плазма-ферез [1].

Таким образом, к концу 80-х гг. ХХ века терапия ДВС-синдрома была хорошо описана и изучена на различных клинических моделях ургент-ных патологий.

Комплексное лечение ДВС-синдрома у больных с синдромом длительного сдавления впервые подробно описано в работе «Интенсивная терапия ДВС-синдрома у больных с острой почечной недостаточностью, обусловленной синдромом длительного сдавления» [2], хотя ко времени выхода этой статьи, написанной в 1988 г. уже вышли многочисленные публикации тезисов, в том числе с участием П.А. Воробьева по результатам применения комплексной терапии ДВС-синдрома во время лечения пострадавших во время землетрясения в Армении (гепарин, свежезамороженная плазма, плазмаферез). Результативность этой терапии была ошеломляющей: ни одной ампутации конечности среди наблюдавшихся нами 242 пострадавших, летальность составила 5,6% в группе пострадавших, которым в первые сутки выполнили плазмафе-

рез, против 12% в группе, где плазмаферез выполняли позже ( причем из 29 человек больше половины пострадавших погибли в первые сутки после поступления), искусственная почка потребовалась у 14% пострадавших, которым удалось сделать плазмаферез в первые сутки после поступления в стационар, против 50,7% среди тех, кому плазмаферез был выполнен позже, длительность гемодиализа при одновременном проведении плазмафереза составила 7,6 суток против 13,3 у тех, кому плазмаферез одновременно с диализом не выполнялся. Результаты работы были обобщены во «Временной инструкции по интенсивной терапии синдрома длительного сдавления (Минздрав СССР) и позже в докторской диссертации П.А. Воробьева «Прерывистый плазмаферез в клинике внутренних болезней» (Барнаул, 1997 г.) [3].

Отдельно появилось направление лечения ан-тифосфолипидного синдрома — своеобразной пограничной реакции иммуно-тромботического характера, с которой, в частности, было связано «привычное невынашивание беременности». Была показана высокая эффективность сочетания пролонгированной терапии прямыми антикоагулянтами и плазмаферезом [4]. Эта тактика была предложена профессором З.С. Баркаганом.

С конца 80-х гг. проблемы диагностики и терапии ДВС-синдрома стали ключевыми темами для Гематологического научного центра (ГНЦ) под руководством академика А.И. Воробьева. После событий в Армении была организована выездная бригада экстренной гематологической помощи (проф. Н.Р.Панченко) в функции кото -рой входила интенсивная терапия при тяжелых ДВС-синдромах: кровотечениях, сепсисах, инфекционных заболеваниях (Организация и первый опыт работы выездной реанимационной гематологической бригады). С участием авторов была разработана транспортная легкая настольная центрифуга для прерывистого плазмафереза ЦЛП-6-02 вместо используемых обычно центрифуг с принудительным охлаждением типа К-70.

Бригада ГНЦ с успехом применяла комплексную терапию ДВС-синдрома, включая плазма-ферез, у ряда тяжелых больных во время вспышки дифтерии в начале 90-х гг. К сожалению, этот опыт не нашел отражения в публикациях. Плаз-маферез с середины 80-х гг. активно использовался при лечении самых разных инфекционных заболеваний, в частности — геморрагической

лихорадки с почечным синдромом. Так, Пет-ричко М.И. с соавт. сообщают, что летальность с 1973 по 1979 г. составила 16,1%, а с 1980 по 1990 г. — после внедрения плазмафереза — 6,1%. Сразу после поступления пациенту удаляли не менее 1000 мл плазмы. Если у пациента не наступало восстановление диуреза, то по показаниям делали гемодиализ, продолжая проведение плазмафереза. По мнению авторов, лечение больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами геморрагической лихорадки с почечным синдромом необходимо начинать именно с плазмафере-за. В результате такой терапии гиперфибриноге-немия (8—12 г/л) купировалась после 1-й процедуры у 70% больных, после 2-й — у 100%. Острая почечная недостаточность разрешалась на 10—14-й день при плазмаферезе и на 21—30-й — без плазмафереза, при раннем начале плазмафереза — через 3 дня. Таким образом, применение плазмафереза на ранних стадиях болезни позволяет предотвратить развитие полиорганной недостаточности [5].

Направление диагностики и интенсивной терапии ДВС-синдрома развивалось главным образом в нескольких центрах — в Москве (ГНЦ и 1 МГМУ им И.М. Сеченова), в Барнауле, в Минске, в Архангельске. Было выполнено большое число научных исследований, написаны многочисленные диссертации. В начале 90-х гг. было сформировано представление об этиопатогене-тических закономерностях различных видов и форм ДВС-синдромов и предложено называть их во множественном числе, имея в виду, что они различаются по патогенезу, течению, скорости развития событий и клиническим проявлениям, сохраняя при этом общий стереотип в патогенезе (распространенные микротромбозы с формированием органной дисфункции) и общие походы в патогенетически обоснованной терапии.

ГРИПП AH1N1

Болезнь стали фиксировать весной 2009 г. вначале в Мексике и США. Она быстро распространялась, и с осени стала проблемой и для России. Хотя первые случаи появились в России весной 2009 г. к августу в мире было зарегистрировано 162 380 случаев этого заболевания и 1154 летальных исхода. Особенностью болезни были следующие обстоятельства:

— в подавляющем большинстве случаев болезнь протекала легко с клиникой обычной респираторной инфекции;

— ухудшение состояния развивалось у относительно небольшого числа больных к концу недели заболевания, когда картина собственно респираторной инфекции в значительной мере редуцировалась;

— ухудшение состояния было стремительным — за несколько часов развивалась тяжелая дыхательная недостаточность и многие больные умирали практически внезапно, без оказания им действенной помощи;

— ухудшение состояния наблюдалось главным образом у лиц относительно молодого возраста — от 62 до 85% умерших были моложе 65 лет; среди умерших и тяжелых больных оказалось много беременных женщин и до половины — лица с ожирением.

Эпидемиология. На 2 ноября 2009 г. в России было выявлено 3122 случая гриппа ШШ и зафиксировано 19 летальных исходов. К сожалению, цифры зараженных и умерших от этой патологии в России с осени 2009 г. начали скрывать, и официальных цифр мы не имеем до сих пор. По данным открытых источников, за октябрь от гриппа, ОРВИ и связанных с ними осложнений в России умерли 106 человек. Данные за ноябрь не оглашались. По гриппу AH1N1 последняя официально оглашенная цифра 10 ноября — 19 умерших. Есть еще одна «неофициальная» цифра заболевших и умерших, прошедшая в СМИ: 25,3 тыс. больных и 604 умерших [6].

По результатам анализа публикаций в СМИ с момента начала эпидемии и по 24 ноября речь идет, приблизительно, о 125 умерших. В официальную статистику включались лишь те больные, которые были подтверждены с помощью ПЦР, однако тестов было крайне мало, и в большинстве случаев они были недоступны. Остальные больные проходили под грифом внебольнич-ной пневмонии. Однако идентичность клинической картины позволяет врачам говорить о том, что число больных с тяжелыми поражениями легких при этой инфекции было многократно больше, чем официально зарегистрировано.

Мы можем лишь предположить цифры тяжело-больных и умерших с гриппом ШШ, экстраполируя имеющиеся у нас сведения. Так, Я.Н. Шойхет представил данные о 259 больных,

которые по приказу Министерства здравоохранения Алтайского края (В.А. Елыкомов) концентрировались в одном стационаре. Учитывая, что в крае проживает 2,3 млн человек, это дает цифру в 87 тыс. тяжело заболевших (а скорее даже — госпитализированных) в России. Ясно, что не все больные попали в краевой стационар. Общая летальность составила в Алтайском крае 10% или, экстраполируя на вся популяцию России, — 8,7 тыс. человек умерли.

По данным Екатеринбурга, летальность составляла более 20% (там не проводилось эффективное лечение ДВС-синдрома, о котором пойдет речь ниже) — значит, экстраполируя, в России умерли 17,4 тыс. человек от осложненного гриппа АШШ.

О масштабах можно судить и по данным Забайкальского края: там заболели гриппом АШШ 27,9% из состоящих на учете беременных женщин: 2 394 из 8 570 (Т.В. Белокриницкая), из них у 9% развилась вирусассоциированная пневмония (215 человек). Автор не сообщает о летальности в этой группе. В Уфе из 95 госпитализированных пациентов с вирусной пневмонией умерли 52, летальность составила — 54,7%, средний возраст умерших — 42 ± 15 лет [7].

По данным Н. Малышева, главного врача 1-й инфекционной больницы Москвы, переболели гриппом АШШ 5% населения или 7,3 млн человек. По оценкам И. Маринича (НИИ гриппа им. Смородинцева Санкт-Петербург), в России болели гриппом в эпидсезон 2009—2010 гг. более 12 млн человек. Интересно, что официальные органы — по данным СМИ — не отвечают на вопросы о статистике в ту эпидемию. Если экстраполировать официальные данные о летальности в 2,38%, то число умерших составляет от 170 до 289 тыс. человек [6].

Авторы осознают всю неточность подобных расчетов, однако цифры весьма высоки, и они больше похожи на те, о которых рассказывали врачи, лечившие этих пациентов. Следует отметить, что грипп ШШ в последующие годы и до настоящего времени составляет значительную долю среди респираторных инфекций. Так, по данным главы Роспотребнадзора А. Поповой, в середине декабря 2015 г. удельный вес штамма ШШ в общей картине заболеваемости составлял не более 2%. В первую неделю января 2016 г. — уже 24%, во вторую — 42%. На 22.01.2016 г.

этот грипп составлял уже почти половину всех респираторных инфекций. От осложнений гриппа в Санкт-Петербурге к февралю 2016 г. умерли 15 человек. Десятки пациентов оказались в реанимации, на аппаратах искусственного дыхания. Инфекционные стационары не справлялись с потоком тяжелых пациентов: в помощь больнице Боткина были открыты несколько отделений в больнице святого Георгия и в Введенской больнице, теоретически к открытию «гриппозного» отделения была готова и больница святой Евгении.

