CC BY
255
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЛЕГОЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
УДК 616-08-35
14.01.20 — анестезиология-реаниматология Поступила 08.06.2020 г.
О.В. Военнов1,2, В.И. Загреков1^, Г. А. Бояринов1, В.А. Гераськин1, Л.В. Бояринова1
'ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
Университетская клиника ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород.
Предлагается систематизация патогенетических факторов и механизмов легочного повреждения у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Исходя из этого, обосновывается классификация тяжести заболевания, нарушений в ткани легких и подходов к лечению. Обзор основан на анализе современных данных об этой проблеме.
Ключевые слова: легочное повреждение; новая коронавирусная инфекция; цитокиновый шторм; эндотелиальное повреждение; острый респираторный дистресс-синдром.
MECHANISMS OF PULMONARY INJURY DEVELOPMENT IN PATIENTS WITH NEW CORONAVIRUS INFECTION (LITERATURE REVIEW)
O.V VoennovV, V.I. ZagrecovV, G.A. Boyarinov1, V.A. Geraskin1, L.V. Boyarinova1
^rivolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod;
University hospital of the Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod
The systematization of pathogenetic factors and mechanisms of pulmonary injury in patients with new coronavirus infection is proposed. The classification of the severity of the disease, disorders of the lung tissue and treatment approaches is substantiated. The review is based on an analysis of current data on this issue.
Keywords: pulmonary injury; new coronavirus infection, cytokine storm; endothelial injury; acute respiratory distress syndrome.
ВВЕДЕНИЕ
Новая коронавирусная инфекция (НКИ) — заболевание, вызванное вирусом SARS-CoV2,— получила название «СОУЮ-19» и характеризуется различными клиническими вариантами течения: от легкого, в виде назофарингита, до крайне тяжелого поражения легких и системных расстройств в виде сепсиса, синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) и шока [1]. Причины такого многообразия клинических проявлений не известны. Механизм повреждения легких, вызванного инфекцией СО-УЮ-19, до сих пор остается дискутабельным [2].
Научная общественность активно обсуждает этот вопрос. По мере накопления данных прослеживается эволюция наших представлений о характере легочных повреждений у пациентов с НКИ.
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ПЕРВИЧНОГО ЛЕГОЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ
Первые исследователи новой медицинской проблемы сразу обратили внимание на то, что тяжелые формы заболевания протекали в виде пнев-
моний без дыхательной недостаточности, пневмоний с дыхательной недостаточностью и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), как и в случае тяжелой острой респираторной инфекции SARS-CoV1 [3].
Поэтому первоначально была предложена модель заболевания по типу острой респираторной вирусной инфекции, состоящая из трех фаз: вирусной репликации, иммунной гиперактивности и легочной деструкции, по аналогии с изученными ранее атипичными пневмониями [4].
Было показано, что входными воротами инфекции являются слизистые оболочки дыхательных путей. Значительно реже в этом качестве выступают слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и конъюнктива. Также установлено, что вирус взаимодействует с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента-2 альвеолоцитов, а инкубационный период составляет от 2 до 14 дней. На протяжении этого времени иммунокомпетентные клетки распознают вирус, и макрофаги индуцируют резкое повышение уровня провоспалительных цитокинов, включая К-2, К-6,
IL-10, GCS-F, IP-10, MCP-1, MIP-1A и TNFa (цитокино-вый шторм) [5].
Установлено, что вирус SARS-CoV-2 использует поверхностный гликопротеин (пепломер) под названием spike для доступа к клеткам хозяина и рецепторам ангиотензин-превращающего фермента-2 [6, 7].
Было высказано предположение, что поверхность человеческих клеток опосредует поступление SARS-CoV-2 с помощью, в том числе, трансмембранной сериновой протеазы-2, рецепторов сиаловой кислоты и внеклеточного матрикса металлопротеиназы индуктором CD147 [8, 9].
В результате, благодаря динамическому взаимодействию с эпителиальными клетками легких и мо-ноцитарными клетками, возникают условия, благоприятные для миграции и накопления иммунных клеток, что в итоге приводит к повреждению легких. Биопсия легких и посмертные исследования показали различные типы морфологических изменений. У умерших в первые 10 дней развития заболевания выявлялись признаки острофазного диффузного альвеолярного повреждения: отек альвеол, бронхиолярный фибрин, повышенное количество интерстициальных макрофагов (с очаговым гемо-фагоцитозом) и альвеолярных макрофагов.
После 10 дней болезни повреждение легких зафиксировано в фазе организации с повышенным фиброзом, гиперплазией пневмоцитов II типа, плоскоклеточной метаплазией, многоядерными гигантскими клетками и острой бронхопневмонией [10].
Выявлено, что плотность рецепторов АПФ-2 у индивидуумов различна. Чем выше плотность рецепторов в легочной ткани, тем интенсивнее легочное повреждение. Это обстоятельство может быть одним из объяснений различия степени клинических проявлений респираторных симптомов у разных людей [11].
Как известно, в норме регуляторные цитокины, продуцируемые регуляторными популяциями В-/Т-кле-ток (IL-35), миелоидными клетками (IL-27) или различными клеточными источниками (TGF-p и IL-10), являются эффективным средством тонкой настройки. Именно регулируемые иммунные реакции имеют решающее значение для защиты от инфекции при легочных повреждениях. Регулирующее влияние означает избегание избыточного повышения активности провоспалительных цитокинов, вызывающих супервоспаление, и, вместе с тем, обеспечение достаточно адекватной воспалительной реакции на внедрение инфекта [12].
Ранее было установлено, что IL-1P — ключевой цитокин, стимулирующий провоспалительную активность [13]. Другими крайне важными цитоки-нами, стимулирующими супервоспаление, являются IL-6, IL-8, белок хемоаттрактанта моноцитов (MCP)-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (GM-CSF), индуцирование которых стимулируется секреторным IgA (sIgA) слизистой оболочки дыхательных путей [14].
Также установлена роль системы комплемента
в вирус-индуцированном иммунном ответе. Активация комплемента — часть иммунного ответа против патогена, при котором образуется мембранно-атакующий комплекс, лизирующий микробы [15].
Вирус-индуцированная миграция нейтрофилов в альвеолоциты сопровождается выработкой ими нейтрофильной эластазы, которая необходима для эффективной стерилизации фагоцитированных патогенов. Однако, воздействуя на легочную ткань, она повышает альвеоло-капиллярную проницаемость и индуцирует выработку провоспалительных цитокинов при ОРДС [16].
В более ранних исследованиях показано, что тяжелая инфекция гриппа связана с повреждением легочного эпителия и эндотелиальной дисфункцией, приводящей к острому повреждению легких. Имеются данные, что агрессивный цитокиновый шторм и повреждение клеток в капиллярах легких, а также взаимодействия между эндотелием и тромбоцитами способствуют повышению проницаемости сосудов, тромбообразованию и инфильтрации иммунных эф-фекторных клеток [17].
В самых последних исследованиях была подтверждена гипотеза о роли цитокинов у пациентов с НКИ. У пациентов с тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID-19, могут наблюдаться признаки системного гипервоспаления, обозначаемого общим термином «синдром активации макрофагов (MAS), или шторм цитокинов», а также «вторичный гемофагоцитарный лимфогистоцитоз (sHLH)». Инфекция COVID-19 с MAS обычно встречается у субъектов с респираторным дистресс-синдромом взрослых (ARDS), и неблагоприятный прогноз при ARDS был связан с устойчивым повышением IL-6 и IL-1 [18].
Накопленные к настоящему времени данные позволяют предположить, что реакция пациентов с атипичной пневмонией является в основном врожденной воспалительной реакцией и связана с предрасположенностью к разрегулированию активности провоспалительных и противовоспалительных факторов, а не со специфическим иммунным ответом против вирусной инфекции [19].
