CC BY
386
ЛЕКЦИИ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ
Профилактика аллергии у детей
О. В. ЗАЙЦЕВА Московский государственный медико-стоматологический университет
УДК 616-053.2:616-056.3
В течение последних 30-40 лет во всем мире отмечается значительный рост распространенности IgE-опосредованных аллергических заболеваний, в том числе таких, как атопический дерматит (АД), аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА), как среди взрослого населения, так и среди детей. Согласно «Европейской белой книге аллергии», сегодня каждый третий европейский ребенок страдает аллергией, а каждый десятый — астмой. Это позволило ВОЗ в 1999 году включить БА и аллергию в число приоритетных проблем на ближайшее десятилетие.
Международное исследование по аллергии и астме у детей (ISAAC) предоставило возможность стандартизировать разные оценки распространения астмы и аллергических заболеваний, позволило найти отличия в условиях распространения заболеваний между странами, выявило, что частота атопии в странах с «западным» образом жизни, в том числе и в России, на порядок выше, чем в развивающихся странах.
Многолетние клинико-эпидемиологические исследования, проведенные в течение последних десятилетий, установили, что распространение аллергических заболеваний в разных регионах России колеблется от 15 до 35%, большую долю среди них занимает БА — от 5 до 15%, причем среди заболевших увеличивается число детей раннего возраста.
Последовательное развитие аллергических реакций и заболеваний у предрасположенных к атопии лиц обозначается как «аллергический марш». У детей он характеризуется первоначальным развитием пищевой аллергии, последующим возникновением атопического дерматита, вслед за которым формируются аллергический ринит, бронхиальная астма и другие аллергические заболевания, существенно снижающие качество жизни ребенка, способствующие физической и эмоциональной дезадаптации как пациента, так и членов его семьи.
В связи со значительной распространенностью аллергических болезней у детей большую актуальность приобретает проблема профилактики аллергической патологии. Аллергические заболевания, в основе которых лежит IgE-опосредованная реакция воспаления, имеют общую патогенетическую природу и, следовательно, общие принципы профилактики и лечения. Первичная и вторичная профилактика аллергических реакций и болезней — важное направление снижения аллергической заболеваемости у детей и подростков. Ее осуществляют у детей группы риска по возникновению аллер-
ЗАЙЦЕВА ОЛЬГА ВИТАЛЬЕВНА — профессор зав. кафедрой педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета
гической патологии. Однако профилактические мероприятия в «семьях риска» необходимо начинать еще до рождения ребенка, оптимально — на этапе планирования беременности.
Неблагоприятные условия окружающей среды, инфекционно-вирусные заболевания, пассивное курение и многие другие провоцирующие факторы, несомненно, способствуют росту заболеваемости атопических болезней, однако не могут окончательно объяснить причин этого феномена. Результаты многочисленных генетических исследований объясняют роль определенных генов и наследственной предрасположенности в развитии атопического процесса. Однако, тот небольшой временной период, за который произошел всплеск аллергической заболеваемости, указывает на центральную роль комплексного взаимодействия факторов окружающей среды и наследственной предрасположенности. Причем, большинство факторов окружающей среды определяют развитие атопического процесса еще в пренатальном периоде и периоде раннего детства.
Теория мультифакториального наследования аллергических заболеваний, в т.ч. бронхиальной астмы, сформированная в 50-60-е годы XX века и определяемая как взаимодействие средовых и наследственных факторов, в настоящее время получила свое дальнейшее развитие в детальном рассмотрении истоков формирования аллергии у ребенка. Учитывая важную роль наследственной предрасположенности, особого внимания заслуживают дети, рожденные в семьях, имеющих атопические заболевания.
В настоящее время считается, что для атопической аллергии характерен дисбаланс активации различных типов Т- клеток и вследствие этого — повышенный синтез IgE. У человека ! тип Т-хелперов (^ 1) характеризуется способностью вырабатывать помимо других цитокинов интерферон (ИФН-у). ^2 клетки вырабатывают иные цитокины, в частности интерлейкин-4 (ИЛ-4), ИЛ-5 и ИЛ-13. Атопическое заболевание характеризуется дисбалансом между этими цитокинами, состоящим в том, что цитокины Th2-типа образуются в более высоких концентрациях, чем цитокины ^-типа. Касаясь развития аллергии во внутриутробном периоде, важно отметить, что внутриматочная среда отклоняется в сторону ^ 2 фенотипа и аллергическая сенсибилизация может возникнуть уже в матке. Дисбаланс между ^1 и ^2 продукцией, наблюдаемый уже в раннем детстве может персистировать. Поэтому считают, что самые первые месяцы жизни ребенка имеют решающее значение в отношении развития аллергии. Воздействием различных факторов окружающей среды в раннем возрасте, которые могут обладать способностью изменить баланс цитокинов в направлении Th2-клеток, объясняют целый ряд эпидемиологических феноменов (различие в распространении аллергических заболеваний между Вос-
током и Западом, городом и деревней, богатыми и бедными и т.д.), и это является предметом пристального изучения многих исследователей в настоящее время.