Однако никакого научного обобщения происходящих в последнее десятилетие событий не было предпринято и не опубликовано. В 2020 г. ситуация воспроизводилась с «чистого листа», так как будто страна впервые столкнулась со вспышкой инфекции.

Клиническая картина течения тяжелых форм гриппа АНШ1 описана различными авторами и была следующей:

— одышка зависела от конкретной ситуации, но наблюдалась от 80 до 100% больных. Она появлялась в среднем к началу 7-го дня заболевания и была основной причиной госпитализации пациентов;

— головная боль — от 100 до 50% больных;

— кашель — от 100 до 50% больных;

— температура тела выше 38,8 °С — у 80% больных;

— миалгии — у 80% больных;

— насморк — у 70% больных;

— боль в грудной клетке — у 60% больных;

— боль в горле — 50—25% больных;

— боль в суставах 44—26% больных;

— диарея, тошнота, рвота — у трети больных;

— кровохарканье, кровь в отделяемом из носа отмечала треть больных.

Тяжесть состояния продолжала нарастать после госпитализации — наихудшее состояние было к 8-му дню госпитализации или примерно к 14-му дню от начала заболевания. Точность оценки клинического статуса невысока, так как авторы часто не делали различий между симптомами болезни в анамнезе (т.е. за предшествующую неделю) и симптомами болезни при поступлении.

Диагностика поражения легких при гриппе АНШ1. Большое число авторов расценивало поражение легких как смешанную вирусно-бакте-

риальную пневмонию. Однако на самом деле в первые моменты появления легочной симптоматики речь шла о быстром — в течение нескольких часов — ее нарастании и развитии тяжелой острой дыхательной недостаточности. Бактериальная инфекция никогда не дает такой стремительно развивающейся клиники. Не было и кашля с мокротой, характерного для бактериальной пневмонии. Не всегда удавалось выслушать хрипы, несмотря на большие объемы поражения легочной ткани.

Рентгенологически выявлялось симметричное затемнение легочных полей, занимавшее огромные доли от легочной поверхности, позволяющее говорить о тотальном повреждении легких. В литературе это состояние получило название острого легочного дистресс-синдрома (ОРДС), хотя это название не объясняет сути происходящих в легких процессов. Во время вспышки 2009—2010 гг. компьютерную томографию рутинно не делали, в случае выполнения отмечали появление феномена «матового стекла», характерного для интерстициального повреждения легочной ткани.

Важнейшим элементом диагностики поражения легких является оценка напряжения кислорода в крови с применением «бытовых» приборов. Резкое падение сатурации свидетельствует об исчезновении поверхности газообмена в легких. Считается, что снижение сатурации ниже 93% уже является плохим прогностическим признаком, однако при поражении легких при гриппе НШ1 описывались случаи сатурации в 60%. В обычной клинической практике встретить такую сатурацию практически невозможно.

Признаки и маркеры ДВС-синдрома и эн-дотелиоза при гриппе АНЩ1. Клинически наблюдалась умеренная кровоточивость (в основном — диапедезные высыпания, отделяемые с кровью из носа, десневые кровотечения) и умеренный тромботический синдром. У умерших больных определялись множественные мелкоточечные и сливающиеся кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки всех внутренних органов. У большинства (от поражения 2—3 систем органов до множественных дисфункций более 70%) имела место полиорганная недостаточность (умеренная гепатомегалия, повышение АСТ, АЛТ, ОППН):

— повышение фибриногена в плазме крови наблюдалось у 50—100% больных, причем не-

редко уровень этого белка достигал сверхвысоких значений в 10 мг/л и выше;

— умеренная анемия с большим числом фраг-ментированных эритроцитов (шизоцитов) — характерный признак «микроангиопатической гемолитической анемии», свойственной ДВС-синд-рому;

— изменения агрегации тромбоцитов отмечалось у всех пациентов как в сторону гиперагрегации с АДФ (38% больных), так и в сторону ги-поагрегации (42% пациентов), у всех повышена агрегация тромбоцитов при стимуляции адреналином;

— умеренная тромбоцитопения (до 70 х х 109/л) — у 45% больных, тромбоцитоз у 15%;

— снижение уровня плазминогена — у 30% больных;

— нормальный антитромбин III нормальный протеин C — у 90% больных;

— высокий уровень D-димера — у 65% больных;

— высокий уровень растворимых комплексов фибрин-мономера — у 100% больных;

— удлинение АЧТВ более 40 с — у всех больных;

—увеличение уровня фактора Виллебранда— у 83% больных;

— повышение уровня эндотелина — у 64% больных.

Другие лабораторные признаки характеризовались лейкоцитозом у 70% пациентов, обычно без сдвига влево, лейкопенией — у 30%, увеличением оседания эритроцитов — у 80% пациентов. У 80% пациентов существенно повышался уровень С-реактивного белка.

Лечение ДВС-синдрома при гриппе АШШ. Осенью 2009 г. на заседании Московского городского научного общества терапевтов профессор В.Е. Ноников, руководитель пульмонологической службы больницы в Кунцево УДП доложил о нескольких случаях успешной терапии тяжелых больных с вирусным поражением легких при гриппе АШШ. Впервые прозвучала информация о комплексной терапии ДВС-синдрома у этих больных. Следует сказать, что в этом стационаре, где долгое время академик А.И.Воробьев был главным терапевтом, вопрос терапии ДВС-синдрома был хорошо разработан.

Тогда же было принято решение оформить эти результаты в виде инструкции по лечению таких тяжелых больных. Однако передать инструк-

цию в Министерство здравоохранения Российской Федерации не удалось, и она за подписью академика А.И. Воробьева от лица Формулярного комитета, который он возглавлял, была опубликована в Независимой газете. Насколько нам известно, никаких официальных реакций на эту публикацию не последовало.

Одновременно в Алтайском крае были проведены организационные мероприятия (министр — профессор В.А. Елыкомов) по концентрации всех больных с вирусным поражением легких при гриппе АШШ в клинике, руководимой профессором Я.Н. Шойхетом, имеющей большой опыт проведения комплексной терапии ДВС-синдрома при тяжелых поражениях легких. Таким образом, удалось сконцентрировать и оценить результативность терапии у 259 больных.

Суть проводимой комплексной терапии ДВС-синдрома состояла в одновременном применении трех инвазивных вмешательств: назначении прямых антикоагулянтов для разрыва круга патологической коагуляции; введение свежезамороженной или криосупернатантной плазмы для восстановления баланса факторов свертывающей, противосвертывающей (естественных антикоагулянтов) и фибринолитической систем; проведение прерывистого плазмафереза для удаления патологических активаторов свертывания и накапливающихся в процессе ДВС-синдрома дериватов фибрина (патологических антикоагулянтов), элементов «цитокинового шторма».

Результативность этой терапии можно оценить статистически по данным Алтайской клиники: 55% от 259 больных получали ИВЛ, летальность среди них составила 3,9%. В других клиниках, где описанная выше терапия не применялась, — из 95 больных получали терапию ИВЛ 37%, летальность составила 27% [8]. Среди 16 беременных, леченных с применением ИВЛ, летальность составила 62,5% [9]; для сравнения в Алтайском крае среди 15 беременных с гриппом ШШ, получивших ИВЛ, летальность составила всего 27%.

Конечно, при таких небольших выборках и отсутствии групп сравнения трудно говорить о высокой степени доказательности представленных цифр. Однако различия в летальности в разы, или на порядок, позволяют утверждать, что комплексная терапия ДВС-синдрома является высокоэффективным средством лечения данной группы инфекционных больных.

КОРОНАВИРУСНАЯ

ИНФЕКЦИЯ СОУГО19, ВЫЗВАННАЯ ВОЗБУДИТЕЛЕМ 8ЛЯ8-СоУ-2

Эпидемиология

Новая коронавирусная инфекция, получившая наименование СОУГО19, была впервые зарегистрирована в конце декабря 2019 г., хотя эксперты считают, что заболевание появилось на 1—2 мес раньше. Заболевание локализовалось в г. Ухань в Китае и в течение 2 недель вспышка была локализована за счет, как считается, активных ограничительных мероприятий с практически полным запретом для жителей на передвижение. Степень обоснованности этих мер вызывает до сих пор споры среди специалистов. В день в Ухани (примерно 12 млн жителей) заболевало по 2—4 тыс. человек (в разгар инфекционной вспышки), но к концу февраля число новых случаев заболевания было минимальным. В остальных регионах Китая вспышек инфекции не было. На 15.05.2020 число выявленных случаев новой инфекции в Китае составило 83 тыс. человек, летальность — 5,6%. Однако, не известно, сколько учтено реальных больных, зараженных данным вирусом, поскольку в дальнейшем эпидемиологами обсуждалась цифра в 60% и даже 80% переносящих заболевание бессимптомно или с минимальными проявлениями.

Инфекция начала распространяться по миру в феврале 2020 г. Следующая крупная вспышка произошла в северной Италии, где она была одномоментной, заболевали, в основном, лица старших возрастных групп, которых в этом регионе очень много, были перегружены стационары и реанимационные койки за счет большого числа больных. За месяц с 22.02.2020 до 21.03.2020 число ежедневно регистрируемых пациентов составило от 42 человек до 6,5 тыс. человек, далее ежедневное число новых случаев стало снижаться. На 15.05.2020 в Италии считались больными 223 тыс. человек, летальность составила 14,1%. Число новых случаев заболевания с начала мая составляет 1—2 тыс. человек в день.

«Итальянский сценарий» и последующая за этим вспышка инфекции в Испании и Франции вызвали принятие решений об ограничении свободы для жителей этих стран по схеме, напоминающей китайскую с фактическим запретом покидать место жительства. Одновременно с этим нарастали панические настроения как среди на-

селения разных стран, так и среди политиков. Далеко не во всех странах Европы были приняты столь строгие меры по изоляции здоровых людей, в некоторых странах меры вводились под давлением общественности (Великобритания, США), в некоторых они либо отсутствуют вовсе (Беларусь), либо весьма незначительны (например, запрещены общественные мероприятия), как это сделано в Швеции.