Для всех критических пациентов с COVID-19 характерно следующее:
1) внезапное ухудшение заболевания через од-ну-две недели после начала;
2) значительно более низкий уровень лимфоцитов, особенно натуральных киллеров (NK) в периферической крови;
3) чрезвычайно высокие воспалительные параметры, включая С-реактивный белок и провоспали-тельные цитокины (IL-6, TNFa, IL-8 и др.);
4) разрушение иммунной системы, атрофия селезенки и лимфатических узлов, наряду с уменьшением лимфоцитов в лимфоидных органах;
5) большинство инфильтрованных иммунных клеток при поражении легких — моноциты и макрофаги, но инфильтрация лимфоцитов минимальная;
6) ДВС-синдром и полиорганность повреждений [20].
Как установлено, все эти признаки ассоциированы с повышением уровня интерлейкина IL-6, маркера цитокинового шторма. Этот цитокиновый шторм способен привести к острому системному воспалительному синдрому, характеризующемуся лихорадкой и полиорганной дисфункцией. Результатом становится обширное повреждение ткани [21].
Таким образом, накопленные сведения позволяют утверждать, что клинически тяжелые случаи COVID-19 связаны с индивидуально обусловленными нарушениями регуляции врожденного иммунного ответа с чрезмерно обильным воспалением, характеризующимся синдромом цитокинового шторма, который ответственен за дыхательную недостаточность, полиорганную недостаточность и летальность [22, 23].
Более ранними исследованиями было установлено, что ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), ключевой клеточный рецептор хозяина SARS-CoV-2, идентифицировался во многих органах, в том числе в эндотелоцитах и сердце [24].
Данное открытие позволяет предполагать, что SARS может быть системным заболеванием с широко распространенной внелегочной диссемина-цией [4].
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНОГО ЛЕГОЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ
Кроме иммунных причин повреждения легких у пациентов с атипичными пневмониями, была обнаружена катастрофическая роль синдрома микрососудистого повреждения, опосредованного активацией путей комплемента и ассоциированным про-коагулянтным состоянием. Установлено, что именно повышение уровня D-димера и гиперфибриноге-немия как проявление системного воспаления становятся не только самыми яркими маркероми неблагополучия гемостаза, но и предвестниками поражения органов-мишеней [25].
В частности, выявлено, что НКИ может предрасполагать пациентов к тромботической болезни, как в венозном, так и в артериальном кровообращении,— из-за чрезмерного воспаления, активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции и цир-куляторного стаза. При этом возникают — как следствие нарушений микроциркуляции — поражения различных органов: легких, сердца, мозга. Также показано, что среди умерших ДВС развивался почти в 70% случаев [26].
Как известно, одним из пусковых механизмов синдрома ДВС является тканевой тромбопластин (тканевой фактор). Значимость его при критических состояниях, и особенно при акушерских кровотечениях, хорошо изучена, так как он в большом количестве концентрируется в плаценте. Примечательно, что легкие по содержанию тканевого фактора находятся на втором месте после плаценты. Под влиянием тканевого фактора из протромбина образуется тромбин, развивается сосудистый тромбоз, и этот процесс связан с повреждением эндотелия [27].
У пациентов с новой коронавирусной инфекцией роль тканевого фактора в развитие синдрома ДВС пока не изучена, вместе с тем, возможно, новые исследования раскроют механизмы взаимосвязи эн-дотелиального повреждения и активации гемостаз у этой категории пациентов.
Таким образом, наряду с концепцией первичного альвеолярного повреждения, вызванного вирусной агрессией и избыточным иммунным ответом, весьма перспективной является и концепция вторичного легочного повреждения, обусловленная нарушениями микроциркуляции и дисфункцией сосудистого эндотелия. Известно, что при критических состояниях и многих заболеваниях этот патологический процесс носит неспецифический характер, а наиболее значимыми стимулами, вызывающими эндотелиальную дисфункцию, являются гипоксия, свободные активные формы кислорода, воспалительные цитокины, ацидоз, иммунные комплексы, тромбин, замедление кровотока, турбулентные потоки крови, увеличение вязкости крови, адреналин и норадреналин, гистамин, эндотоксины и др. [28]. Все эти факторы, вызывающие неспецифическое повреждение сосудистого эндотелия, образуются и в организме пациентов с НКИ.
Под эндотелиальной дисфункцией понимают сниженную способность эндотелия вырабатывать ре-лаксирующие факторы и сдвиг к преимущественной выработке медиаторов сокращения. Дисфункция эндотелия — значимое пусковое звено атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний. Традиционно эндотелиальная дисфункция ассоциируется с дефицитом эндотелиальной синтазы оксида азота. Кроме этого фактора, установлена важная роль других факторов в поддержании сосудистого гомеос-таза [29].
Эндотелиальные клетки увеличивают проницаемость сосудов в ответ на воспаление. Ранее установлено, что важную роль в регуляции проницаемости сосудистой стенки играет сосудистый эндотелиаль-ный ^Е)-кадгерин. Он обеспечивает межклеточную адгезию через транс-взаимодействия, образованные его внеклеточным доменом, в то время как его ци-топлазматический домен прикрепляется к актино-вому цитоскелету через а- и р-катенины, что приводит к стабилизации VE-кадгерина в клеточных соединениях. Фосфорилирование VE-кадгерина и его ассоциированных катенинов ведет к диссоциации комплекса <^Е-кадгерин — катенин» и интернали-зации VE-кадгерина, что вызывает повышение проницаемости сосудов [30].
Другим важным субстратом, обеспечивающим эн-дотелиальный гомеостаз, является гиалуронан; он в значительном количестве присутствует в эндоте-лиальном гликокаликсе, покрывающем апикальную поверхность эндотелиальных клеток. Эндотелиаль-ный гликокаликс регулирует проницаемость кровеносных сосудов и гомеостаз, а гиалуронан играет центральную роль в многочисленных функциях поверхностного слоя эндотелия — защищая эндотели-
альные клетки, регулируя проницаемость барьера и обеспечивая механосенсинг, который необходим для производства оксида азота и вазодилатации, вызванной потоком крови.
Во время острого повреждения, воспалительных процессов или многих других патологических состояний эндотелиальный гликокаликс повреждается. Его деградация сопровождается выделением одного или нескольких компонентов гликокаликса в кровь. Синдекан-1, гепарансульфат и гиалуронан являются основными компонентами целостности эндо-телиального гликокаликса.
Взаимодействия гиалуронана и гиалуронидазы важны с точки зрения изменения проницаемости эндотелия для крупных молекул и клеток. Уровень этих веществ в плазме может быть биомаркером повреждения эндотелиального гликокаликса. Ранее нарушения баланса гиалуронана и гиалуроновой кислоты уже выявлялись у пациентов с ОРДС [31].
Также установлено, что массивный цитокиновый ответ при вирусных инфекциях способен вызвать повреждение эндотелия и нарушить регуляцию коагуляции и, как следствие, изменить проницаемость микрососудов, стать причиной отека тканей и шока [32].
Группа исследователей из медицинского университета г. Бари получила доказательства, что связывание S2- (spike — мембранный белок коронавируса) с рецептором ACE2 приводит к его подавлению и последующему повреждению легких. Пониженная регуляция ACE2 вызывает избыточную продукцию ан-гиотензина II связанным ферментом ACE со стимуляцией рецептора ангиотензина типа 1a (AT1R) и повышенной проницаемостью сосудов легких. Авторы приводят свидетельства увеличенного высвобождения провоспалительных цитокинов (IL-1 и IL-6) при остром респираторном синдроме у пациентов, инфицированных COVID-19, что усугубляет клиническое течение заболевания [33].