Дети, рожденные в семьях «аллергиков», с раннего возраста имеют больший риск возникновения как бронхиальной астмы, так и других атопических заболеваний. Поэтому с целью профилактики развития атопии необходима программа диспансерного наблюдения беременных женщин и детей группы высокого риска по возникновению аллергии. Ранняя диагностика и своевременный комплекс адекватных лечебно-профилактических мероприятий может снизить риск развития аллергии у ребенка, уменьшить число тяжелых форм аллергических заболеваний, а также сократить экономические затраты на их лечение.
Мерами профилактики формирования фенотипа атопии у ребенка являются предупреждение внутриутробной сенсибилизации плода, профилактика респираторных инфекций у матери во время беременности, ограничение лекарственного воздействия во время беременности, оздоровление внешней среды, улучшение экологической обстановки в быту, предотвращение пассивного курения, борьба за грудное вскармливание, а при отсутствии молока у матери — назначение искусственных смесей с частичным гидролизом белка, использование методов физического оздоровления и закаливания и пр. Однако взгляд на некоторые профилактические мероприятия в последние годы изменился. Так, было отмечено, что в многодетных семьях, где дети достаточно часто болели респираторными инфекциями, частота аллергических заболеваний была ниже, чем среди редко болеющих детей. Эти наблюдения нашли свое развитие в т. н. «гигиенической теории», объясняющий этот феномен недостаточной «тренировкой» ТИ1 ответа у редко болеющих детей. Кроме того, было доказано, что назначение строгой гипоаллергенной диеты беременным женщинам не снижает риска развития аллергических заболеваний у их ребенка, в то время как соблюдение гипоаллергенной диеты во время лактации матерью ребенка из группы риска может уменьшить вероятность развития заболевания.
В настоящее время установлено, что процесс становления атопии, или дифференцировки неонатальной иммунной системы по пути ^2, начинается еще до рождения ребенка, в пренатальном периоде. Происходит это вследствие ряда физиологических изменений, происходящих в организме беременной женщины. В ряде исследований было показано, что беременная матка и плацента обеспечивают плод уникальной иммунологической средой, обеспечивающей процесс вынашивания вопреки специфическому иммунологическому ^1-ответу матери, направленному на реакцию отторжения плода, как «чужой ткани», поскольку плод всегда экспрессирует отцовские антигены. Это означает, что у всех плодов в течение процесса формирования их иммунной системы, в ответ на общие антигены преобладает ответ Th2-лимфоцитов.
Значительную роль в системе взаимодействия между матерью и ребенком играет плацента. Супрессия продукции ^-2, контролируемая плацентой, является важным механизмом сохранения беременности. В процессе сохранения беременности принимает непосредственное участие и цитокин ^2 — ^-4, известный своей способностью подавлять экспрессиию ^-1, который, в свою очередь, стимулирует роды.
Предполагаемая теория внутриутробной сенсибилизации плода, основанная на результатах фундаментальных научных работ, получила подтверждение благодаря исследованиям Wamer J. A. с соавт. Было продемонстрировано, что моно-нуклеары периферической крови плодов способны отвечать на контакт со специфическими аллергенами (домашняя
пыль, шерсть кошки, пыльца березы, молоко, яйцо) начиная с 22 недели гестации, и этот ответ возрастает соответственно с увеличением гестационного возраста. В этот же период Т-клетки демонстрируют экспрессию маркера памяти CD45RO, коррелирующую с увеличением гестационного возраста, что свидетельствует о постепенном развитии фетальной иммунной памяти. Интересен тот факт, что дети матерей, экспонирующих пыльцу березы только первые 4 месяца беременности и на 8-9 месяце беременности, не имели специфического пролиферативного ответа к пыльце при рождении. Выявление этого особого «иммунологического окна» может иметь огромное значение для предотвращения возможной сенсибилизации плода.
Таким образом, взаимодействия на уровне мать-плацен-та-плод являются возможными факторами становления ^1/ Th2-ответа на окружающие антигены у плода и несут в себе потенциальный ответ на вопрос о возможности первичной профилактики бронхиальной астмы и атопии в целом.