В данном документе не место для разбора всего многообразия ограничительных мероприятий в разных странах, тем более что пока вспышка инфекции продолжается и делать выводы преждевременно.

Отличительной особенностью данной вспышки является высокая опасность данной болезни для группы пожилых людей. Так, в США (данные по Нью-Йорку) 2/3 всех умерших от коро-навируса — лица старше 70 лет. Более 95% — старше 50 лет. Примерно 90% летальных исходов приходится на лиц, имевших до инфицирования какие-то серьезные заболевания. В Стэн-фордском университете было проведено изучение 6570 случаев смертельных исходов с диагнозом СОУГО-19. Выяснилось, что по 6520 случаям (99,2% всех случаев) у умерших имелись серьезные заболевания. Согласно данным Социального управления Швеции, 90% всех скончавшихся от СОУГО-19 в Швеции — старше 70 лет.

Дома престарелых — это глобальная проблема. Она есть и в Англии, и во Франции, и в Италии, и в США. В Бельгии, где самый высокий в Европе уровень смертности, 50% всех жертв пандемии — в домах престарелых. Связано это, по-видимому, с персоналом, сиделками, переносящими возбудитель из одного дома в другой. Хотя в Бельгии и полный локдаун, и с тестированием все не хуже, чем в Дании. В Швеции 60% смертей — в домах престарелых. Даже в Норвегии, которую часто ставят в пример другим странам, дома престарелых дают 60% всей смертности [10]. Похожие показатели и в Финляндии.

11.03.2020 Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила пандемию коронави-руса в мире. Ею была названа цифра возможных человеческих потерь от СОУГО-19 — 3,4% от численности инфицированных. При допущении того, что степень инфицирования будет составлять 50% (средний показатель по многим видам вирусных инфекций), то в мире погибнет более

130 млн человек! Сегодня уже можно оценить эту цифру как крайне завышенную.

В России вирус «пришел» из Европы, первые 8 случаев зарегистрированы 12.03.2020. До 17.04.2020 число ежедневных случаев росло до цифры, примерно, 6 тыс. человек в день, затем показатель вышел «на плато». Но 02.05.2020 произошло скачкообразное увеличение числа новых случаев в 1,5—2 раза — до 9 и 11 тыс. человек в день. Такие кратковременные «изменения статистики» были и в других странах (Китае, Франции) и их связывали с привходящими факторами (например, внесение данных по домам престарелых), но всегда эти «протуберанцы» возвращались к исходным цифрам. В России этого не произошло: с 02.05.2020 число новых случаев колеб -лется в пределах 9—11,6 тыс., хотя на 15.05.2020 можно с уверенностью говорить о «плато» в показателях прироста новых случаев. На конец мая 2020 г. число новых случаев около 8 тыс. человек в день. Повторим: ни в одной стране мира такого графика развития событий нет. У математиков, экспертов много вопросов по представленным официальным цифрам и масса различных гипотез относительно способов манипуляции статистикой.

Летальность в России является одной из самых низких и составляет 0,9% (на конец мая — 1% и ожидается ее прирост). Этот факт не имеет логичного объяснения. В последнее время в публикациях СМИ и социальных сетях обсуждается, что число больных, умерших с наличием доказанной COVID-19 инфекцией, занижено, в силу правил кодирования причин смерти, принятых в стране. Минздрав РФ подтвердил, что из 100 умерших лишь у 40 ставится диагноз собственно инфекции, в остальных 60 случаях выставляются причиной смерти иные диагнозы. Авторы не видят в данном случае большого криминала, так как даже при таких оценках летальность в России от COVID-19 остается одной из самых низких.

Результаты анализа 2000 летальных исходов от COVID-19 в Москве с 20 марта по 22 мая, выявили, что соотношение мужчин и женщин составило 1,54:1 (1212 мужчин и 788 женщин). Средний возраст умерших был 68,5 ± 15,63 лет (от 20 до 99 лет, что, в среднем, составило 72,1 ± ± 13,71 — у женщин и 66,3 ± 14,58 лет — у мужчин) [11].

На официальном сайте Департамента здравоохранения г. Москвы были опубликованы следующие данные по летальности от COVID-19-ин-фекции в качестве основной или сопутствующей причины смерти. Это 5 260 случаев или 92% всей избыточной смертности в мае [11].

От данной инфекции как основной причины смерти (при шифровании диагноза в медицинских организациях) в мае 2020 г. умерли 2757 человек. Сюда были отнесены случаи, когда лица имели отрицательный тест (как при жизни, так и посмертно), но результаты патологоанатомичес-кого исследования и клинические признаки свидетельствовали о том, что даже при отрицательном результате скорее всего причиной смерти явилась инфекция COVID-19. Таких иммуноло-гически неподтвержденных случаев в Москве за май 2020 г. было 433. Одновременно Департаментом сообщалось, что в мае 2020 г. не было отнесено к смерти от обычной пневмонии ни одного случая.

Было 2503 случая смерти от других причин, у лиц, которые имели положительный тест на ко-ронавирус. Следуя новой методике, из этой группы можно дополнительно выделить те случаи, где вирус, вероятно, оказал существенное влияние на развитие основного заболевания и его смертельных осложнений — это 843 случая — болезни системы кровообращения, болезни органов дыхания — 73, прочие болезни — 63 случая, всего 980 случаев смерти.

Таким образом, летальность от инфекции COVID-19 в Москве за весь период эпидемии составила 2% (на конец мая 2020 г.), если учитывать только случаи, где он явился основной причиной и 3,8%, если учесть все случаи, где COVID-19 выступал и в качестве основного, и в качестве сопутствующего заболевания.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДВС-СИНДРОМА ПРИ COVID-19, ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКАЯ КАРТИНА И МОРФОЛОГИЯ

Патогенез представлен тремя взаимосвязанными между собой процессами, образующими порочный патологический круг: • цитопатическое повреждающее действие вируса на эндотелиальные клетки сосудов, которые несут на себе молекулы АПФ 2 и CD 147, с которыми вирус получает возмож-

ность взаимодействия при разрушении аэро-гематического барьера и развивающейся ви-ремии;

• «цитокиновый шторм», оказывающий повреждающее действие на эндотелий сосудов и обеспечивающий воспалительную реакцию с рекрутированием в очаг повреждения лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов и активацией свертывания крови («воспали-тельно-коагуляционного (тромботического) торнадо»). Генерализованная эндотелиопа-тия сопровождается выбросом высокомолекулярного фактора Виллебранда, стимулирующего активацию как плазменного, так и тромбоцитарного пути свертывания крови. Гиперэргическая иммунная реакция на SARS-CoV-2 у части больных обусловливает бурное развитие иммунной воспалительной реакции, выраженного синдрома системной воспалительной реакции, ДВС, с тяжелой альтерацией ткани легких в виде диффузного альвеолярного повреждения, поражением других органов и тканей, с развитием картины септического шока;

• развитие системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра. Появление антифосфолипидных антител может модифицировать развивающийся ДВС-синд-ром. Не исключается также роль вирус-инду-цированных аутоиммунных реакций. Важнейшим механизмом патогенеза

COVID-19 является несбалансированный врожденный иммунитет. Внедрение коронавируса в организм и взаимодействие его с толл-подобны-ми рецепторами индуцирует чрезмерную, неконтролируемую реакцию врожденного иммунитета с выбросом несбалансированного количества провоспалительных цитокинов, что носит название «цитокинового шторма» и вызывает повреждение тканей, включая легкие и сосуды. В сыворотке крови больных было выявлено повышение содержание провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1Р, ИЛ-18, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, которые вырабатываются и регулируются различными клетками, включая CD8 и CD4 Х- лимфоциты.

В мае 2020 г. под редакцией профессора О.В. Зайратьянца вышел подробный Атлас «Патологическая анатомия COVID-19». Авторы отмечают, что морфологически при этой инфекции

определяется микроангиопатия в виде деструктивно-продуктивного тромбоваскулита и гипер-коагуляционного синдрома. Персистирующий воспалительный статус у пациентов с тяжелой и критической степенью тяжести COVID-19 действует как триггер для активации каскада свертывания крови. Такое явление у пациентов с тяжелыми и критическими состояниями редко, по данным авторов, встречалось при других корона-вирусных инфекциях или гриппе типа А [11].

При аутопсии умерших от COVID-19 основные патологические изменения выявляют в легких, но нередко отмечают одновременное поражение других органов, которые по своей тяжести могут превалировать над легочной патологией. Выявляется также сепсис и септический (инфек-ционно-токсический) шок при присоединении бактериальной инфекции. Следует подчеркнуть, что шок, клинически сходный с септическим, наблюдался и без бактериальной коинфекции.

Авторы расценивали ДВС-синдром как морфологическую картину распространенного геморрагического синдрома с фибриновыми тромбами в микроциркуляции (231 случай — 11,5%), выделяя тромботические изменения в отдельную группу: ТЭЛА и тромбоз легочных артерий (крупных ветвей и ствола) в 79 случаев (4%), тромбозы коронарных артерий сердца, головного мозга и др. — без нестабильных атеросклероти-ческих бляшек — у 18 (0,9%); тромбозы правых отделов сердца — у 12 (0,6%), тромбозы артерий мозга — 11 (0,6%), тромбоз кишечных артерий — 5 (0,25%), прочие тромбозы артерий — 26 (13%).

Представляется, что несколько «зауженное» авторами определение ДВС-синдрома не совсем точно отражает имеющуюся картину заболевания, так как морфологическое исследование доступно лишь для умерших больных. Клинически наблюдается стереотипность реакции системы гемостаза на инфекцию, которая может иметь разнообразные проявления, различные варианты течения, но в основе которой лежит микро-тромбообразование. Обращает на себя внимание, что при изучении конкретных препаратов, представленных в атласе, видно почти повсеместное сочетание тромбозов (фибриновые тромбы, смешанные тромбы, сладж эритроцитов в сосудах различных органов (в терминологии авторов) и геморрагий в виде образования кровоизлияний в тканях и диапидеза эритроцитов.