Состояние эндотелиоцитов также определяется степенью кальцификации сосудов: она играет важную роль в реализации локальных регулирующих микрососудистых реакций. Ранее показано, что так называемые стареющие эндотелиоциты выделяют микровезикулы, которые и вызывают кальцифика-цию сосудов. Известно, что микровезикулы эндотелия присутствуют не только у лиц с сердечнососудистыми заболеваниями, но и у пациентов с сахарным диабетом. Установлено, что внеклеточные везикулы играют роль в многочисленных физиологических (иммунный ответ, межклеточное сотрудничество, ангиогенез) и патологических (репарация, воспаление, тромбоз/коагуляция, атеросклероз, онкогенез, дисфункция эндотелия) процессах. Развитие же сердечной недостаточности тесно связано с дисфункцией эндотелия, микрососудистым воспалением, изменениями в восстановлении тканей и ремоделированием сердца и сосудов. Исследованиями также выявлена тесная взаимосвязь между VE-кадгерином и микровезикулами стареющего эндотелия, а увеличение их взаимодействий
зафиксировано при воспалении и сепсисе. Это может объяснить усиление проницаемости межклеточного пространства в эндотелии и нарушение регуляции тонуса микрососудов [33].
Одной из особенностей легочных сосудов является большое содержание гепарансульфата в эн-дотелиальном гликокаликсе, необходимого для обеспечения легочного гомеостаза и недыхательных функций легких. Деградация гепарансульфата вследствие повреждения эндотелия происходит в начале воспаления и приводит к повышению проницаемости и отеку легких, а также к нарушению реологических свойств крови в легочных капиллярах [34].
Другими особенностями сосудистых эндотелиоцитов являются:
их способность реагировать на постоянно изменяющиеся и зависящие от времени механические силы, вызванные кровотоком в макроциркулятор-ном русле и вращением клеток крови в микроцир-куляторном русле;
циклическое растяжение, испытываемое артериальным руслом, вызванное движением сердца;
механическое растяжение легочного микрососудистого эндотелия в разной степени из-за спонтанного дыхания или искусственной вентиляции легких у критически больных пациентов.
Роль изменения подобной реактивности сосудистого эндотелия у пациентов с острым респираторным синдромом выявлена совсем недавно. А именно: повреждение эндотелия легочных сосудов активным образом участвует в патогенезе острых и хронических заболеваний легких, включая легочную гипер-тензию, ОРДС и связанные с ним состояния [35].
Важную роль в процессе воспаления и усилении проницаемости сосудистого эндотелия играет недостаток простагландина D. Его синтез также зависит от состояния эндотелия легочных капилляров. Установлено, что дефицит синтетазы D повышает гиперпроницаемость сосудов в воспаленном легком, что подавляется стимуляцией D-простаноидного рецептора [36].
Выявлено, что на поверхности эндотелиоцитов, как в альвеолоцитах, имеются рецепторы АПФ-2. А поскольку эндотелий распространен во всех органах человеческого тела, повреждение эндотелия может приводить ко множественным органным дисфункциям, и развитие легочного повреждения — это лишь одна из них [37, 38].
Вирус SARS-CoV-2, имеющий на своей поверхности спайк-протеин, взаимодействует с рецептором АПФ-2, прикрепляясь к клетке-мишени (слизистые дыхательных путей, альвеолоциты, эндотелиоциты), и оказывает повреждающее действие, передавая клеткам свою информацию [39].
Возникающие повреждения эндотелиоцитов приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, а именно к нарушению баланса вазодилати-рующих и вазоконстрикторных взаимодействий (дисрегуляции сосудистого тонуса) и наруше-
ниям гемостаза (гиперкоагуляции, гиперагрегации, угнетению спонтанного тромболизиса, повышенному слайджированию и тромбообразова-нию) [10].
Как хорошо известно, эндотелиальная дисфункция распространена у взрослых пациентов в связи с наличием у них таких состояний, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и венозный тромбоэмболизм. Все эти состояния в той или иной мере связаны с дисбалансом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая, вероятно, подвергается дисрегуляции под влиянием вирусного вторжения [40, 41].
В связи с указанными фактами становятся понятными обстоятельства, в силу которых пациенты в возрасте 65 лет и старше имели более высокую частоту начальных сопутствующих заболеваний, более тяжелые симптомы и были более склонны к развитию полиорганной недостаточности и гибели по сравнению с более молодыми пациентами. Также понятно, почему значительное число пациентов с НКИ имели сопутствующую патологию. Как указывают исследователи, диабет, хронические респираторные заболевания, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек и рак были наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями [42].
Таким образом, формирующиеся под влиянием иммунных механизмов (система комплемента) мембранные атакующие комплексы могут вызывать множественные повреждения эндотелиальных клеток легочных сосудов и провоцировать эндотелиопатию, особенно у пациентов с уже скомпрометированным эндотелием. Эндотелиопатия становится причиной воспаления, усиления проницаемости сосудистой стенки, нарушения регуляции микрокровотока и микротромбоза сосудов легких, приводя к ОРДС.
Согласно «двухсторонней теории повреждения», эндотелиопатия активирует два независимых молекулярных пути: воспалительный и микротромботи-ческий. Первый вызывает высвобождение воспалительных цитокинов, а второй способствует экзоци-тозу необычно большого количества мультимеров фактора Виллебранда и активации тромбоцитов. Воспалительный путь инициирует воспаление, но микротромботический путь более серьезно продуцирует «микротромбные нити», состоящие из комплексов тромбоцитов и фактора Виллебранда. Они закрепляются на поврежденных эндотелиальных клетках и вызывают диссеминированный внутрисо-судистый микротромбоз. Это приводит к генерализованной эндотелиопатии, которая связана с потребительской тромбоцитопенией, микроангиопатиче-ской гемолитической анемией и СПОН [15].
Были выявлены взаимодействия между легочным эндотелием и тромбоцитами: установлено, что при вирусной инфекции происходит повреждение эритроцитов и активация адгезии тромбоцитов, что может быть ассоциировано с острым легочным повреждением [17].
Также у пациентов с внегоспитальными пневмониями имеется прямая связь выраженности повреждения эндотелия, тромбоцитоза и тяжести состояния. Это обусловлено влиянием провоспалительных агентов, в частности IL-6, который приводит, в том числе, и к повышенной проницаемости эндотелио-цитов и сосудистой стенки, что обусловливает экс-травазацию жидкой части крови и развитие пери-васкулярного отека [43].
Кроме того, нарушение микроциркуляторной регуляции в легких становится причиной открытия артерио-венозных шунтов и развития надкапилляр-ного шунтирования в областях микрососудов с пораженным эндотелием [44].
При этом не только развиваются газообменные нарушения, но и страдает кровоснабжение самой легочной ткани, наступает ее ишемия. Функциональные последствия этого специфического ОРДС включают прогрессирующее усиление вентиляционно-перфузионного дисбаланса и утрату рефлекса гипоксической вазо-констрикции с выраженным компонентом микрососудистого тромбоза легких, что подтверждается повышением уровня лактатдегидрогеназы и D-димера [45].
Все указанные факты свидетельствуют о важнейшей роли повреждения эндотелия, запускающего каскад дальнейших патологических процессов, повреждающих легочную ткань прямо или опосредованно. Таким образом, следует признать, что именно повреждение эндотелия в большей степени связано с повреждением легких как органа. Эндотелиальная дисфункция вызывает тяжелую легочную ишемию (острая ишемия легких), острую дыхательную недостаточность как следствие повреждения легких и ассоциирована с тяжестью атипичной пневмонии.
По всей видимости, легкие не являются уникальным органом, в котором возникают тяжелые повреждения эндотелия. Существующие данные позволяют утверждать, что тяжелые нарушения в эндотелии и последующая эндотелиальная дисфункция — это системный процесс, протекающий во всем организме, во всех органах и тканях, где представлен эндотелий. Вероятно, легкие чаще являются органом-мишенью потому, что входными воротами для инфекции становится легочный эпителий, который имеет тесное взаимодействие с хорошо развитым эндотелием в легочных приносящих и выносящих сосудах.