Не вызывает сомнения, что наиболее важным периодом формирования сенсибилизации являются первые месяцы жизни ребенка. Стратегия профилактики аллергии в этот период строится на «двух китах»:
— предотвращение сенсибилизации и ранних проявлений аллергии;
— индукция пищевой толерантности.
Пищевая аллергия, являясь первой по времени развития сенсибилизацией, оказывает огромное влияние на формирование и последующее развитие всех аллергических заболеваний у детей. С эпикутанной сенсибилизацией связано большинство кожных, респираторных и гастроинтестинальных проявлений аллергии у детей. Аллергия у детей раннего возраста, как правило, системный процесс, что требует комплексного подхода к профилактике и лечению. Наиболее частыми аллергенами при пищевой аллергии являются молоко, яйца, соя, орехи, рыба, ракообразные, пшеница, рожь.
Тяжесть и высокая частота пищевой аллергии у детей раннего возраста обусловлена физиологической незрелостью желудочно-кишечного тракта (который обеспечивает толерантность к антигенам пищи за счет иммунных и неиммунных механизмов), повышенной проницаемостью слизистой для чужеродного белка и особенностями неонатального иммунного ответа (поляризацией в направлении ^2).
Под пищевой толерантностью (ПТ) понимают специфическое подавление иммунного ответа при пероральном поступлении антигена. Механизм ПТ — антиген-специфический и зависит от возраста ребенка, дозы и свойств поступившего антигена. Своевременное формирование пищевой толерантности является наиважнейшим гарантом профилактики аллергии у ребенка.
Адекватное вскармливание детей первого года жизни во всем мире является основной задачей практического здравоохранения. Оптимальным, безусловно, является грудное вскармливание. При отсутствии или недостаточном объеме грудного вскармливания наиболее важным для здоровья ребенка является правильный выбор заменителей грудного молока. Искусственное питание должно обеспечить полноценное развитие детей, не получающих грудное молоко.
Детям из группы риска по развитию аллергии не рекомендуется назначать смеси на основе цельного белка коровьего молока. Для них разработаны специальные смеси на основе частично гидролизованного белка (НАН НА, ХИП ГА, Хумана ГА и др). Эти смеси, во-первых, предупреждают развитие аллергии, а во-вторых, что особенно важно, способствуют формированию пищевой толерантности у ребенка, т. е. обладают отдаленным профилактическим действием.
Появление первых симптомов пищевой аллергии у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, требует обсудить с матерью диетические мероприятия, направленные на исключение из ее рациона высокоаллергизирующих продуктов и гистаминолибераторов. Иногда необходимо исключить и цельное коровье молоко. И только при тяжелых проявлениях дерматита, при отсутствии положительной динамики кожного процесса на фоне комплексной терапии ребенок может быть переведен на искусственное вскармливание. При сенсибилизации к белкам коровьего молока могут быть использованы специализированные смеси на основе изолята соевого белка, не содержащие в своем составе молочного белка. Однако надо учитывать, что они содержат нативный белок, который также достаточно быстро может вызывать аллергические реакции. Более эффективны смеси с высокой степенью гидролиза белка: Альфаре, Алиментум, Нутримиген, Преги-стимил и некоторые другие. Расширение рациона ребенка и введение молочных продуктов, ранее исключенных, возможно только через 6-12 месяцев после отсутствия клинических проявлений заболевания.
Введение прикорма у детей нередко провоцирует развитие первых проявлений аллергии. Необходимо учитывать, что введение прикорма значительно уменьшает защитное действие грудного молока. В связи с этим, согласно рекомендациям Комитета по питанию Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (1999 г.), введение прикорма детям с аллергией отодвигается на 5-6 месяц жизни.
Таким образом, рост частоты аллергической заболеваемости обусловлен комплексным взаимодействием факторов окружающей среды и наследственной предрасположенности, роль которой, безусловно, определяющая. Однако внешние факторы риска также влияют на развитие аллергии, причем в пренатальном периоде и периоде раннего детства влияние их наиболее существенно. Так, например, более частому развитию аллергии у детей способствует перенесенная в антенатальном и интранатальном периодах гипоксия плода. Механизм ее отягчающего влияния связан у этих детей со снижение барьерных функций различных органов и систем к экзогенным аллергенам. К развитию пищевой аллергии у ребенка нередко ведет чрезмерное потребление матерью высокоаллергенных и молочных продуктов в период кормления грудью. Профилактика аллергии на первом году жизни ребенка в основном заключается в пролонгированном использовании естественного вскармливания, а при недостатке грудного молока — назначении специализированных смесей со сниженными аллергенными свойствами.