Клиническая картина. Для инфекции СОУГО-19 симптомы болезни различаются в различных когортах пациентов. Так, частота лихорадки — от 43 до 98%, миалгии 11—15%, головная боль 6—34%, насморк 4—24%, боль в горле 5—14%, диспноэ 3—64%, стеснение в груди 24—82%, кашель 68—81%, мокрота 14—56%, кровохарканье 3—10%, тошнота или рвота 1—10%, диарея 2—8%. Инкубационный период не определен, он может быть и несколько дней и достигать месяца. Клиническая картина развивается постепенно, обычно на протяжении 3 недель от минимальных проявлений до выраженной дыхательной недостаточности. Как и при гриппе Н1Ш, не менее 80% больных переносят заболевание либо бессимптомно, либо очень легко, из оставшихся у 15% — среднетяжелое течение и лишь около 5% требуют достаточно большого внимания с точки зрения терапии.

Клинические проявления синдрома ДВС при СОУГО-19. ДВС-синдромы традиционно делятся на несколько форм:

— молниеносные, когда клиника заболевания нарастает за десятки минут,

— острые, когда клиника заболевания нарастает за несколько часов,

— подострые, клиника развивается за многие дни, постепенно,

— хронические, маловыраженная клиническая симптоматика.

ДВС синдромы имеют три основных механизма развития клинических проявлений в зависимости от причин и патогенетических механизмов.

1. Микроциркуляторный синдром, обусловленный распространенным тромбообразовани-ем поражает в первую очередь наиболее чувствительные к микроциркуляторным нарушениям органы (в порядке убывания значимости): почки, легкие, кишечник, миокард, печень, головной мозг; особенность острых вирусных респираторных инфекций состоит в изначальном поражении именно легочной ткани, причем на первое место выходят воспалительные, обусловленные вирусной инвазией, изменения в тканях легких, которые и запускают процесс активации микро-тромбообразования.

2. Тромботический и тромбоэмболический синдром (тромбозы вен, артерий с развитием инфарктов, тромбоэмболии легочных и мозговых

артерий); венозные ТЭЛА от 20 до 30%, по данным разных авторов, у больных с СОУГО-19 на 3—4-й неделе нахождения в реанимационном отделении; у 50% госпитализированных с тромбозами и с СОУГО-19-инфекцией они диагностировались уже в течение первых суток: 2,8% — ТЭЛА (по некоторым данным — 13,6%), 1,7 — венозные тромбозы, 2,5% — ишемические инсульты, 1,1% — острый коронарный синдром [12].

3. Геморрагический синдром (кровоточивость по гематомно-петехиальному типу, носовые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения, кровоизлияния в надпочечники, в головной мозг, в другие органы) — обычно при острейших формах ДВС-синдромов или тяжелом состоянии пациентов.

4. Дополнительные патогенетические синдромы, развивающиеся в процессе ДВС: бактериальные осложнения, включая сепсис, нарушения гемодинамики (гипотензия, гемодинамический шок), снижение барьерных функций сосудистой стенки и слизистых оболочек, нарушение репарации тканей и др.

Синдром ДВС характеризуется поражением многих органов и систем. Среди них можно выделить главные мишени:

— поражение легких,

— поражение почек,

— поражение желудочно-кишечного тракта,

— поражение центральной нервной системы,

— поражение печени,

— поражение миокарда,

— поражение сосудов — васкулиты, гемоди-намический шок.

Поражение легких является основным проявлением тяжелой вирусной респираторной инфекции. Оно характеризуется быстро нарастающей легочной недостаточностью вследствие тромбоза легочных капилляров. Однозначного понимания механизмов стремительного развития поражения легких нет. Можно предположить, что речь идет о массивном вирусном поражении легочной ткани, повреждении эндотелиальных клеток. Объем поражения может быть крайне большим и занимать — по данным рентгенологического контроля — до 50—70% всей легочной ткани. Выброс медиаторов воспаления, фактора Виллебранда из пораженных тканей, высвобождение огромного количества активаторов сверты-

вания (скорее всего — это нетканевой тромбо-пластин, так как при высвобождении большого количества тканевого тромбопластина развивается молниеносный ДВС-синдром).

Вот результаты тщательного гистологического исследования легких у 7 погибших с СОУГО-19 в сравнении в гриппом НШ1: имеются эндоте-лиальное повреждение за счет внутриклеточного вируса, наличие разрушенных клеточных мембран, широко распространенный тромбоз с мик-роангиопатией. Альвеолярные капиллярные микротромбы встречались при СОУГО-19 в 9 раз чаще, чем при гриппе [13]. Авторы отмечают, что ранее систематических тщательных гистологических исследований легочной ткани при различных тяжелых респираторных инфекциях не проводилось. У 4 из 7 как при СОУГО-19, так и при гриппе тромбы обнаруживались в легочных артериях в 1—2 мм без их полной обструкции. Фибриновые тромбы альвеолярных капилляров имелись во всех изученных легких. Тромбы в посткапиллярных венулах диаметром менее 1 мм реже встречались при СОУГО-19, чем при гриппе. Все сегменты микрососудистого русла были поражены в 2 легких СОУГО-19 и в 4 легких при гриппе. В обеих группах по 3 легких имели ком -бинированные капиллярно-венозные тромбозы без вовлечения артерий.

Важным и видимым элементом патогенеза является нарушение проницаемости сосудистой стенки в альвеолах. Нарушенная проницаемость приводит к пропотеванию в просвет альвеол из сосудов факторов свертывания крови и появлению фибриновых сгустков и гиалиновых мембран, а в некоторых случаях — диапедезу в просвет альвеол эритроцитов и образованию смешанных — фибриново-эритроцитарных сгустков.

По данным цитируемых авторов, при гриппе имелось диффузное альвеолярное повреждение с массивным интерстициальным отеком и обширными отложениями фибрина. Эти изменения были отражены в значительно более высоком весе легких при гриппе (2404 ± 560 г), чем при СОУГО-19 (1681 ± 49 г) и чем у здоровых лиц (1045 ± 91 г, разница статистически достоверна).

Патологические изменения легких не могут быть охарактеризованы только термином «диффузное альвеолярное повреждение», или альвеолярный отек, или атипичная пневмония. В ходе развития легочной патологии обнаруживаются

деструктивно-продуктивные васкулиты, кровоизлияния, геморрагические инфаркты, острые аль-веолиты, а также интерстициальный фиброз и диспластические изменения эпителия. При этом практически все из перечисленных процессов сопровождаются развитием ДВС-синдрома.

Как известно, процесс ДВС является циклическим и не всегда зависит от инициирующего его фактора. Повреждения клеток и тканей, возникающие при ДВС-синдроме, приводят к его утяжелению и прогрессированию. В частности, в легких создается среда для дальнейшего бактериального инфицирования и присоединения бактериальной пневмонии. Хотя, нужно отметить, в приведенном исследовании про бактериальное поражение легких авторы не упоминают.

Поражение почек в виде острой почечной недостаточности отмечается не менее, чем у 15% тяжелых больных с вирусным поражением легких и является классическим проявлением ДВС-синдрома — от относительно небольших повреждений, которые, видимо, не учитываются статистикой (протеинурия, «вираж» показателей азотистых шлаков — преходящая парциальная острая почечная недостаточность по классификации П.А. Воробьева) до типичной острой почечной недостаточности с некротическими повреждениями почечной ткани и развитием олиго-анурии, гиперкалиемии, высокими показателями нарушения азотистого обмена и появлением необходимости в проведении почечно-замести-тельной терапии. В отдельных случаях также была описана коллаптоидная гломерулопатия среди чернокожих пациентов с тяжелым острым повреждением почек и нефротическим синдромом.

Поражение желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты и поносов наблюдается у трети больных с тяжелой вирусной респираторной инфекцией, вызванной различными обсуждаемыми возбудителями. Если про СОУГО-19 есть данные о прямом вирусном поражении кишечника, вирус находят в каловых массах и даже есть исследования по содержанию вируса в канализационных коллекторах (Испания, США, штат Коннектикут), то при гриппе АНШ1 таких данных нет. Представляется, что отчасти поражения кишечника связаны с нарушением микроциркуляции в нем. Описываются микротромбозы как в слизистой оболочке, так и в брыжейке. Микротромбозы могут вести к воспалительным изме-

нениям, развитию острых эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, что наблюдается у многих больных и может являться причиной острых кровотечений. При подобных кровотечениях нужно учитывать механизм их развития — первичное нарушение гемостаза — и соответственно лечение должно быть направлено именно на купирование этого состояния. Нарушенная проницаемость стенки кишечника приводит к транслокации кишечной флоры.

Поражение центральной нервной системы. К поражениям центральной нервной системы можно отнести очень большой спектр симптомов и синдромов, не являющихся специфическими для вирусных респираторных инфекций, но встречающихся при них с достаточно большой частотой, что позволяет говорить о закономерностях.

Головная боль носит очень выраженный, иногда мучительный характер, она может быть весьма длительной. Больные описывают ее весьма красочно, например, как будто дали «битой по голове». Далеко не всегда помогают анальгетики.

Резкая слабость, встречается у подавляющего большинства пациентов и нередко превалирует среди жалоб как самостоятельный признак болезни у больных с инфекцией COVID-19; она не коррелирует ни с общим состоянием, ни с выраженностью интоксикационного синдрома; рез-чайшая слабость остается даже после формального выздоровления больного.

Нарушение обоняния и вкусовых ощущений (от извращения — патофагия, до полного исчезновения — аносмия) встречается примерно у 40—60% больных с инфекцией COVID-19 (по нашим данным — у 10%) и, скорее всего, характеризует поражение соответствующих центров в головном мозге. Вот описание конкретного примера такого поражения: 25-летняя женщина-врач, работавшая с больными COVID-19, с легким сухим кашлем, продолжавшимся 1 день, с последующей стойкой тяжелой аносмией и дисгевзией, без температуры. У нее не было травм, судорог или гипогликемического события. Через 3 дня была проведена МРТ головного мозга. На 3-мерных и 2-мерных изображениях с инверсионным восстановлением, корковая гиперинтенсивность была очевидна в правой прямой извилине, а в обонятельных луковицах присутствовала небольшая гиперинтенсивность [14]. Через некоторое

время все изменения картины МРТ исчезли вместе с восстановлением ощущений запахов и вкуса.