Понимание первостепенной роли повреждения эндотелия в механизме органных нарушений позволяет пересмотреть многие подходы к развитию критических состояний в принципе.
В частности, некоторые исследователи переопределили термин «сепсис» как «синдром тяжелой эндотелиальной дисфункции» в ответ на внутрисосуди-стые и экстраваскулярные инфекции, вызывающие обратимое или необратимое повреждение микроциркуляции, которое приводит к полиорганной недостаточности. Вследствие микроциркуляторных нарушений развивается сепсис-ассоциированный острый респираторный дистресс-синдром, «септическое сердце» или «септическая кардиомиопатия», которые уско-
ряют переход сепсиса в потенциально смертельный септический шок [46].
Ранее, изучая повреждения эндотелия при сепсисе, выявили, что в септическом легком эта структура была серьезно нарушена; отмечалось шелушение матрикса гликокаликса и гиперкоагуляция. Кроме того, уровни синдекана-1 были значительно снижены, а на поверхности эндотелия наблюдались многочисленные сферические структуры, содержащие гликокаликс. Это открытие подтверждает мнение о том, что нарушение гликокаликса причинно связано с микрососудистой эндотелиальной дисфункцией, типичной для сепсиса, вызванного ОРДС, а характер нарушения сосудов можно определить как легочный васкулит [47].
Исходя из этой концепции логично предположить, что у пациентов с НКИ возможны варианты как первичного повреждения легких в связи с репликацией вируса и цитокиновым штормом,так и вторичные повреждения, обусловленные дисфункцией эндотелия, развитием септического состояния как синдрома вирус-индуцированной тяжелой эндотелиальной дисфункции. Последняя вызывает нарушения сосудистого тонуса, повышение проницаемости, усиленное тромбообразование в сосудах микроциркуляции (в том числе питающих легкие), следовательно, острую тяжелую легочную ишемию, сопровождающуюся клиникой острой дыхательной недостаточности, которую мы привыкли называть острым респираторным дистресс-синдромом.
Вклад разных компонентов у различных пациентов может быть разнообразным. Но, вероятно, вклад второго компонента является более существенным, нежели первичное альвеолярное повреждение. На это указывает и время развития тяжести состояния. Тяжелое состояние не возникает в первые сутки заболевания, а проявляет себя на 3-10-й день.
Подтверждает именно системный вторичный характер ОРДС то, что данный синдром проявляет себя не как локальное, а как диффузное повреждение легких. И развитие этого некардиогенного отека легких сопровождается диффузным паравазальным отеком легочных приносящих и выносящих сосудов. Степень распространенности «матового стекла», в отличие от «консолидации», свидетельствует скорее не о повреждении самой легочной ткани, а о степени и выраженности повреждения эндотелия, вызывающего отечность легочной ткани из-за повышенной капиллярной проницаемости.
К сожалению, никакой специфической фармакологической терапии этого состояния до сих пор не предложено. Мы ограничиваемся симптоматической респираторной поддержкой. При этом переводим пациентов на ИВЛ вместо того, чтобы устранить повышенную капиллярную утечку и гипергидратацию легких [48].
Пациенты с ОРДС вследствие НКИ, переведенные на ИВЛ, будут нуждаться в крайне постепенном прекращении вентиляции. В противном случае развивается декомпенсация левого желудочка, по-
вреждения легких и эндотелия, связанные с повышением давления в малом круге кровообращения. Это еще одно звено патогенеза, которое проявляет себя тогда, когда пациент, уже кажется, идет на поправку [49].
По всей видимости, следует сосредоточить усилия на разработке терапевтических технологий для предотвращения деградации и восстановления эндоте-лиального гликокаликса и связанных с ним ферментов (протеазы, гепараназы и гиалуронидазы) [50].
Следует учитывать и тот факт, что кроме повреждения в легких, обусловленного микротромбозом сосудов, питающих легкие, возникают различной тяжести нарушения газообмена в виде гипоксемии и гиперкапнии вследствие легочного тромбоэмбо-лизма сосудов легочной артерии [51].
Столь важные моменты патогенеза COVID-19 побудили некоторых исследователей рассматривать НКИ не как атипичную пневмонию с первичным повреждением легочной ткани, а как прогрессирующий эндотелиальный тромбовоспалительный синдром [52].
С точки зрения этой гипотезы, предлагается использовать в качестве нового названия для тяжелой легочной коронавирусной болезни (COVID-19) термин «Micro CLOTS» (microvascular COVID-19 Lung vessels Obstructive Thromboinflammatory Syndrome, микрососудистый COVID-19, сосудистый обструк-тивный тромбовоспалительный синдром легких) [52].
Данная концепция объединяет первичное и вторичное легочное повреждение следующим образом. Репликация вируса вызывает прямое клеточное повреждение и высвобождение провоспалительных факторов из гибнущих клеток. В дополнение к этому прямому эффекту вирусные частицы могут активировать врожденный иммунный ответ хозяина через различные механизмы, такие как активация альвеолярных макрофагов и каскад комплемента через лектиновый путь. Кроме того, локально сформированные иммунные комплексы играют роль в дальнейшей активации системы комплемента и в усилении воспалительного ответа. Активация каскада комплемента не только непосредственно вызывает повреждение эндотелия, но и дополнительно привлекает лейкоциты, которые ответственны за массивное локальное высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8. В рамках этого массивного иммунного ответа хозяина лимфоциты, альвеолярные макрофаги, моноциты и нейтро-филы реализуют свои провоспалительные свойства. Это вызывает дополнительное повреждение тканей и массивное повреждение альвеолярных и эндоте-лиальных клеток сосудов. Развивается микрососудистый тромбоз. Возникают тяжелые вентиляционно-перфузионные расстройства, что приводит к нарушениям газообмена и клинике острой дыхательной недостаточности. На поздних стадиях ОРДС прогрессирующее повреждение эндотелия может не только распространяться в легких. Оно перерастает в системную воспалительную реакцию, вовлекающую
микрососудистое русло почек, головного мозга и других жизненно важных органов, вызывая их локальное нарушение функции или синдром полиорганной недостаточности [52].
Как следует из вышеуказанного, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) может начинаться как со стороны альвеолярного эпителия, так и со стороны эндотелия капилляров. Вероятно, чаще всего первичное попадание коронавируса COVID-19 в организм является ингаляционным. В этом случае рано появляются симптомы ОРВИ и пневмонии, и альвеолярные инфильтраты обычно обнаруживаются при рентгенографии грудной клетки или компьютерной томографии. В последующем первичная пневмония может осложниться первичным ОРДС. Но вместе с тем, COVID-19 является системным заболеванием, которое в первую очередь повреждает эндотелий сосудов. И попадание вируса в альвеолы возможно вторично, через капиллярную альвеолярную сеть. Вероятно, при этом чаще возникает ОРДС вторичного типа. Такая своеобразность формирования ОРДС у пациентов с COVID-19 привела к появлению нового термина COVID19-ARDS (CARDS) [53].
На раннем этапе дыхательной недостаточности при COVID-19 у пациентов вначале наблюдается снижение оксигенации крови, несмотря на сохраняющийся относительно высокий комплайнс [54]. Податливость легких не нарушена, что позволяет пациенту до определенного момента компенсировать гипоксемию за счет форсированного дыхания. Однако из-за повышения транспульмонального давления происходит избыточное раздувание альвеол на вдохе и схлопывание на выдохе, что приводит к их механическому повреждению. По мере увеличения числа вдохов выдохи становятся незавершенными, нарастает перераздувание легких от выдоха к выдоху. Это также приводит к повреждению, воспалению и гипергидратации легких. Все описываемое предлагают называть P-SILI — patient-self-induced lung injury, когда в условиях гипоксии и форсированного дыхания пациент, интенсивно вдыхая, повреждает свои легкие [55].
