CC BY
519
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24411/2071-5315-2020-12213
Основные направления антикоагулянтной терапии при COVID-19
^ М.Р. Кузнецов1, 2, И.В. Решетов1, О.В. Папышева2, Б.Б. Орлов2, И.В. Сорокина2, Н.В. Яснопольская2
1 Институт кластерной онкологии им. Л.Л. Левшина ФГАОУВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова "МЗ РФ (Сеченовский университет) 2ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.С. Юдина" Департамента здравоохранения города Москвы
В статье описаны основные механизмы развития патологического процесса при COVID-19. Показана роль эндотелиальной дисфункции, цитокинового шторма и развития ДВС-син-дрома. Обосновывается своевременное назначение антиагрегантов и сулодексида при легких формах заболевания, применение новых пероральных антикоагулянтов, низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина при более тяжелых случаях коронавирусной инфекции. Сделано предположение о возможности применения сулодексида в комплексном лечении заболевания, в том числе на этапе реабилитации, как препарата, положительно влияющего на эндотелиальную функцию и имеющего крайне низкий риск кровотечений.
Ключевые слова: COVID-19, коронавирусная инфекция, эндотелиальная дисфункция, ДВС-синдром, антикоагулянты, сулодексид.
Возбудителю новой коронавирусной инфекции, появившейся в конце 2019 г. в Китайской Народной Республике, было дано временное название 2019-nCoV [1, 2]. Несколько позже, а именно 11 февраля 2020 г., Всемирная организация здравоохранения присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавиру-сом, — COVID-19 (Coronavirus disease 2019). Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. присвоил официальное название возбудителю инфекции - SARS-CoV-2 [1, 3].
Вне всякого сомнения, COVID-19 поставил перед специалистами здравоохранения задачи, суть которых была связана с быстрой диагностикой и оказанием адекватной медицинской помощи больным. В настоящее время сведения об эпидемио-
Контактная информация: Кузнецов Максим Робертович, mrkuznetsov@mail.ru
логии, клинических особенностях, профилактике и лечении этого заболевания ограниченны. Однако известно, что наиболее распространенным проявлением нового варианта коронавирусной инфекции является пневмония, чаще двусторонняя, регистрируемая по данным компьютерной томографии (КТ), а у 1/3 пациентов развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [4].
Согласно последним данным, коронавирусная инфекция — это острое инфекционное заболевание с аэрозольно-капельным и контактно-бытовым механизмом передачи [5]. В основе патогенеза COVID-19 лежит вирусемия с локальным и системным иммуновоспалительным процессом, повышенной активностью коагуляционного каскада, дисфункцией эндотелия, микро- и макротромбозами, что приводит к гипоксии. Заболевание протекает в нескольких вариантах, от бессимптомных до клиниче-
Антикоагулянты при COUID-19
ски выраженных, которые сопровождаются интоксикацией, лихорадкой, поражением эндотелия сосудов, легких, сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, центральной и периферической нервной системы с риском развития осложнений (острая дыхательная недостаточность, ОРДС, тромбоэмболия легочной артерии, сепсис, шок, синдром полиорганной недостаточности).
Принято считать, что основной мишенью SARS-CoV-2 являются легкие, хотя при этом заболевании поражаются и другие органы, в том числе жизненно важные, а в патогенезе выделяют два механизма, взаимно отягощающие друг друга и способные привести к развитию ОРДС:
• прямое вирусное повреждение альвеоло-цитов с развитием иммуновоспалитель-ного синдрома;
• развитие микро- и макротромбозов сосудов легких и обструктивного тромбовос-палительного синдрома.
Поэтому заболевание получило название MicroCLOTS (microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome) [6]. Следует отметить, что тяжесть заболевания и выраженность клинических проявлений во многом зависят от двух составляющих: массивности заражения, а именно инфицирующей дозы вируса, и особенностей индивидуума, таких как возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний, иммунный статус и др.
Коронавирусы составляют большое семейство РНК-содержащих вирусов, которые могут инфицировать как человека, так и некоторых животных. Принято считать, что в настоящее время известно о циркуляции среди человеческой популяции четырех коронавирусов (HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 и HCoV-HKU1), которые могут круглогодично присутствовать в структуре различных острых респираторных инфекций, вызывая, как правило, поражение верхних дыхательных путей, обычно легкой или средней степени тяжести [7]. Зарегистрированный в последнее время коронавирус SARS-CoV-2 представляет
собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, который относится к семейству Coronaviridae, линии Beta-CoV В. Этот вирус отнесен ко II группе патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства (SARS-CoV, MERS-CoV) [1, 3].