Не купирующаяся обычными антипиретиками (парацетамол) лихорадка у 7% пациентов (по данным MeDiCase) [15], снижающаяся при применении препаратов, воздействующих непосредственно на центр терморегуляции (кортикосте-роидные гормоны, метамизол натрия) и при применении препаратов, влияющих на микроциркуляцию (ацетилсалициловая кислота, прямые оральные антикоагулянты). При применении последних препаратов антипиретический эффект отсрочен на 1—2 дня, но имеются случаи возврата лихорадочного синдрома при их отмене с последующим снижением температуры, при возврате к проводимой антикоагулянтной терапии.

Некоторые больные (по данным MeDiCase, — у 25%) описывают появление чрезвычайно ярких и реалистичных снов, которых раньше не было, видений галюцинационного характера.

Дезориентация во времени и пространстве, при усугублении патологии — спутанность сознания и до его полного нарушения. Эти изменения не коррелируют с кислородной недостаточностью, как нередко пытаются их объяснить.

Острая некротизирующая энцефалопатия описана при острых вирусных респираторных инфекциях, ее чаще наблюдают у детей. Смертность при этом осложнении высока — до 30%, но многие выжившие — до 27% — остаются с двигательными и интеллектуальными нарушениями, а некоторые с эпилепсией. При поражении головного мозга выделяют: а) классический синдром Рея в результате приема салицилатов, б) состояние, характеризующееся «цитокино-вым штормом» и вазогенным отеком мозга, нередко — геморрагическим шоком, синдром энцефалопатии, в) острую некротическую энцефалопатию. Все эти тяжелые случаи осложняются ДВС-синдромом и полиорганной недостаточностью. НПВС могут усугублять эти синдромы. В некоторых случаях может быть полезна пульс-терапия метилпреднизолоном. Третья группа, характеризующаяся локализованным отеком коры головного мозга, была названа острой энцефалопатией с фебрильным судорожным эпилептическим статусом и включает синдром ге-миконвульсии-гемиплегии и острую детскую энцефалопатию, преимущественно поражающую

лобные доли. Теофиллин является фактором риска развития этих синдромов. Обращает внимание в описании данного синдрома слово «фебриль-ная». КоЬиаИ ОеЫ и соавт. приводят описание случая некротической энцефалопатии во взрослой практике у больного с гриппом АНШ1 — диагноз был уточнен с применением серии МРТ. У больного имела место и острая почечная недостаточность. Проводилось лечение внутривенными глюкокортикоидами, иммуноглобулином, плазмаферезом и терапевтической гипотермией; гемофильтрация с достаточно быстрым положительным результатом, в том числе — заместительная почечная терапия, проводились очень коротко — всего 3 дня. Не исключено, что это состояние является результатом воспалительно-тромботического поражения микроциркулятор-ного русла головного мозга или более крупных сосудов (не магистральных); в связи с этим возможен как быстрый регресс при активной терапии, так и грубые остаточные нарушения при отсутствии таковой.

Синдром Гийена—Барре не является специфическим проявлением при респираторных инфекциях (частота — около 1,5 человек на 100 тыс. населения в год), но сообщалось о повышении его частоты на фоне распространения СОУГО-19. Это не очень редкое осложнения вирусных респираторных инфекций обычно развивается через 7—10 дней от начала инфекции и характеризуется быстро нарастающим (по часам, реже — по дням) вялым параличом и потерей чувствительности, нарушается функция тазовых органов, в тяжелых случаях — дыхания. При своевременном диагнозе высокая — близкая к 100% — эффективность плазмафереза или внутривенного иммуноглобулина. Чем позже начата терапия — тем меньше эффект, в этом случае восстановление может занять многие годы, а часть симптомов — сохраниться навсегда.

При морфологическом исследовании головного мозга, помимо распространенных проявлений ДВС-синдрома, тромбозов, очагов ишеми-ческого повреждения и кровоизлияний, обнаруживаются васкулиты сосудов мелкого калибра. В единичных случаях описан вирусный энцефалит (подтвержден морфологически и выделением вирусной РНК из цереброспинальной жидкости).

Поражение печени может быть: а) прямым повреждением вирусом, б) связано с нарушени-

ем микроциркуляции, в) обусловлено вторичными лекарственными поражениями. Поражение печени определяется, в первую очередь, по повышению трансаминаз, других печеночных ферментов, которые обнаруживаются у 60% госпитализированных, функция печени обычно существенно не страдает.

Поражения миокарда, как и поражение печени, должно быть разделено на связанные с болезнью и связанные с применяемыми лекарствами. Состояния, связанные с болезнью, в основном обусловлены нарушением микроциркуляции и тромбозами: нарушения ритма, инфаркты миокарда, сердечная недостаточность. При аутопсии умерших от COVID-19 сердечно-сосудистая манифестация была разнообразна: острый инфаркт миокарда, лимфоцитарный вирусный миокардит, стрессовая кардиомиопатия, неишемичес-кая кардиомиопатия.

Широко применяемый до середины мая 2020 г. гидроксихлорохин вызывает нарушения проводимости и аритмию, что сопровождается значительным увеличением летальности. Так, Mandeep R. Mehra и соавт. в многонациональном наблюдательном исследовании 96 032 госпитализированных пациентов с COVID-19 разделил пациентов на 2 группы: 14 888 пациентов были в группах лечения (1868 получали хлоро-хин, 3783 — хлорохин с макролидом, 3016 — гидроксихлорохин и 6221 — гидроксихлорохин с макролидом); 81 144 пациента были в конт -рольной группе. Из них 10 698 (11,1%) пациентов умерли в больнице. После учета других факторов по сравнению с летальностью в конт -рольной группе в 9,3%, летальность при гидрок-сихлорохине составила 18,0%, гидроксихлоро-хине с макролидом — 23,8%, хлорохине — 16,4% и хлорохине с макролидом 22,2%. Повышен риск желудочковой аритмии de novo при приеме гид-роксихлорохина 6,1%, гидроксихлорохина с макролидом — 8,1%, хлорохина—4,3% и хлорохина с макролидом — 6,5%. Авторы делают вывод, что использование схемы, содержащей гидрок-сихлорохин или хлорохин (с макролидом или без него) было связано с отсутствием доказательств пользы и что эти схемы приема лекарств не следует использовать вне клинических испытаний, и необходимо подтверждение в рандомизированных клинических испытаниях. Следует отметить, что ВОЗ сразу по выходу данной публи-

кации рекомендовало приостановить все исследования с приведенными выше препаратами.

В последующем данное исследование было отозвано, так как авторы не представили первичный материал, который лег в основу данной публикации. Это еще раз демонстрирует, что во время вспышки инфекции COVID-19 были нарушены многие правила, в том числе — правила публикаций, которые казались многие годы до того незыблемыми. Вместе с тем публикаций, подтверждающих эффективность гидрокси-хлорохина на момент создания данных рекомендаций, не появилось.

Поражение сосудов — васкулиты, гемоди-намический шок. Необходимо признать, что васкулиты, как и иные аутоиммунные процессы, являются неотъемлемой составляющей острых вирусных респираторных инфекций. Уже упоминавшиеся синдромы Гийена—Барре, некротической энцефалопатии представляют из себя типичные осложнения вирусных респираторных инфекций, чаще развивающихся после окончания острого периода. Но в случае затянувшейся инфекции, которой оказался COVID-19, эти процессы могут развиваться гораздо ранее и накладываться на течение инфекционного процесса.

Кавасаки-подобный синдром: неспецифическое заболевание, слизисто-кожный лимфо-нодулярный синдром, гемофагоцитарный лим-фогистиоцитоз — некротизирующий системный васкулит с преимущественным поражением средних и мелких артерий. Проявляется лихорадкой, изменениями слизистых оболочек, кожи, поражением коронарных и других висцеральных артерий с возможным образованием аневризм, тромбозов и разрывов сосудистой стенки. Могут наблюдаться гепатоспленомегалия, сыпь, лим-фаденопатия, неврологические отклонения (припадки, ретинальные геморрагии, атаксия, нарушение сознания или кома). Лабораторно цитопе-ния с вовлечением более 2 клеточных ростков, высокий уровень белков «острой фазы (СРБ, ферритин), изменения, характерные для ДВС-синдрома (тромбоцитопения, гипофибриногене-мия, высокий уровень D-димера). Морфологически гемофагоцитоз в биоптатах костного мозга, селезенки или лимфатических узлов. Характерны иммунологические изменеия, снижение или отсутствие активности естественных киллеров, повышенные уровни растворимого интер-

лейкина-2 (CD25). Встречается обычно у маленьких детей, при COVID-19 — есть случаи в разных возрастах. Лечение не разработано: используются иммуноглобулины, НПВП, корти-костероиды, плазмаферез.

Кожные васкулиты: описывается большое число разнообразных поражений кожи при COVID-19 от отдельных высыпаний до некроти-зирующих форм. Последние являются характерным проявлением массивного микротромбооб-разования в сосудах кожи.

Гемодинамический шок является специфическим сосудистым поражением, обусловленным ДВС-синдромом: блокада микроциркуляции приводит к сбросу крови по арериолярно-венуляр-ным шунтам с падением артериального давления. Наблюдается часто при септических состояниях бактериальной или вирусной природы.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ДВС-СИНДРОМА

Она должна быть простой, быстрой и доступной для неограниченного круга медицинских организаций, так как процесс может развиваться в очень большом числе клиник, амбула-торно и иметь везде сложные диагностические тесты (определение провоспалительных цито-кинов, тромбоэластография) не представляется возможным. В некоторых случаях возможна диагностика ДВС-синдрома без подтверждающих это состояние анализов — ситуационная диагностика (полиорганная дисфункция, системная кровоточивость по смешанному типу). Во всяком случае — отсутствие анализов не может служить основанием для отказа от проведения патогенетической терапии.