Форсированное дыхание сопровождается гипокап-нией и даже может приводить к респираторному алкалозу. Гипоксемия также компенсируется тахикардией, что позволяет поддерживать транспорт кислорода, несмотря на десатурацию. Инфильтраты часто имеют ограниченную протяженность и вначале обычно представлены на КТ рисунком матового стекла, что указывает на интерстициальный, а не альвеолярный отек. У многих пациентов не возникает явного удушья. Эти пациенты могут быть отнесены к легкой форме ОРДС, к типу «L», характеризующемуся низкой жесткостью легких, т.е. у них высокий комплайнс (low lung elastance = high compliance). В этой фазе заболевания низкая реакция на PEEP [55].
У многих пациентов болезнь может протекать по типу «L» без ухудшения. Другие пациенты перехо-
дят к клинической картине, более характерной для типичного ОРДС.
Этих пациентов относят к типу «Н». Для «Н» характерны обширные зоны консолидаций на КТ, высокая жесткость легких, т.е. у них низкий комплайнс (high lung elastance = low compliance), имеет место хорошая реакция на PEEP. Между типами «L» и «Н» имеются промежуточные стадии.
Отмечается еще одна особенность — активация системы свертывания крови в сторону гиперкоагуляции с большим количеством микро- и макротромбозов в легких и других органах. Часто выявляются очень высокие уровни D-димера в сыворотке крови, что коррелирует с неблагоприятными исходами [56].
Повышение сопротивления в системе легочных сосудов из-за микротромбозов, перераздувания альвеол приводит к перегрузке правого желудочка. При его несостоятельности кровоток в альвеолярной капиллярной сети еще более ухудшается и усугубляет артериальную гипоксемию. Ее прогресси-рованию способствует и вазоплегия, вызванная повреждением эндотелия. Нарушается гипоксический рефлекс Эйлера: в невентилируемых альвеолах кровоток может быть лучше, чем в вентилируемых [53].
ОБОБЩАЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ О РАЗВИТИИ ЛЕГОЧНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
Учитывая имеющиеся данные, следует отметить, что факторами легочных повреждений могут быть следующие:
1) вирусный агент (первичный фактор);
2) провоспалительные факторы и клеточные элементы (первичный фактор);
3) легочная ишемия;
4) механическое повреждение альвеол при спонтанном или аппаратном дыхании (первичный фактор);
5) тромботические комплексы;
6) бактериальный агент (первичный фактор);
7) токсические субстраты.
Под влиянием воздействующих на легочную ткань факторов возникают следующие виды легочных повреждений:
1. Первичное легочное вирус-индуцированное повреждение слизистой дыхательных путей и альве-олоцитов ингаляционным способом при рецепции и репликации вирусов (первичное ингаляционное легочное повреждение вирусным агентом).
2. Первичное вирус-индуцированное повреждение альвеолоцитов при проникновении вирусов через капиллярную альвеолярную сеть (первичное сосудистое легочное повреждение вирусным агентом).
3. Первичное повреждение альвеолоцитов провос-палительными факторами и клеточными элементами.
4. Вторичное повреждение легочной ткани в связи с ишемией легких, возникающей вследствие:
а) вирус-индуцированного поражения эндотелия сосудов, питающих легочную ткань, вследствие чего наблюдаются дисрегуляция сосудистого тонуса, над-
каппилярное шунтирование артериальной крови и снижение доставки кислорода к легким, усиление проницаемости сосудистой стенки и развитие пара-вазального отека и деградации сурфактанта, затруднения в диффузии кислорода и развитие ателектазов в легких, микротромбозов в питающих сосудах;
б) гипоперфузии из-за сердечной недостаточности;
в) легочных тромбозов и тромбоэмболии.
5. Первичное механическое повреждение легочной ткани в связи с форсированным спонтанным дыханием.
6. Первичное механическое повреждение легочной ткани в связи с проведением аппаратной вентиляции легких (перераздувание альвеол на вдохе, схлопывание на выдохе, незавершенность выдоха).
7. Вторичное повреждение легких в связи с нару-
шениями микроциркуляции, вызванной эндотели-альным повреждением и гипоперфузией альвеолярных капилляров, вследствие правожелудочковой недостаточности.
8. Вторичное повреждение легких в связи с острой левожелудочковой недостаточностью, легочной ги-пертензией и гипергидратацией.
9. Первичное повреждение легких в связи с бактериальной инвазией.
10. Вторичное повреждение легких токсическими субстратами при сепсисе.
В результате повреждения легких развиваются (см. рисунок):
1. Коллабирование альвеол вследствие деградации сурфактанта и отека интерстиция, выключение из аэрации больших массивов легочной ткани и ухудше-
Механизм повреждения легких у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (СПОН - синдром полиорганной недостаточ-
ние транспорта кислорода в артериальные капилляры (увеличение мертвого легочного пространства).
2. Гипоперфузия в газообменной зоне легких, вызванная микротромбозом в дыхательных капиллярах, экстравазацией жидкости, отеком и перерастяжением капилляров, артериовенозным шунтированием и нарушением механизмов гипоксической вазокон-стрикции, правожелудочковой недостаточностью (увеличение фракции шунта).
3. Гипоперфузия в капиллярах, кровоснабжаю-щих легкие (ишемия легочной ткани).
4. Нарушение механических свойств легких, прогрессирующие по мере гидратации легочной ткани и формирования легочного фиброза, что в свою очередь способствует ухудшению аэрации и легочной перфузии (снижение податливости легочной ткани).
5. Нарушение детоксицирующей и прокоагулянт-ной активности легких (эндогенная интоксикация и гиперкоагуляция).
В развитии легочного повреждения можно выделить следующие фазы:
1. Фаза очагового легочного повреждения без острой дыхательной недостаточности.
2. Фаза диффузного легочного повреждения без нарушения механических свойств легких. ОРДС L-типа альвеолярного и/или сосудистого генеза. Характеризуется увеличением мертвого пространства и фракции шунта.
2.1. Без избыточного форсированного спонтанного дыхания (ЧД до 30 в минуту). Характеризуется умеренным увеличением мертвого пространства, фракции шунта, гипоксемией, гиперкоагуляцией (компенсированная ОДН).
2.2. С избыточным форсированным спонтанным дыханием (ЧД более 30 в минуту). Характеризуется значительным увеличением мертвого пространства, фракции шунта, тяжелой гипоксемией, умеренной гипер-капнией, гиперкоагуляцией (субкритическая ОДН).
3. Фаза диффузного легочного повреждения с нарушением механических свойств легких. ОРДС Н-типа альвеолярного и сосудистого генеза (ЧД более 35 в минуту, податливость менее 40 мл/ см вод.ст.) без проявлений полиорганной недостаточности. Характеризуется увеличением мертвого пространства, фракции шунта, ишемией легочной ткани, снижением податливости легочной ткани,
тяжелой гипоксемией, гиперкапнией, гиперкоагуляцией, правожелудочковой недостаточностью (декомпенсированная критическая ОДН).
4. Фаза тяжелого системного поражения респи-раторно-циркуляторной системы. Сочетается с диффузным легочным повреждением ОРДС Н-типа альвеолярного и сосудистого генеза с нарушением дыхательной и недыхательных функций легких (ЧД более 35 в минуту, податливость менее 40 мл/см вод.ст.) с циркуляторными дисфункциями и другими органными нарушениями как компонент развития сепсиса, СПОН. Характеризуется критическим увеличением мертвого пространства, фракции шунта, ишемией легочной ткани, снижением податливости легочной ткани, тяжелой гипоксемией, гиперкапнией, гиперкоагуляцией, сердечно-сосудистой недостаточностью, эндогенной интоксикацией (полиорганная недостаточность).