Основные входные ворота этого возбудителя — клетки эпителия верхних дыхательных путей, а также клетки слизистой желудка и кишечника. Согласно современным научным представлениям, начальным этапом заболевания следует считать проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа [5]. Эти рецепторы расположены на клетках респираторного тракта, почек, пищевода, мочевого пузыря, подвздошной кишки, сердца, центральной нервной системы. Однако основной и быстро достижимой мишенью являются альвеолярные клетки II типа легких, что в целом и определяет развитие пневмонии. В результате действия вируса повышается проницаемость клеточных мембран, усиливается транспорт жидкости, богатой альбумином, в интерстициальную ткань легкого и просвет альвеол [1, 4]. Это приводит к разрушению сурфактанта, коллапсу альвеол и развитию ОРДС.
При гистологическом исследовании можно выявить весьма характерный морфологический признак — гиалиновые мембраны, выстилающие контуры расширенных альвеолярных ходов и бронхиол [2, 7]. Эти гиалиновые мембраны состоят из богатой фибрином отечной жидкости с наличием фрагментов некротизированных эпителиальных клеток, пораженных ко-ронавирусом. Также обычно определяется наличие фибрина в просветах альвеол, ин-терстициального воспаления и внутриаль-веолярного отека. Характерным признаком служит также появление гигантских многоядерных эпителиальных клеток в просветах альвеол.
В позднюю продуктивную стадию в связи с прогрессированием заболевания развивается фиброзирующий альвеолит с ор-
Рекомендации по ведению больных
ганизацией экссудата в просветах альвеол и бронхиол, выявляются остатки гиалиновых мембран и фибрина. Помимо этого наряду с фибрином в просветах альвеол определяются эритроциты и сидерофаги. Также могут обнаруживаться очаги фиброателектаза и репарация альвеолярной выстилки вследствие пролиферации альвеолоцитов II типа [1, 2, 8].
В дальнейшем, при прогрессировании заболевания в просвет альвеол и бронхиол врастает грануляционная ткань. При этом характерна организация фибринозного экссудата, вследствие чего развивается внутриальвеолярный фиброз [3, 4]. Возникающее утолщение межальвеолярных перегородок связано с пролиферацией интерстициальных клеток и накоплением коллагена. Также нередко можно выявить очаги плоскоклеточной метаплазии альвеолярного, бронхиального и бронхиоляр-ного эпителия.
Как было отмечено выше, поражение эндотелия сосудистой стенки при СОУТО-19 приводит, по сути, к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), обусловленного тремя основными патогенетическими механизмами, которые, с одной стороны, тесно связаны между собой, а с другой — составляют своеобразный порочный круг [9]. В первую очередь речь идет о цитопа-тическом повреждении вирусом эндотели-альных клеток мелких и крупных сосудов, у которых имеются молекулы ангиотензин-превращающего фермента II типа и CD147. Именно с ними SARS-CoV-2 способен осуществлять взаимодействие на фоне развивающейся вирусемии [10].
Также возникает цитокиновый шторм, который повреждает эндотелиальные клетки сосудов и запускает воспалительную реакцию с привлечением к месту поражения различных иммунных клеток (лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов) с увеличением агрегации форменных элементов крови. Механизм развития цито-кинового шторма обусловлен неконтроли-
руемой реакцией врожденного иммунитета с выбросом чрезмерного количества про-воспалительных цитокинов, оказывающих повреждающее действие на ткани, включая легкие и сосуды. В сыворотке крови больных выявляется повышенное содержание интерлейкина-1р (ИЛ-10), ИЛ-18, фактора некроза опухоли а, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, которые вырабатываются и регулируются различными клетками, включая CD8 и CD4 Т-лимфоцитами [10].
Сама по себе генерализованная эндо-телиопатия приводит к выбросу фактора Виллебранда, что, в свою очередь, дополнительно стимулирует плазменный и тромбоцитарный пути свертывания крови. У большинства больных реакция на вирус сопровождается иммунной системной воспалительной реакцией, внутрисосудистым свертыванием, диффузным повреждением альвеол, патологическими изменениями в других органах и тканях, формированием септического шока [10]. И наконец, развивается системный васкулит в виде поражения сосудов мелкого и среднего калибра. На этом этапе возможно появление анти-фосфолипидных антител, усугубляющих ДВС-синдром. Дополнительную тяжесть состоянию могут добавлять вирусиндуци-рованные аутоиммунные реакции [10].