Выделяют тесты-свидетели внутрисосудис-того свертывания крови, так называемые продукты паракоагуляции — растворимые комплексы фибрин-мономеров (РФМК), фибриноли-за — D-димеры и продукты деградации фибрина (ПДФ); число тромбоцитов (могут быть так и снижены вплоть до глубоких — менее 50 х 109/л (синдром потребления), фрагментация эритроцитов (в виде шизоцитов в мазке крови). Уровень фибриногена может быть высоким при воспалительной реакции, важна его динамика в сторону снижения, что может свидетельствовать как о по-

ложительном течении болезни, так и об усугублении ДВС-синдрома (синдром потребления).

Для уточнения терапии принципиально важно исследовать уровень антитромбина III (при описываемых состояниях редко бывает снижен). Прямым показанием к заместительной терапии СЗП является снижение активности антитромбина III в плазме крови ниже 70%. Полезным хотя и редко выполняемым набором исследований является оценка фибринолитической активности по 12-а зависимому фибринолизу и уровню плаз-миногена — снижение последнего также характеризует раннее начало синдрома потребления и является прямым показанием к заместительной терапии СЗП.

К сожалению, мы видим совсем иной набор диагностических исследований в литературе, не имеющий прямого отношения к ДВС-синдрому: АЧТВ, протромбиновое время, тромбоэласто-грамма. Все хронокоагуляционные методы могут использоваться для оценки эффективности терапии, но не несут самостоятельного смысла. Важное значение имеет количественное определение D-димера в плазме крови, однако его уровень может зависеть не столько от массивности тромбо-образования, сколько от способности фибрино-литической системы лизировать образовавшийся фибрин.

Дополнительно следует определять (при возможности) маркеры воспаления — С-реактив-ный белок, ферритин, антитела к фосфолипидам, которые могут характеризовать степень «цито-кинового шторма».

ЛЕЧЕНИЕ ДВС-СИНДРОМА ПРИ ВИРУСНОМ ПОРАЖЕНИИ ЛЕГКИХ

Традиционно терапию разделяют на профилактическую, терапию при начальных признаках заболевания, в тяжелых случаях и лечение реконвалесцентов. С позиций новых представлений о патогенезе острой респираторной инфекции, приводящей к тяжелым осложнениям, следует выделить профилактику и борьбу с «цито-киновым штормом» и лечение развившегося вслед воспалительно-коагуляционного (тромбо-тического) торнадо.

Профилактическое лечение в данном случае подразумевает не профилактику инфекции (это отдельная тема, не имеющая на момент на-

писания настоящих рекомендаций убедительных подтверждений), а профилактику развития осложнений — «цитокинового шторма» и следующего за ним «воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо». Больным без симптомов заболевания при наличии контактов или с минимально выраженными симптомами инфекции СОУГО-19 можно рассмотреть назначение антиагрегантов (дипиридомол 75 мг 3 раза в сутки, эта профилактическая терапия при респираторных инфекциях прописана в инструкции на препарат, зарегистрированный в Российской Федерации) и гепариноидов (сулодексид 1 капсула за час до еды 2 раза в сутки), в инструкции указано «ангиопатии с повышенным риском тром-бообразования»; как минимум по одному показанию имеются доказательства эффективности уровня А. Включение дипиридамола целесообразно для улучшения состояния тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза (В.О. Би-цадзе и др. СОУГО-19, септический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Часть 2) без значительного увеличения риска кровотечений.

Профилактическое лечение в первую очередь целесообразно проводить пациентам в группе повышенного риска развития осложнений заболевания: для СОУГО-19 — пожилые, страдающие разнообразными хроническими неинфекционными заболеваниями, включая сахарный диабет, лица с выраженным ожирением и т.д., для больных с гриппом НШ1 группами риска являлись беременные женщины.

Лечение больных с легкой степенью заболевания — температурой в пределах 38 °С, не имеющих клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация), нет (если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ) и гемостаза применяется терапия профилактическими дозами прямых оральных антикоагулянтов с анти Ха активностью: апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки или риварокса-бан по 10 мг 2 раза в сутки. Это лечение проводится преимущественно амбулаторно. Возможно применение и прямых антикоагулянтов с анти 11а активностью (дабигатран) в профилактических дозах (110 мг 2 раза в день); как минимум нет

оснований изменять терапию у больных, ранее получающих эти препараты с целью профилактики тромбоэмболизма.

Больные со среднетяжелым течением болезни могут получать терапию амбулаторно и, реже, в стационаре. Так как четкой характеристики среднетяжелого течения болезни нет, то для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать множество факторов клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 38 °C в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, выраженное чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95—93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25—30% поверхности (объема) легких, наличие клинических признаков поражения кишечника (диарея), высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген — если применимо), повышение уровня D-димера, снижение показателей фибринолиза. К среднетяже-лым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.

При амбулаторном лечении назначают апик-сабан 5 мг 2 раза в сутки или ривароксабан 10 мг 2 раза в сутки. Все больные в стационаре должны получать антикоагулянтную терапию — апикса-бан или ривароксабан в указанных выше дозах или низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах в соответствии со стратификацией риска тромбоэмболических осложнений, если это не противопоказано.

Низкомолекулярные гепарины назначаются пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин, а при меньшем — 30 мл/мин — нефракциониро-ванный гепарин. У пациентов с высоким уровнем D-димера (в 4—6 раз выше нормы), тяжелым воспалением следует рассматривать промежуточную или терапевтическую дозировку гепаринов. При проведении терапии гепаринами антитромбин III не следует контролировать рутинно, но его можно исследовать индивидуально в случае развития тяжелых форм ДВС-синдрома с коагулопатией потребления, сепсиса или признаков гепаринорезистентности.

При проведении терапии гепаринами необходимо проводить оценку уровня тромбоцитов в

первые 3—4 дня терапии. Гепарин-индуцирован-ная тромбоцитопения должна рассматриваться у пациентов с колебаниями тромбоцитов в сторону выраженного их снижения или при гепариноре-зистентности. В этом случае возможно применение фундапаринокса, хотя работ, подтверждающих данный тезис, найти не удалось.

Тяжелое и крайне тяжелое течение заболеваний. Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин, или SpO2 менее 93%, или Ра02/БЮ2 менее 300 мм рт. ст. Следует иметь в виду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Обнаружение про-грессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличения распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушение сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт. ст. (или снижение на 45—50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/ч, повышение креатинина или мочевины). К крайне тяжелому состоянию относятся все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамический (септический) шок.

Больные с тяжелым течением заболевания и крайне тяжелым должны получать лечение в условиях стационара. При этом всем назначаются низкомолекулярные гепарины (или нефракцио-нированный гепарин) в профилактической дозировке. Абсолютных противопоказаний для назначения такой терапии нет, исключая наличие в анамнезе побочных реакций на гепарины, в том числе — гепариновую тромбоцитопению. Эффективность назначения гепаринов оценивается как высокая. В настоящее время не установлено связи между дозами гепарина и эффективностью — такие исследования продолжаются.

У тяжелых больных нередко используется противовирусная терапия, которая может влиять на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Так, у 12 больных с COVID19, получающих дабигатран и апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир) в среднем концентрация антикоагу-

лянтов была в 6,14 раза выше, чем в период до госпитализации. Это тревожное повышение уровня антикоагулянтов в плазме повышает риск кровотечений [18].

Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих ИВЛ. Так, I. Рагащре и соавт. ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией СОУГО-19, получавших ИВЛ. В группе получавших антикоагулянты летальность составила 29,1% с медианой выживаемости 21 день, тогда как в группе, не получавших антикоагулянты, летальность составила 62,7% с медианой выживаемости 9 дней [19].

Вместе с тем хорошо известно о гепариноре-зистентности при ДВС-синдроме: про нее пишут многие авторы, подразумевая, впрочем, разные ее проявления — от клинической неэффективности до банального отсутствия влияния на хронометрические показатели свертывания крови. При этом рекомендуется увеличивать дозу гепарина до лечебной под контролем хронометрических показателей коагуляции. Однако, еще в 70-е гг. ХХ столетия было показано, что изолированная гепаринотерапия мало эффективна и должна сочетаться с трансфузиями свежезамороженной плазмы. СЗП переливается в дозе 500—700 мл ежедневно (или, по другим данным, — 10—20 мл/кг) на протяжении 2—4 дней с учетом центрального венозного давления и, не допуская перегрузки кровотока. Введение СЗП должно быть струйным, так как оно направлено на изменение баланса в системе гемостаза. Трансфузии СЗП показаны всем тяжелым и край-нетяжелым пациентам, но, возможно, надо начинать вводить СЗП и в более ранние стадии заболевания.

Введение СЗП в больших объемах показано при выраженном геморрагическом синдроме с выраженными кровотечениями — носовыми, желудочно-кишечными, маточными. В этом случае объем вводимой плазмы может составлять несколько литров. Плазма вводится быстро, иногда — под давлением до остановки кровотечения. Возможно использование для остановки кровотечения активированного фактора У11а, однако это не подкреплено надежными клиническими исследованиями, такое применение не указано в инструкции к препарату.

Снижение активности системной воспалительной реакции — «цитокинового шторма» яв-

ляется одной из актуальных проблем лечения пациентов с СОУГО-19, поскольку этот процесс запускает патофизиологические механизмы коа-гуляционного каскада и повреждения легких [20]. Международные и национальные рекомендации отдают приоритет в лечении данного проявления СОУГО-19 иммунодепрессантам из группы мо-ноклональных антител (тоцилизумаб и сарилу-маб), в качестве препаратов второго ряда возможно применение ингибиторов ИЛ-1 [21]. У пациентов со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) — в качестве дополнительной терапии.