Стадии развития ОДН вследствие легочного повреждения и клинические симптомы могут быть представлены следующим образом (см. таблицу).
Многообразие клинических вариантов течения заболевания и выраженности острой дыхательной недостаточности обусловлено у каждого пациента различием выраженности повреждающих факторов и их комбинаций, фазы легочного повреждения, а также индивидуальными способностями организма к формированию цитокинового шторма, исходным пре-морбидным фоном и степенью компенсаторных возможностей респираторной, циркуляторной и выделительной систем.
В зависимости от факторов повреждения легких и степени выраженности ОДН можно выделить несколько перспективных методов лечения:
1) терапия, препятствующая рецепции и репликации вирусов;
2) терапия, уменьшающая степень агрессивности иммунного ответа и воспаления;
3) терапия, направленная на улучшение статуса эндотелия, легочной перфузии и микроциркуляции;
4) терапия, направленная на улучшение аэрации легких и оксигенации крови (методы коррекции нарушений вентиляции и газообмена).
В зависимости от фазы легочного повреждения и выраженности дыхательных нарушений следует дифференцированно применять методы их коррекции.
Стадии развития острой дыхательной недостаточности и соответствующие клинические симптомы у пациентов
с новой коронавирусной инфекцией
Стадия ОДН Патофизиологическая характеристика Клинические симптомы
Умеренная субкомпенсированная ОДН (1-я степень) Умеренная артериальная гипоксемия Умеренная десатурация Умеренное тахипноэ
Выраженная субкритическая ОДН (2-я степень) Выраженная гипоксемия Умеренная гиперкапния Субкомпенсированный ацидоз Выраженная десатурация Выраженное тахипноэ (более 30 в минуту) Форсированное дыхание
Декомпенсированная критическая ОДН (3-я степень) Тяжелая гипоксемия Тяжелая гиперкапния Декомпенсированный ацидоз Снижение податливости легких Критическая десатурация Выраженное тахипноэ (более 35 в минуту) Форсированное дыхание Нарушение сознания Синдром полиорганной недостаточности
1. При очаговом повреждении легочной ткани, как правило, для коррекции достаточно низкопоточной оксигенотерапии.
2. При диффузном легочном повреждении ОРДС L-типа необходима оксигенотерапия средним или высоким потоком, позиционирование и неинвазив-ная СРАР-терапия или неинвазивная вентиляция легких.
3. При диффузном легочном повреждении ОРДС Н-типа требуется протективная ИВЛ и/или экстракорпоральная мембранная оксигенация, позиционирование.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Как представляется авторам, приведенные аргументы позволяют утверждать о многофакторном комбинированном легочном повреждении у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Степень и характер нарушений в легочной ткани будет зависеть от индивидуальных особенностей плотности рецепторов АПФ-2 в слизистых дыхательных путей и эндотелии сосудов, особенностей иммунного ответа (цитокиновый шторм), степени повреждения эндотелия с нарушением регуляции сосудистого тонуса и развитием тромбозов в различных сосудистых регионах, а также легочной гипопер-фузии, вызывающих ишемию легочной ткани, т.е. от комбинации многих факторов, приводящих к запуску основных механизмов нарушения дыхательной и недыхательной функций легких (нарушению аэрации легочной ткани, оксигенации артериальной крови, расстройству легочной перфузии и ги-перкапнии, снижению податливости легких, нарастанию эндогенной интоксикации и гиперкоагуляции). При этом могут отмечаться разные фазы легочного повреждения и степени ОДН, которые требуют дифференцированного подхода к выбору методов респираторной терапии.
Финансирование исследования. Работа не финансировалась никакими источниками.
Конфликта интересов не отмечено.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Lai C.C., Liu Y.H., Wang C.Y., Wang Y.H., Hsueh S.C., Yen M.Y., Ko W.C., Hsueh P. R. Asymptomatic carrier state, acute respiratory disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Facts and myths. J Microbiol Immunol Infect 2020; pii: S1684-1182(20)30040-2, https://doi.org/10.1016/j. jmii.2020.02.012.
2. Tufan A., Avanoglu Güler A., Matucci-Cerinic M. COVID-19, immune system response, hyperinflammation and repurposing antirheumatic drugs. Turk J Med Sci 2020; 50(SI-1): 620-632, https://doi. org/10.3906/sag-2004-168.
3. SinghalT. A review of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19). Indian J Pediatr 2020; 87(4): 281-286, https://doi.org/10.1007/ s12098-020-03263-6.
4. Weiss S.R., Navas-Martin S. Coronavirus pathogenesis and the emerging pathogen severe acute respiratory syndrome coronavirus. Microbiol Mol Biol Rev 2005; 69(4): 635-664, https://doi. org/10.1128/MMBR.69.4.635-664.2005.
5. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., Liang W.H., Ou C.O., He J.X., Liu L., Shan H., Lei C.L., Hui D.S.C., Du B., Li L.J., Zeng G., Yuen K.Y., Chen R.C., Tang C.L., Wang T., Chen P.Y., Xiang J., Li S.Y., Wang J.L., Liang Z.J., Peng Y.X., Wei L., Liu Y., Hu Y.H., Peng P., Wang J.M., Liu J.Y., Chen Z., Li G., Zheng Z.J., Oiu S.O., Luo J., Ye C.J., Zhu S.Y., Zhong N.S.; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382(18): 1708-1720, https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2002032.
6. Letko M., Marzi A., Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B be-tacoronaviruses. Nat Microbiol 2020; 5(4): 562-569, https://doi. org/10.1038/s41564-020-0688-y.
7. Wang O., Zhang Y., Wu L., Niu S., Song C., Zhang Z., Lu G., Oiao C., Hu Y., Yuen K.Y., Wang O., Zhou H., Yan J., Oi J. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell 2020; 181(4): 894-904.e9, https://doi.org/10.10Wj.cell.2020.03.045.
8. Xu H., Zhong L., Deng J., Peng J., Dan H., Zeng X., Li T., Chen O. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci 2020; 12(1): 8, https://doi. org/10.1038/s41368-020-0074-x.
9. Jia H.P., Look D.C., Shi L., Hickey M., Pewe L., Netland J., Farzan M., Wohlford-Lenane C., Perlman S., McCray P. B. Jr. ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. J Virol 2005; 79(23): 14614-14621, https://doi.org/10.1128/JVI.79.23.14614-14621.2005.
10. Cao Y., Liu X., Xiong L., Cai K. Imaging and clinical features of patients with 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol 2020; https://doi.org/10.1002/ jmv.25822.
11. Kawase M., Shirato K., van der Hoek L., Taguchi F., Shutoku M. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. J Virol 2012; 86(12): 6537-6545. https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12.
12. Branchett W.J., Lloyd C. M. Regulatory cytokine function in the respiratory tract. Mucosal Immunol 2019; 12(3): 589-600, https://doi.org/10.1038/s41385-019-0158-0.
13. Ren S., Chen X., Huang R., Zhou G.G., Zhuqing Yuan. SOCS4 expressed by recombinant HSV protects against cytokine storm in a mouse model. Oncol Rep 2019; 41(3): 1509-1520, https://doi. org/10.3892/or.2018.6935.
14. Arakawa S., Suzukawa M., Watanabe K., Kobayashi K., Matsui H., Nagai H., Nagase T., Ohta K. Secretory immunoglobulin A induces human lung fibroblasts to produce inflammatory cytokines and undergo activation. Clin Exp Immunol 2019; 195(3): 287-301, https://doi. org/10.1111/cei.13253.