Следует отметить, что ДВС-синдром сопровождается образованием фибриновых тромбов как в микроциркуляторном русле, так и в более крупных сосудах — венах нижних конечностей, приводящих к возникновению тромбоэмболии легочной артерии, первичному тромбозу легочных и коронарных артерий, артерий и вен головного мозга и кишечника, правых отделов сердца [11, 12]. В целом, проявления ДВС-синдрома при COVID-19 носят классический характер с развитием не только тромбозов, но и геморрагий в виде кровоизлияний в тканях и диапедеза эритроцитов.
Современный анализ данных литературы по ведению больных с атипичной пневмонией, связанной с коронавирусами SARS-CoV и MERS-CoV, позволяет выде-
Антикоагулянты при COUID-19
лить несколько этиологических препаратов, которые обычно используются в комбинации. К ним следует отнести рибави-рин, лопинавир, ритонавир, фавипиравир и препараты интерферонов [4—6]. Согласно последним опубликованным данным, вышеуказанные лекарственные препараты также могут применяться при лечении пациентов с COVID-19. Однако результаты применения этих препаратов не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности и безопасности.
В целом, поскольку эффективность этиотропных препаратов полностью не доказана, их использование оправданно в случае среднетяжелого и тяжелого течения инфекции, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений. Схема лечения ДВС-синдрома при COVID-19 во многом зависит от тяжести заболевания и клинических проявлений. Мы не будем подробно разбирать различные противовирусные препараты и варианты симптоматической терапии, а остановимся на возможностях воздействия при тромбогеморрагическом состоянии.
В первую очередь необходимо сделать акцент на самой многочисленной группе пациентов — контактных, без симптомов заболевания или с минимально выраженными их проявлениями. Лечение у них носит профилактический характер в виде предупреждения развития грозных осложнений — цитокинового шторма и ассоциированного с ним воспалительного, коа-гуляционного и тромботического процесса. В качестве профилактики можно использовать различные антиагреганты, в частности дипиридамол по 75 мг 3 раза в сутки, и ге-париноиды, а именно сулодексид по 1 капсуле за 1 ч до еды 2 раза в сутки. При этом, согласно рекомендациям по диагностике и интенсивной терапии ДВС-синдрома при вирусном поражении легких Московского городского научного общества терапевтов, доказательства эффективности сулодекси-
да соответствуют максимальному уровню А [13, 14].
Сулодексид представляет собой комбинацию двух природных фракций гликоз-аминогликанов — дерматансульфата (20%) и высокоподвижной гепариноподобной фракции (80%). Сочетание этих фракций обладает антитромботическим и профиб-ринолитическим действием [15]. Суло-дексид оказывает свое действие через образование комплексов с антитромбином и кофактором гепарина II. Учитывая то, что в патогенезе развития заболевания при коро-навирусной инфекции значительное место занимают ДВС-синдром и повреждение эндотелия мелких и крупных сосудов самой различной локализации, применение сулодексида может иметь существенное значение. Связано это с тем, что он оказывает комплексное воздействие на систему гемостаза и защищает эндотелий от различных видов патологической агрессии.
В частности, посредством воздействия на фактор IIa (тромбин) препарат способен тормозить образование фибрина из фибриногена, активировать фибринолиз и тормозить агрегацию тромбоцитов [16]. Значимо его положительное влияние и на реологические свойства плазмы крови, в основе которого лежит, в частности, влияние на концентрацию фибриногена, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Кроме того, сулодексид обладает антипролиферативной активностью. Ангиопротективное действие сулодексида связано с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов.
Важнейшим для коррекции нарушений функции эндотелия является восстановление гликокаликса — поверхностного слоя эндотелия сосудов, который выступает в роли рецептора механического раздражения, участвует в регуляции тонуса сосудов и его проницаемости, а также контролирует взаимодействие циркулирующих клеток крови с клетками эндотелия. Сулодексид способен связываться с эндотелиальными
Рекомендации по ведению больных
клетками как в моделях in vitro, так и в моделях in vivo, увеличивая и восстанавливая отрицательный заряд и толщину гликока-ликса [17].
За счет коррекции эндотелиальной дисфункции сулодексид тормозит высвобождение цитокинов и хемокинов, уменьшает секрецию металлопротеиназы-9 лейкоцитами [15, 16]. Важнейшим представляется и тот факт, что сулодексид имеет очень низкий риск кровотечений, так как его анти-тромботическая активность при перораль-ном приеме является, главным образом, результатом всех видов действия, которые сулодексид оказывает на сосудистую стенку (ангиопротективное действие), фибри-нолиз (профибринолитическое действие) и ингибирование адгезии тромбоцитов без антикоагулянтного действия [18].