Однако вызывает тревогу тот факт, что нередко диагноз аллергического заболевания, в т. ч. и БА, значительно запаздывает, что существенно ухудшает течение и прогноз болезни. Исследованиями последних лет, в том числе проведенными и в нашей клинике, было показано, что отсутствие клинических проявлений аллергии у детей из группы риска, в том числе у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, часто является иллюзорным. Аллергологическое обследование, проведенное детям из семей «аллергиков», установило у них достоверно более высокий уровень аллергической заболеваемости, чем в семьях без наследственной предрасположенности к аллергии. Кроме того, для детей, рожденных от матерей с БА, была характерна более высокая частота бронхообструктивного синдрома, в т. ч. рецидивирующего, который может являться предиктором бронхиальной астмы. У детей из группы высокого риска по атопии были выявлены достоверно более высокие частота сенсибилизации к аллергенам, показатели аллергического воспаления (в т. ч. повышение концентрации оксида азота в выдыхаемом возду-
хе), гиперреактивность бронхиального дерева (при проведении провокационных проб с метахолином) и др.
Очевидно, что дифференцированные схемы профилактики «аллергического марша» зависят от наличия маркеров атопии у детей из групп риска. Учитывая патогенетические механизмы возникновения атопических заболеваний, в качестве маркеров аллергии можно использовать следующие критерии: отягощенный наследственный анамнез, эозинофилия периферической крови, уровень общего и специфических IgE сыворотки крови, кожные пробы с различными группами аллергенов (бытовые, эпидермальные, пищевые, пыльцевые и др.), гиперреактивность бронхиального дерева, уровень NO в выдыхаемом воздухе, цитокиновый профиль сыворотки, интерфероновый статус.
Наследственность. Считается, что риск заболевания у ребенка при наследственной отягощенности аллергическим заболеванием одного из родителей составляет 40-50%, при заболевании обоих родителей — 75% . Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что наличие аллергического заболевания именно у матери в большей степени, чем у отца, является значимым фактором риска развития астмы у ребенка. Особая роль материнского влияния на наследование атопии получила название «эффекта Картера»: при наличии атопии только у матери 48% сибсов имели проявления атопии, а у 38% наблюдалась БА; при наличии же атопии только у отца атопические симптомы выявлялись у 33% детей, а астма — у 25%.
У детей, родители которых имеют указание на БА в анамнезе, заболеваемость астмой преобладает на первом десятилетии жизни. По данным Tucson Children’s Respiratory Study, процент детей, развернувших клинику БА за первые 11 лет жизни, составил 44% при наличии астмы у матери, в сравнении с 31% при наличии астмы у отца. Похожие результаты были получены Johnson C. C. с соавт., с той лишь разницей, что атопический анамнез матери являлся фактором риска для развития атопического заболевания только у детей женского пола. Согласно данным Tariq S. M. с соавт., проводившим ко-гортное наблюдение над 1218 детьми с рождения и до 4 лет, 27% детей к 4 годам имели то или иное аллергическое заболевание, причем, дети матерей-астматиков в 3 раза чаще заболевали именно бронхиальной астмой.
Эозинофилия. Важная роль в патогенезе бронхиальной астмы принадлежит эозинофилам. Высвобождаемые при их активации биологически активные вещества (главный щелочной белок и др.) приводят к десквамации бронхиального эпителия, раздражают чувствительные нервные окончания, вызывая сокращение бронхов. Эозинофилы — одни из основных продуктов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), обладающего бронхоконстрикторным эффектом. Кроме того, ФАТ выступает как хемоаттрактант для эозинофилов и нейтрофилов; высвобождаясь из этих клеток по принципу положительной обратной связи, ФАТ вовлекает в воспалительный процесс новые клетки. Эозинофилы больных БА продуцируют значительные количества ЛтС4. Во время обострения бронхиальной астмы в периферической крови повышено количество активированных эозинофильных лейкоцитов, в мокроте и участках лишенной эпителия слизистой оболочки обнаруживают эозинофилы и вырабатываемые ими главный щелочной и катионный белок, характеризующиеся цитотоксической активностью.
У детей, имеющих атопические заболевания, выявляют повышенный уровень эозинофилов в крови, кроме того, при аллергическом рините в мазках носового секрета и в отделяемом при аллергичеком конъюнктивите определяют большое количество эозинофилов. Исследования последних лет также
подтверждают важную роль эозинофилов в формировании аллергического воспаления.