15. Chang J. C. Acute respiratory distress syndrome as an organ phenotype of vascular microthrombotic disease: based on hemostatic theory and endothelial molecular pathogenesis. Clin Appl Thromb Hemost 2019; 25: 1076029619887437, https://doi. org/10.1177/1076029619887437.
16. Suzuki K, Okada H, Takemura G, Takada C., Kuroda A., Yano H., Zaikokuji R., Morishita K., Tomita H., Oda K., Matsuo S., Uchida A., Fu-kuta T., Sampei S., Miyazaki N., Kawaguchi T., Watanabe T., Yoshida T., Ushikoshi H., Yoshida S., Maekawa Y., Ogura S. Neutrophil elastase damages the pulmonary endothelial glycocalyx in lipopolysaccharide-induced experimental endotoxemia. Am J Pathol 2019; 189(8): 15261535, https://doi.org/10.1016Zj.ajpath.2019.05.002.
17. Rommel M.G.E., Milde C., Eberle R., Schulze H., Modlich U. Endothelial-platelet interactions in influenza-induced pneumonia:
A potential therapeutic target. Anat Histol Embryol 2019; https://doi. org/10.1111/ahe.12521.
18. McGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The role of cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun Rev 2020; 19(6): 102537, https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102537.
19. Perricone C., Triggianese P., Bartoloni E., Cafaro G., Bonifacio A.F., Bursi R., Perricone R., Gerli R. The anti-viral facet of anti-rheumatic drugs: lessons from COVID-19. J Autoimmun 2020; 111: 102468, https://doi. org/10.1016/j.jaut.2020.102468.
20. Zhang W., Zhao Y., Zhang F., Wang 0., Li T., Liu Z., Wang J., Oin Y., Zhang X., Yan X., Zeng X., Zhang S. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol 2020; 214: 108393, https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108393.
21. Tezer H., Bedir Demirdag T. Novel coronavirus disease (COVID-19) in children. Turk J Med Sci 2020; 50(SI-1): 592-603, https://doi.org/10.3906/ sag-2004-174.
22. Gomez-Rial J., Martinôn-Torres F. A strategy targeting monocyte-macrophage differentiation to avoid pulmonary complications in SARS-Cov2 infection. Clin Immunol 2020; 216: 108442, https://doi. org/10.1016/j.clim.2020.108442.
23. Nile S.H., Nile A., Oiu J., Li L., Jia X., Kai G. COVID-19: pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons. Cytokine Growth Factor Rev 2020; 53: 66-70, https://doi.org/10.1016/j. cytogfr. 2020.05.002.
24. Chen L., Li X., Chen M., Feng Y., Xiong C. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2. Cardiovasc Res 2020; 116(6): 1097-1100, https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa078.
25. Spiezia L., Boscolo A., Poletto F., Cerruti L., Tiberio I., Campello E., Navalesi P., Simioni P. COVID-19-related severe hypercoagulability in patients admitted to intensive care unit for acute respiratory failure. Thromb Haemost 2020; 120(6): 998-1000, https://doi. org/10.1055/s-0040-1710018.
26. Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D., Chuich T., Dreyfus I., Driggin E., Nigoghossian C., Ageno W., Madjid M., Guo Y., Tang L.V., Hu Y., Giri J., Cushman M., Ouéré I., Dimakakos E.P., Gibson C.M., Lippi G., Favaloro E.J., Fareed J., Caprini J.A., Tafur A.J., Burton J.R., Francese D.P., Wang E.Y., Falanga A., McLintock C., Hunt B.J., Spyropoulos A.C., Barnes G.D., Eikelboom J.W., Weinberg I., Schulman S., Carrier M., Piazza G., Beckman J.A., Steg P.G., Stone G.W., Rosenkranz S., Goldhaber S.Z., Parikh S.A., Monreal M., Krumholz H.M., Konstantinides S.V., Weitz J.I., Lip G.Y.H.; Global COVID-19 Thrombosis Collaborative Group, Endorsed by the ISTH, NATF, ESVM, and the IUA, Supported by the ESC Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function. J Am Coll Cardiol 2020; 75(23): 2950-2973, https://doi. org/10.1016/j.jacc.2020.04.031.
27. Решетняк В.И., Журавель С.В., Кузнецова Н.К., Писарев В.М., Клычникова Е.В., Сюткин В.Е., Решетняк Т.М. Система гемостаза в норме и при трансплантации печени (обзор). Общая реаниматология 2018; 14(5): 58-84. Reshetnyak V.I., Zhuravel' S.V., Kuzne-cova N.K., Pisarev V.M., Klychnikova E.V., Syutkin V.E., Reshetnyak T.M. Hemostasis system in normal and liver transplantation (review). Obshchaa reanimatologia 2018; 14(5): 58-84.
28. Бояринов Г.А., Бояринова Л.В., Дерюгина А.В., Соловьева О.Д., Зайцев Р.Р., Военнов О.В., Мошнина Е.В., Шумилова А. В. Роль вторичных факторов повреждения мозга в активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при черепно-мозговой травме. Общая реаниматология 2016; 12(5): 42-51, https://doi.
org/10.15360/1813-9779-2016-5-42-51. Boyarinov G.A., Boyari-nova L.V., Deryugina A.V., Solov'eva O.D., Zajcev R.R., Voennov O.V., Moshnina E.V., Shumilova A. V. The role of secondary factors of brain damage in activation of vascular-platelet hemostasis in craniocerebral trauma. Obshchaa reanimatologia 2016; 12(5): 42-51, https://doi.org/10.15360/1813-9779-2016-5-42-51.
29. Бойцов С.А. Кардиоваскулярная профилактика-2017. Российские национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал 2018; 23(6): 69. URL: https://www.cardio-prevent.ru/downloads/c2m6i1972/06_rkj_18_recomendation.pdf. Bojtsov S.A. Cardiovascular prevention-2017. The Russian national recommendations. Rossijskij kardiologicheskij. zhurnal 2018; 23(6): 69. URL: https://www.cardioprevent.ru/downloads/c2m6i1972/06_ rkj_18_recomendation.pdf.
30. Ro S.S., Ando K., Fukuhara S.J. Dynamic regulation of vascular permeability using endothelial vascular endothelial cell-cell connections. Nippon Med Sch 2017; 84(4): 148-159, https://doi.org/10.1272/ jnms.84.148.
31. Dogne S., Flamion B. endothelial glycocalyx impairment in disease: focus on hyaluronan shedding. Am J Pathol 2020; 190(4): 768-780, https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2019.11.016.
32. Cantan B., Luyt C.E., Martin-Loeches I. Influenza infections and emergent viral infections in intensive care unit. Semin RespirCrit Care Med 2019; 40(4): 488-497, https://doi.org/10.1055/s-0039-1693497.
33. Berezin A.E., Berezin A.A. Extracellular endothelial cell vesicles: a new role in heart and vascular remodeling in heart failure. Front Cardiovasc Med 2020; 7: 47, https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00047.
34. Oshima K., Han X., Ouyang Y., El Masri R., Yang Y., Haeger S.M., McMurtry S.A., Lane T.C., Davizon-Castillo P., Zhang F., Yue X., Vives R.R., Linhardt R.J., Schmidt E. P. Loss of endothelial sulfatase-1 after experimental sepsis attenuates subsequent pulmonary inflammatory responses. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2019; 317(5): L667-L677, https://doi.org/10.1152/ajplung.00175.2019.
35. Fang Y., Wu D., Birukov K. G. Mechanosensing and mechano-regulation of endothelial cell functions. Compr Physiol 2019; 9(2): 873-904, https://doi.org/10.1002/cphy.c180020.
36. Horikami D., Toya N., Kobayashi K., Omori K., Nagata N., Mu-rata T. L-PGDS-derived PGD2 attenuates acute lung injury by enhancing endothelial barrier formation. J Pathol 2019; 248(3): 280-290, https://doi.org/10.1002/path.5253.