В инструкции по применению сулодек-сида есть показание "ангиопатии с повышенным риском тромбообразования", что позволяет обоснованно применять препарат при данных состояниях. Профилактическое лечение необходимо проводить всем пациентам, но в первую очередь в группах повышенного риска развития осложнений: у пожилых, страдающих разнообразными хроническими неинфекционными заболеваниями, включая сахарный диабет, у лиц с выраженным ожирением и т.д.
В лечении больных с легкой формой заболевания (с температурой в пределах 38 °С, не имеющих клинических признаков дыхательной недостаточности, поражения легочной ткани при КТ, без существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (С-реактивный белок) и гемостаза) экспертами обсуждается также возможность применения профилактических доз прямых пероральных антикоагулянтов с анти-Ха-активностью: апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки или ривароксабана по 10 мг 2 раза в сутки, а также профилактических доз прямых антикоагулянтов с анти-Па-активностью: дабигатрана по 110 мг 2 раза в день [1]. На амбулаторном этапе такое лечение может быть более удобным по срав-
нению с терапией низкомолекулярными ге-паринами (НМГ). Если вопросы начальной терапии коагулопатии при COVID-19 с помощью прямых пероральных антикоагулянтов носят дискутабельный характер, как минимум нет оснований изменять терапию у больных, ранее получавших эти препараты с целью профилактики тромбоэмболии [1].
Больные со среднетяжелым течением болезни могут получать терапию амбулатор-но, реже — в стационаре. Так как четкой характеристики среднетяжелого течения болезни нет, то для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать множество факторов клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 38°С в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, выраженное ощущение нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в 1 мин и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 93—95%), наличие повреждения легочной ткани при КТ до 25—30% поверхности (объема) легких, наличие клинических признаков поражения кишечника (диарея), высокие показатели острофазовых белков (С-реактивный белок, ферритин, фибриноген), повышение уровня D-димера, снижение показателей фибринолиза. К среднетяжелым следует также отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания [1].
Низкомолекулярные гепарины назначаются всем госпитализированным пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин — нефракционированный гепарин (НФГ). У пациентов с высоким уровнем D-димера (в 4—6 раз выше нормы), тяжелым воспалением следует рассматривать промежуточную или терапевтическую дозировку гепари-нов. Гепарин оказывает как непрямое, так и прямое противовоспалительное действие. Ликвидируя микротромбозы, гепарин нормализует микроциркуляцию в легких. Это способствует переводу патологического воспаления в эффективный иммунный от-
Антикоагулянты при COUID-19
вет, обеспечивая адъювантный эффект для противовоспалительной терапии.
При проведении терапии гепаринами антитромбин III не следует контролировать рутинно, но его можно исследовать индивидуально в случае развития тяжелых форм ДВС-синдрома с коагулопатией потребления, сепсиса или признаков гепари-норезистентности [1, 19]. При проведении терапии гепаринами необходимо осуществлять оценку уровня тромбоцитов в первые 3—4 дня терапии. Гепарининдуцированная тромбоцитопения должна рассматриваться у пациентов с колебаниями уровня тромбоцитов в сторону выраженного снижения или при гепаринорезистентности. В этом случае возможно применение фондапари-нукса, хотя работ, подтверждающих данный тезис, найти не удалось [1].
Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в 1 мин, SpO2 менее 93% или PaO2/FiO2 менее 300 мм рт. ст. Следует иметь в виду отсутствие прямой корреляции между одышкой и показателями напряжения кислорода в крови. По данным КТ выявляется прогрессирование рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, в виде увеличения распространенности изменений до >50% объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение артериального давления менее 90/60 мм рт. ст. (или снижение на 45—50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/ч, повышение уровня креатинина или мочевины). К крайне тяжелому состоянию относятся все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамический (септический) шок [1].