В то же время международные ученые не рекомендуют рутинное применение ГКС, обосновывая отсутствием положительного эффекта от применения ГКС при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [22, 23] вследствие увеличения периода вирусной нагрузки и летальности. Однако этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, 8ЛЯ8-СоУ и МБЯ^-СоУ, что неприменимо к инфекции, вызванной 8ЛЯ8-СоУ-2. Вероятно, низкий эффект ГКС в ранних наблюдениях при ведении пациентов с СОУГО-19 связан с применением низких доз метилпреднизолона.

Рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки в/в в течение 2—3 дней (на курс 1—1,5 г метилпредни-золона в/в) с целью снижения активности системной воспалительной реакции у больных со среднетяжелым и тяжелым течением новой ко-ронавирусной инфекции (глюкокортикостерои-ды при СОУГО-19. Наш опыт и новый взгляд на ведение больных) [24]. Привлечение данного метода позволяет остановить процесс, «удержать» пациента на самом важном этапе — когда достаточным уровнем респираторной поддержки является оксигенотерапия с потоком 5—10 л/мин. На фоне применения ГКС улучшаются показатели газообмена, отмечается уменьшение степени выраженности коагуляционных нарушений, что также способствует восстановлению оксигени-рующей функции легких.

Упреждающая противовоспалительная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38—39 °С в течение 5—7 дней при наличии как минимум одного из следую-

щих критериев: 1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение 8р02 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.); 2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ; 3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л; 4) повышение уровня ферритина >500 нг/мл; 5) уровень ИЛ-6 >30 пк/мл. У пациентов с длительной лихорадкой и прогрессирующими изменениями в легких на уровне КТ 1—2 без дыхательной недостаточности рекомендованы дексаметазон 12 мг в сутки в течение 3 дней. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3—4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (то-цилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС — пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2—3 дней.

Плазмаферез показан широкому кругу больных с тяжелым течением вирусного заболевания. Показания к плазмаферезу:

— сохраняющаяся лихорадка выше 38—39 °С в течение 5—7 дней,

— появление на фоне стабильного течения болезни или нарастание признаков дыхательной недостаточности на фоне проводимой терапии,

— быстропрогрессирующее поражение легких по результатам КТ,

— нарастание уровня СРБ, нарастание уровня Б-димера, уровень фибриногена выше 8 г/л, продолжающийся рост уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров,

— неэффективность проводимой антикоагу-лянтной терапии по хронометрическим параметрам (гепаринорезистентность) несмотря на трансфузии СЗП,

— появление или нарастание полиорганной недостаточности,

— отсутствие положительной динамики в разрешении нарушенной функции органов, в том числе — дыхательной системы, почек,

— проявления васкулита, в том числе — с поражением нервной системы (некротическая энцефалопатия),

— гемодинамический (септический) шок.

Сообщения об эффективности плазмафереза

при тяжелом течении вирусной респираторной инфекции носят характер сообщений о случаях лечения. Так, об эффективности плазмафереза

сообщают Adeli 8.И. и соавт. [24]. У 8 пациентов с С0УГО-19 не наблюдалось уменьшения выраженности симптомов (гипоксемии) несмотря на проводимую комплексную терапию, включавшую глюкокортикостероиды по 4 мг дексамета-зона в сутки. Всем больным методом фильтрации удаляли 2 литра плазмы с замещением СЗП, альбумином и физиологическим раствором. Первый пациент умер, что авторы сообщения связали с поздним началом плазмафереза. Эффективность у 7 пациентов расценили как очень высокую: через 2 недели у 5 пациентов не было никаких проблем, 2 пациента получали лишь лекарства от гипергликемии. Авторы расценили плазмафе-рез как спасительное лечение.

Вот выдержка из Методических рекомендаций «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией С0УГО-19» (апрель 2020): «233. У пациентов с НКИ С0УГО-19 при наличии признаков гемофагоцитарного синдрома, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии рекомендуется рассмотреть использование плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП), а при отсутствии достаточного объема СЗП — плазмообмена с плазмосорбцией.

Комментарий. Плазмообмен — плазмаферез с объемом эксфузии плазмы >70% объема циркулирующей плазмы. Диагноз вторичного гемо-фагоцитарного синдрома может быть поставлен на основе шкалы HSores, имеющей чувствительность 93%, специфичность 86%. Вторичный гемофагоцитарный синдром (синоним синдром активации макрофагов) характеризуется молниеносной гиперцитокинемией, вызывающей полиорганную недостаточность. Около 50% больных имеют поражение легких, включая острый респираторный дистресс-синдром (основная причина смерти пациентов с коронавирусной инфекцией), около 30% — поражение почек. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению НКИ С0УГО-19 в ряде стран (Китай, США и др.), входит в рекомендации Американского общества афереза 2019 года, подтвержденные публикациями, при лечении гемофагоцитарного синдрома и тромботических микроангиопатий. Имеются отдельные исследования об использовании плаз-мообмена в комплексном лечении диссеминиро-ванных вирусных инфекций, в том числе при пандемии гриппа НШ1.

234. У пациентов с НКИ СОУГО-19 рекомендуется рассмотреть применение плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций.

Комментарии. При наличии возможностей с целью повышения удаления факторов патогенеза, селективности и безопасности вместо плаз-мообмена может быть выполнена селективная плазмофильтрация или каскадная плазмофиль-трация. При селективной плазмофильтрации более эффективно удаляются цитокины (интерлей-кин 6) и небольшие белки с молекулярной массой меньше 60 кДа, при каскадной плазмофильтра-ции — крупные молекулы (С-реактивный белок, ферритин и др.), бактерии, вирусы и вируссодер-жащие частицы».

Нужно отметить, что новелла плазмафереза в целом никак не увязана в данных рекомендациях с новеллой ДВС-синдрома, хотя он упоминается в перечислении показаний. Применение изолированной гепаринотерапии увязано с гиперкоагуляцией и гиперфибриногенемией, что является ошибкой с позиции патогенеза развития патологии. Именно представления о патогенезе ДВС-синдрома как о результате тяжелого эндотелиоза с микротромбозом, вызванном чрезмерной продукцией мультимеров фактора Виллебранда из-за эндотелиопатии и относительной недостаточности ЛБЛЫТ813 является обоснованием мнения, что единственным доступным антимик-ротромботическим режимом является плазмафе-рез. Максимально раннее вмешательство с использованием плазмафереза является единственным потенциально эффективным средством для спасения жизней. В противном случае, после того как пациент укоренится в искусственной вентиляции легких с перегрузкой объемом после внутривенного введения жидкости, выздоровление от ОРДС может стать проблематичным даже с применением плазмафереза.

Существует несколько методик проведения плазмафереза. В условиях массового поступления и отсутствия необходимого оборудования допустимо применение отстаивание забранной у больного крови в контейнере (объем — 500 мл) в течение 1 ч, с удалением супернатанта путем механического выдавливания контейнера любым плоским предметом (в отсутствии плазма-экстрактора). Таким образом, за несколько часов «ручным плазмаферезом» можно удалить до 700—1000 мл плазмы. Аналогично можно под-

весить контейнер с кровью и удалить суперна-тант, используя силу гравитации и механизм сифона. Этот метод называется «ручным плазма-ферезом».

Чаще используют метод плазмафереза с использованием центрифуг — прерывистый плаз-маферез. В этом случае седиментация эритроцитов происходит обычно за 10 мин. Имеются специальные центрифужные сепараторы, позволяющие удалять плазму в непрерывном режиме и в большем объеме. Имеются технологии фильтрационного плазмафереза, где сепарация плазмы происходит на специальных полупроницаемых мембранах с высокой порозностью.

Применение малообъемных процедур плаз-мафереза (менее 750 мл) при серьезной патологии привело к серьезной дискредитации направления в целом. Вместе с тем считается (и это подкреплено математическими расчетами), что удаление одномоментно более 1200—1500 мл циркулирующей плазмы не приносит дополнительного клинического эффекта. Вместе с тем показана эффективность проведения двукратного в течение суток плазмафереза при сепсисе в относительно небольших объемах (750—900 мл), когда после первой процедуры происходят разблокирование микроциркуляции и дренирование тканей, а повторная процедура позволяет удалить появившиеся в кровотоке патологические продукты.

При проведении плазмафереза не менее половины удаленного объема плазмы больного должно быть заменено свежезамороженной донорской плазмой.

Реконвалесценты — пациенты, переболевшие инфекцией СОУГО-19 в острой форме. Судя по имеющейся информации, период реконвалес-ценции может продолжаться несколько месяцев.

В настоящее время нет точных градаций и признаков, которые позволили бы отнести каждого пациента к группе выздоравливающих. Для выздоравливающих, которые были госпитализированы, и для негоспитализированных в процессе болезни пациентов могут быть применены различные критерии для отнесения их к группе реконвалесцентов.

Главным критерием выздоровления следует признать прекращение или ослабление основных симптомов заболевания. Решение о переводе пациента в группу реконвалесцентов прини-

мает врач, обращая внимание на следующие признаки:

— нормализация температуры тела до суб-фебрильной как минимум,

— улучшение показателей оксигенации крови,

— при наличии — позитивная динамика рентгенологической картины,

— нет поражения кишечника,

— улучшение показателей воспалительной реакции и нарушения свертывания крови,

— больной в сознании.

Период реконвалесценции является периодом амбулаторного ведения пациента. Судя по имеющимся данным и рекомендациям госпиталя «Горы Синай» (Нью-Йорк) в этот период у всех больных сохраняется риск тромбоэмболичес-ких осложнений и требуется проведение анти-коагулянтной терапии, как и при прочих рисках ТЭЛА, минимум на протяжении 2 недель после исчезновения основных симптомов заболевания — температуры, выраженной слабости, головной боли и др. Одновременно, риск ТЭЛА увеличивается при наличии обычных для этого состояния коморбидных заболеваниях — сахарном диабете, сердечной недостаточности, гиподинамии, опухолевом процессе и др. и может потребовать пролонгации антикоагулянтной профилактики на месяц и более. В настоящее время нет консенсуса о сроках проведения (окончания) антикоагулянтной терапии (профилактики) у ре-конвалесцентов.