37. Lovren F., Pan Y., Quan A., Teoh H., Wang G., Shukla P.C., Levitt K.S., Oudit G.Y., Al-Omran M., Stewart D.J., Slutsky A.S., Peterson M.D., Backx P.H., Penninger J.M., Verma S. Angiotensin converting enzyme-2 confers endothelial protection and attenuates atherosclerosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 295(4): H1377-H1384, https://doi.org/10.1152/ajpheart.00331.2008.
38. Cooke J.P. The endothelium: a new target for therapy. Vasc Med 2000; 5(1): 49-53, https://doi.org/10.1177/1358836X0000500108.
39. Letko M., Marzi A., Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol 2020; 5: 562-569, https://doi. org/10.1038/s41564-020-0688-y.
40. Avogaro A., Albiero M., Menegazzo L., de Kreutzenberg S., Fadini G. P. Endothelial dysfunction in diabetes: the role of reparatory mechanisms. Diabetes Care 2011; 34 Suppl 2: S285-S290, https://doi. org/10.2337/dc11-s239.
41. Sommerstein R., Kochen M.M., Messerli F.H., Grani C. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): do angiotensin-converting enzyme inhibitors/ angiotensin receptor blockers have a biphasic effect? J Am Heart Assoc 2020; 9: e016509, https://doi.org/10.1161/JAHA.120.016509.
42. Chen T., Dai Z., Mo P., Li X., Ma Z., Song S., Chen X., Luo M., Liang K., Gao S., Zhang Y., Deng L., Xiong Y. Clinical characteristics and outcomes of older patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China (2019): a single-centered, retrospective study. The Author(s) 2020; glaa089, https://doi.org/10.1093/gerona/glaa089.
43. Monteleone G., Sarzi-Puttini P.C., Ardizzone S. Preventing COVID-19-induced pneumonia with anticytokine therapy. Lancet Rheumatol 2020; 2(5): e255-e256, https://doi.org/10.1016/ S26659913(20)30092-8.
44. Thompson B.T., Chambers R.C., Liu K. D. Acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2017; 377(6): 562-572, https://doi. org/10.1056/NEJMra1608077.
45. Gattinoni L., Coppola S., Cressoni M., Busana M., Rossi S., Chiumello D. COVID-19 does not lead to a "typical" acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201(10): 12991300, https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE.
46. Hawiger J. Heartfelt sepsis: microvascular injury due to genomic storm. Kardiol Pol 2018; 76(8): 1203-1216, https://doi.org/10.5603/ KP.a2018.0146.
47. Inagawa R., Okada H., Takemura G., Suzuki K., Takada C., Yano H., Ando Y., Usui T., Hotta Y., Miyazaki N., Tsujimoto A., Zaikokuji R., Matsumoto A., Kawaguchi T., Doi T., Yoshida T., Yoshida S., Kumada K., Ushikoshi H., Toyoda I., Ogura S. Ultrastructural alteration of pulmonary capillary endothelial glycocalyx during endotoxemia. Chest 2018; 154(2): 317-325, https://doi.org/10.10Wj.chest.2018.03.003.
48. Matthay M.A., Zemans R.L., Zimmerman G.A., Arabi Y.M., Beitler J.R., Mercat A., Herridge M., Randolph A.G., Calfee C.S. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Primers 2019; 5(1): 18, https://doi.org/ 10.1038/s41572-019-0069-0.
49. Katira B.H., Engelberts D., Otulakowski G., Giesinger R.E., Yoshida T., Post M., Kuebler W.M., Connelly K.A., Kavanagh B.P. Abrupt deflation after sustained inflation causes lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198(9): 1165-1176, https://doi.org/10.1164/rccm.201801-0178OC.
50. Goligorsky M.S., Sun D. Glycocalyx in endotoxemia and sepsis. Am J Pathol 2020; 190(4): 791-798, https://doi.org/10.10Wj. ajpath.2019.06.017.
51. Chen J., Wang X., Zhang S., Liu B., Wu X., Wang Y., Wang X., Yang M., Sun J., Xie Y. Findings of acute pulmonary embolism in COVID-19 patients. Lancet 2020.
52. Ciceri F., Beretta L., Scandroglio A.M., Colombo S., Landoni G., Ruggeri A., Peccatori J., D'Angelo A., De Cobelli F., Rovere-Ouerini P., Tresoldi M., Dagna L., Zangrillo A. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc 2020; 22(2): 95-97.
53. Marini J.J., Gattinoni L. Management of COVID-19 respiratory distress. JAMA 2020; https://doi.org/10.1001/jama.2020.6825.
54. Grasselli G., Zangrillo A., Zanella A., Antonelli M., Cabrini L., Castelli A., Cereda D., Coluccello A., Foti G., Fumagalli R., Iotti G., La-tronico N., Lorini L., Merler S., Natalini G., Piatti A., Ranieri M.V., Scandroglio A.M., Storti E., Cecconi M., Pesenti A.; COVID-19 Lombardy ICU Network, Nailescu A., Corona A., Zangrillo A., Protti A., Albertin A., Fo-rastieri Molinari A., Lombardo A., Pezzi A., Benini A., Scandroglio A.M.,
Malara A., Castelli A., Coluccello A., Micucci A., Pesenti A., Sala A., Alborghetti A., Antonini B., Capra C., Troiano C., Roscitano C., Radriz-zani D., Chiumello D., Coppini D., Guzzon D., Costantini E., Malpetti E., Zoia E., Catena E., Agosteo E., Barbara E., Beretta E., Boselli E., Storti E., Harizay F., Della Mura F., Lorini F.L., Donato Sigurta F., Marino F., Mojoli F., Rasulo F., Grasselli G., Casella G., De Filippi G., Castelli G., Aldegheri G., Gallioli G., Lotti G., Albano G., Landoni G., Marino G., Vitale G., Battista Perego G., Evasi G., Citerio G., Foti G., Natalini G., Merli G., Sforzini I., Bianciardi L., Carnevale L., Grazioli L., Cabrini L., Guatteri L., Salvi L., Dei Poli M., Galletti M., Gemma M., Ranucci M., Riccio M., Borelli M., Zambon M., Subert M., Cecconi M., Mazzoni M.G., Raimondi M., Panigada M., Belliato M., Bronzini N., Latronico N., Pe-trucci N., Belgiorno N., Tagliabue P., Cortellazzi P., Gnesin P., Grosso P., Gritti P., Perazzo P., Severgnini P., Ruggeri P., Sebastiano P., Covello R.D., Fernandez-Olmos R., Fumagalli R., Keim R., Rona R., Valsecchi R., Cat-taneo S., Colombo S., Cirri S., Bonazzi S., Greco S., Muttini S., Langer T., Alaimo V., Viola U. COVID-19 Lombardy ICU Network. Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy region, Italy. JAMA 2020; 323(16): 1574-1581, https://doi.org/10.1001/jama.2020.5394.
55. Gattinoni L., Chiumello D., Caironi P., Busana M., Romitti F., Brazzi L., Camporota L. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? Intensive Care Med 2020; 46(6): 1099-1102, https://doi.org/10.1007/s00134-020-06033-2.
56. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult in patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395(10229): 1054-1062, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
О. В. Военнов, д. м. н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, старший научный сотрудник Университетской клиники ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; В.И. Загреков, д.м.н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, зав. отделения анестезиологии и реаниматологии НИИТО Университетской клиники ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России;
Г.А. Бояринов, д. м. н., зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; В.А. Гераськин, к.м.н., доцент кафедры анестезиологии, реанимации и неотложной медицинской помощи ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; Л.В. Бояринова, д. м. н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФДПО ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России. Для контактов: Военнов Олег Вячеславович, е-mail: ovoennov@yandex.ru