Больные с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания должны получать
лечение в условиях стационара. При этом всем назначаются НМГ (или НФГ) в профилактической дозировке. К зарегистрированным в России НМГ относятся энок-сапарин, надропарин, далтепарин, бемипа-рин и парнапарин. Дозы для применения при COVID-19 приведены во временных рекомендациях МЗ РФ [19]. Среди НМГ можно выделить парнапарин натрия со средней молекулярной массой около 5 кДа и отношением Ха/анти-11а-активность >4. Помимо общего механизма действия, присущего всем НМГ, парнапарин натрия обладает также некоторыми фармакологическими преимуществами по сравнению с другими НМГ, в частности эноксапарином, также включенным в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
В исследовании in vitro парнапарин в большей степени, чем эноксапарин, подавлял образование агрегатов тромбоцитов и полиморфно-нуклеарных лейкоцитов, де-грануляцию лейкоцитов, связывание фибриногена с тромбоцитами [20]. У больных COVID-19 повышен не только риск тромбоза, но и риск кровотечений, поэтому отношение эффективность/безопасность может стать решающим при выборе НМГ. По результатам сетевого метаанализа, парнапа-рин превосходил эноксапарин и надропа-рин в профилактике тромбоза глубоких вен на 1,7 и 0,8% соответственно. Применение парнапарина натрия в отношении риска развития кровотечений более безопасно, чем применение эноксапарина [21].
У тяжелых больных нередко используется противовирусная терапия, которая может влиять на концентрацию в крови прямых пероральных антикоагулянтов. В частности, у ряда больных COVID-19, получающих дабигатран или апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир), в среднем концентрация антикоагулянтов может быть в 5—6 раз выше, что может увеличивать риск кровотечений [1].
Рекомендации по ведению больных
Следует сказать и о том, что у пациентов, перенесших COVID-19 и выписываемых из стационара, риск тромбоза тем не менее может оставаться повышенным, в связи с чем необходима продленная и безопасная тромбопрофилактика [11]. Сулодексид благодаря мягкому воздействию на все звенья гемостаза, от агрегации тромбоцитов до фибринолиза, позволяет добиться анти-тромботического эффекта без значимой антикоагулянтной нагрузки [18].
Следует упомянуть еще об одном негативном моменте, который может возникать после перенесенной коронавирусной инфекции, особенно тяжелого течения. Речь идет о возможном развитии фиброза легких. В частности, известно, что па-томорфологические изменения в сосудах легких при фиброзе на фоне перенесенной коронавирусной инфекции представлены гипертрофией средней оболочки артерий, пролиферацией интимы, фибротическими изменениями, утолщением адвентиции легочных сосудов, вследствие чего повышается легочное сосудистое сопротивление, развивается вазоконстрикция. На современном этапе доказана роль фактора некроза опухоли а, ИЛ-8, ИЛ-12, эндотели-на-1 в запуске и регуляции фиброзных процессов [22, 23].
Ангиопротективное действие сулодек-сида с восстановлением гликокаликса и снижением активности провоспалительных цитокинов, что обсуждалось выше, может быть использовано и в профилактике развития фиброза легких. Существуют рабо-
ты, позволяющие говорить о том, что су-лодексид способен тормозить фиброзный процесс при хронической обструктивной болезни легких, в основе развития которой также лежит механизм повреждения легочного эндотелия и микротромбообразова-ния. В частности, было показано, что механизм действия сулодексида связан с благоприятным его воздействием на молекулы адгезии sР-селектина и sVCAM-1, способствующие миграции лейкоцитов в очаг воспаления, VEGF-A и эндотелин-1 [24].
Таким образом, вирусная инфекция COVID-19 является высококонтагиозной, передающейся воздушно-капельным и контактным путями. В патогенезе заболевания ведущее значение имеет повреждение эндотелия мелких и крупных сосудов, дисфункция эндотелия различных органов и тканей, ДВС-синдром. В связи с этим в качестве базовой терапии предпочтение отдается пероральным антикоагулянтам, НМГ и НФГ. В качестве одного из средств, способных снизить повреждение эндотелия и уменьшить эндотелиальную дисфункцию при разной степени тяжести заболевания, может применяться сулодексид, который можно использовать и на этапе реабилитации после выздоровления пациента для профилактики рецидива тромбообразова-ния и уменьшения риска развития фиброза легких.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Main Approaches to Anticoagulant Therapy for COVID-19
M.R. Kuznetsov, I.V. Reshetov, O.V. Papysheva, B.B. Orlov, I.V. Sorokina, and N.V. Yasnopolskaya
The article describes the main mechanisms of the development of pathological process in patients with COVID-19. The role of endothelial dysfunction, cytokine storm and disseminated intravascular coagulation is shown. The authors discuss the advantages of well-timed prescription of antiplatelet agents and sulodexide for mild forms of the disease, the use of new oral anticoagulants, low molecular weight heparins and unfractionated heparin in more severe cases of coronavirus infection. Sulodexide can be considered for complex treatment of the disease, including during rehabilitation, as a drug that has positive effect on endothelial function and extremely low risk of bleeding.
Key words: COVID-19, coronavirus infection, endothelial dysfunction, disseminated intravascular coagulation, anticoagulants, sulodexide.