Проведение профилактических для ТЭЛА режимов соответствует общепринятым: новые оральные антикоагулянты. Контроль за системой свертывания крови не требуется. Следует регулярно оценивать динамику симптомов заболевания у пациентов: головной боли, слабости и др. используя простейшие шкалы (каждый симптом — в баллах от 0 до 10, где ноль — отсутствие симптома, 10 — крайняя степень выраженности симптома).

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Воробьев П.А., Дворецкий Л.И., Гранич Л.П., Ксензен-ко Б.Л. Первый опыт применения прерывистого плаз-мафереза в клинике внутренних болезней. Терапевтический архив. 1983; 11: 37—42. Vorobyov PA, Dvoretsky LI, Granich LP, Ksenzenko BL. [The first experience of intermittent plasmapheresis in the internal medicine]. Therapeutic Archive. 1983; 11: 37—42. Russian.

2. Воробьев П.А., Михайлов А.А., Дворецкий Л.И. и др. Интенсивная терапия ДВС-синдрома у больных с острой почечной недостаточностью, обусловленной синдромом длительного сдавления. Клиническая медицина. 1991; 5: 45—49. Vorobyov PA, Mikhailov AA, Dvoretsky LI, et al. [Intensive therapy of disseminated intravascular coagulation in patients with acute renal failure due to prolonged compression syndrome]. Clinical Medicine. 1991; 5: 45—49. Russian.

3. Воробьев П.А. Прерывистый плазмаферез в клинике внутренних болезней. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Барнаул, 1997. Доступно по: http://medical-diss.com/docreader/389978/ a?#?page=1 Ссылка активна на 24.04.2020. Vorobyov PA. [Intermittent plasmapheresis in the internal medicine]. Abstract of the Doctoral Thesis. Barnaul, 1997. Available from: http://medical-diss.com/docreader/389978/a?#?page=1 [cited 24.04.2020]. Russian.

4. Прудникова Л.З., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Соколов В.Б., Калашникова Л.А., Сайновская Г.В., Воробьев П.А. Тромбоэмболические осложнения у больных системной красной волчанкой. Терапевтический архив. 1989; 7: 43—47. Prudnikova LZ, Alekberova ZS, Nasonov EL, Sokolov VB, Kalashnikova LA, Sainov-skaya GV, Vorobyov PA. [Thromboembolic complications in patients with systemic lupus erythematosus]. Therapeutic Archive. 1989; 7: 43—47. Russian.

5. Петричко М.И., Гатцук В.Л., Езерский Д.В., Бевзен-ко А.Ю. Экстракорпоральные методы лечения тяжелых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Нефрология. 2005; 2: 73-77. Доступно по: https:// cyberleninka.ru/article/n/ekstrakorporalnye-metody-lech-eniya-tyazhelyh-form-gemorragicheskoy-lihoradki-s-po-chechnym-sindromom-2. Ссылка активна на 24.04.2020. Perichko MI, Gattsuk VL, Ezersky DV, Bevzenko AYu. [Extracorporal methods of treatment of severe forms of hemorrhagic fever with renal syndrome]. Nephrology. 2005; 2: 73—77. Available from: https://cyberleninka.ru/article/ n/ekstrakorporalnye-metody-lecheniya-tyazhelyh-form-gemorragicheskoy-lihoradki-s-pochechnym-sindromom-2. [cited 24.04.2020].Russian.

6. Заболевших и умерших могло быть в сотни раз больше: исследование RT об эпидемии свиного гриппа в России в 2009—2010 гг. Доступно по: https://ru.rt.com/fth6. Ссылка активна на 24.04.2020. [There could have been hundreds of times more sick and dead people: RT research on the swine flu epidemic in Russia in 2009—2010]. [Internet]. Available from: https://ru.rt.com/fth6 [cited 24.04.2020]. Russian.

7. Лешкова В.Е. и др. Особенности течения тяжелой вне-больничной пневмонии в условиях эпидемии гриппа в г. Уфе. Итоги эпидемии гриппа А/НШ1/: материалы конференции. 2011. С. 16. Leshkova VE, et al. [The severe community-acquired pneumonia in the influenza epidemic in Ufa. Results of the A/H1N1 epidemic]. Conference Proceedings. 2011; p. 16. Russian.

8. Зазирняя Н.И., Федорович О.К. Течение высокопатогенного гриппа a (H1N1)-2009 у беременных женщин. Кубанский научный медицинский вестник. 2011; 2 (125): 65—67. Zazirnaya NN, Fedorovich OK. [Current highly pathogenic grippe A(H1N1)-2009 at pregnant women]. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2011; 2(125): 65—67. Russian.

9. Клебанов С. Швеция и «секта свидетелей карантина». Международный проект «Сноб». 13.05.2020. Доступно по: https://snob.ru/entry/192751/. Ссылка активна на 24.04.2020. Klebanov S. [Sweden and Lockdown's Witnesses]. International online source 'Snob'. 2020. Available from: https://snob.ru/entry/192751/. [cited 24.04.2020]. Russian.

10. Патологическая анатомия COVID-19. Атлас. За-ратьянц О.В., Самсонова М.В., Михалева Л.М., Черняев А.Л., Мишнев О.Д., Крупнов Н.М., Калинин Д.В. Под общей ред. О.В. Заратьянца. М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2020. 140 с. Доступно по: https://mosgorzdrav.ru/ uploads/imperavi/ru-RU/patanatomiya_covid19_fullv2_ compressed.pdf Ссылка активна на 24.04.2020. [Pathological anatomy of COVID-19]. Atlas. Zaratyants OV, editor. Moscow: NIIOZMM DZM, 2020. 140 p. Russian.

11. Lodigiani, Corrado et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thrombosis Research. vol. 191 (2020): 9—14. doi: 10.1016%2Fj.thromres.2020.04.024

12. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Jonigk D. Pulmonary Vascular en-dothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. The New England Journal of Medicine. 2020; 383(2): 120—128. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432

13. Politi LS, Salsano E, Grimaldi M. Magnetic resonance imaging alteration of the brain in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19) and anosmia. JAMA Neurol. [Internet]. 29.05.2020. DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.2125

14. Система MeDiCase. Доступно по: https://www.MeDi-Case.pro. Ссылка активна на 24.04.2020. MeDiCase system. Available from: https://www.MeDiCase.pro. [cited 24.04.2020].

15. Mizuguchi M, Yamanouchi H, Ichiyama T, Shiomi M. Acute encephalopathy associated with influenza and other viral infections. Acta Neurologica Scandinavica. 2007; 115: 45—56. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2007.00809.x

16. Testa S, Prandoni P, Paoletti O, et al. Direct oral anticoagulant plasma levels' striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: the Cremona experience. J Thromb Haemost. 2020; 18: 1320—1323. Doi: https://doi.org/10.1111/jth.14871

17. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020; 76(1): 122—124. DOI: https: 10.1016/ j.jacc.2020.05.001

18. Canada.ca. 2019 novel coronavirus: symptoms and treatment. The official website of the Government of Canada

URL: https://www.canada.ca/en/public-health/services/dis-eases/2019-novel-coronavirusinfection/symptoms.html CDC. 2019 Novel Coronavirus URL: https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/index.html.

19. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (утв. Министерством здравоохранения РФ 3 июня 2020 г.). Доступно по: https://base.garant.ru/74212510/. Ссылка активна на 05.06.2020. [Interim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)]. 7th edition. (approved by the Ministry of Health of the Russian Federation on June 3, 2020). Available from: https:// base.garant.ru/74212510/ [cited 05.06.2020]. Russian.

20. Tung Wai Auyeung, Jenny S.W. Lee, Wing Kin Lai, Chun Hung Choi, Hoi Kan Lee, Joo Shim Lee, Po Chun Li, Ka Ho Lok, Yuk Yung Ng, Wai Ming Wong, Yiu Ming Yeung. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. Journal of Infection. 2005; 51(2): 98—102. https://doi.org/ 10.1016/j.jinf.2004.09.008.

21. Ho JC, Ooi GC, Mok TY, Chan JW, Hung I, Lam B, Tsang KW. High—dose pulse versus nonpulse corticoster-oid regimens in severe acute respiratory syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003; 168(12): 1449—1456. https://doi.org/10.1164/rc-cm.200306-766OC

22. Информационное письмо МАСРМ. Доступно по: http:// cough-conf.ru/uploads/20200512/glyukokortikosteroi-dy.novyj-vzglyad-na-lechenie-kovid.pdf]. Ссылка активна на 24.04.2020. Information letter by the Interregional Association of Respiratory Specialists. Available from: ht-tp://cough-conf.ru/uploads/20200512/glyukokortikosteroi-dy.novyj-vzglyad-na-lechenie-kovid.pdf.

23. Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В. с соавт. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. Методические рекомендации. М.: ГВКГ имени Н.Н. Бурденко. 2020, 16 с. UPL: www.gvkg.ru. Zaitsev AA, Chernov SA, Stets VV, et al. [Algorithms for the management of patients with a new coronavirus infection COVID-19 in a hospital. Guidelines]. Moscow: Publishing House of the Main Military Clinical Hospital named after academician Burdenko NN. 2020, 16 p. Russian.

24. Adeli SH, Asghari A, Tabarraii R, Shajari R, Afshari S, Kalhor N, Vafaeimanesh J. Using therapeutic plasma exchange as a rescue therapy in CoVID-19 patients: a case series. Polish archives of internal medicine. DOI: 10.20452/pamw. 15340

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. The authors declare no competing interests.

Для цитирования: Рекомендации по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6: 71-94. DOI: 10.26347/1607-250220200506099-111.

For citation: Recommendations for the diagnosis and therapy of disseminated intravascular coagulation syndrome in patients with respiratory viral infections. Prof. Vorobyov PA, Prof. Elykomov VA, editors. Health Care Standardization Problems. 2020; 5-6: 71-94. DOI: 10.26347/1607-2502202005-06099-111.