Уровень общего и специфического IgE. Наличие атопии доказывается обнаружением повышенных уровней общего IgE, антигенспецифических IgE, положительными кожными пробами с экзогенными аллергенами. В развитии атопии существенное значение имеют генетические факторы. Обнару-жимая у пробандов с атопией и их родственников склонность к повышению уровня IgE в сыворотке крови свидетельствует о генетической детерминированности IgE-ответа.
У людей с атопическим фенотипом происходит дисбаланс между Th1- и Т1п2-хелперными клетками. Происходит преобладание Т1п2-клеток, которые продуцируют ИЛ-4, что в свою очередь вызывает гиперпродукцию IgE и ИЛ-5, вызывая пролиферацию и активацию эозинофилов. Наряду со стимуляцией IgE-ответа ИЛ-4 и ИЛ-10 оказывают угнетающее воздействие на Т1п1-хелперы. При этом отменяется контроль последних за активностью Т1п2-хелперов, осуществляемых путем реципрокного действия IFN-y. Вместе с выработкой тучными клетками и базофилами ИЛ-4 это приводит к персисти-рующей гиперпродукции IgE, что замыкает круг заболевания. Существует немало исследований, указывающих на повышение уровня IgE пуповинной крови как специфического маркера последующего развития атопического заболевания. К сожалению, этот маркер оказался не столь чувствительным, как ожидалось.
Кожные аллергические пробы. При установлении атопической природы заболевания необходимо проведение специфической диагностики, заключающейся в выявлении причинно-значимых аллергенов, в качестве которых часто выступают бытовые (домашняя и библиотечная пыль, перо подушки), эпидермальные (шерсть различных животных), пищевые (куриное яйцо, коровье молоко, рыба и др.), пыльцевые (пыльца деревьев, злаковых и сорных трав), грибковые (Candida albicans, Mucor, Aspergillus и др.) аллергены.
Наиболее доступным и в то же время достаточно информативным методом является постановка кожных проб с «подозреваемыми» аллергенами. Кожные пробы представляют собой надежный диагностический метод выявления специфических IgE-антител путем аппликации и характера развившегося отека или воспалительной реакции в ответ на антиген. В настоящее время применяются три вида кожных проб: прик-тесты, скарификационные и внутрикожные пробы.
Кожный прик-тест используется как скрининг-метод для диагностики реакций немедленного типа. С помощью прик-теста можно установить до 80% IgE опосредуемых реакций. Хотя прик-тест является предпочтительным, в нашей стране наиболее распространен метод скарификационных проб, более дешевый и технически более простой в исполнении. Внутрикожные пробы проводятся, главным образом, для подтверждения повышенной сенсибилизации, что является главной задачей исследования, когда отрицательный результат прик-теста вызывает сомнение. Эта проба позволяет выявить большое количество сенсибилизированных пациентов при ложноотрицательных результатах кожных проб.
Гиперреактивность бронхиального дерева. Гиперреактивность дыхательных путей является комплексным нарушением, которое обусловлено гетерогенностью физиологических механизмов. Бронхиальная гиперреактивность (БГР) — это выраженная реакция бронхов на различные химические, физические или фармакологические раздражители, когда бронхоспазм развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у большинства здоровых лиц. Как известно, бронхиальная гиперреактивность представлена максимальной степенью чувствительности бронхов к неспецифическим
раздражителям, таким как метахолин, гистамин, лейкотриены, нейрокинины, физическая нагрузка, холодный воздух и др.
БГР встречается не только у больных БА, но и у пациентов с аллергическим ринитом, атопическим дерматитом и заболеваниями органов дыхания инфекционной природы. Большое количество факторов, таких как наследственность, пол, курение, факторы внешней среды, респираторные инфекции, оказывают влияние на формирование повышенной реактивности дыхательных путей. БГР мультифакториальна, и в ее формировании большая роль отводится персистирующему воспалению дыхательных путей, атопии, нарушению нейрорегуляции бронхиального тонуса, структурным изменениям бронхов, гиперплазии гладкой мускулатуры. Доказано, что распространенность бронхиальной астмы и БГР имеет четкую корреляционную связь с уровнем IgE в сыворотке крови у исследуемых пациентов. Отмечено, что уровень БГР тем выше, чем выше уровень IgE и наоборот.
Клинико-генеалогический анализ свидетельствуют о возможной детерминированности гиперреактивности бронхов. Были проведены исследования детей и внуков пробандов, страдающих бронхиальной астмой на наличие взаимосвязи между гиперреактивностью бронхов и генетическими маркерами на хромосоме 5q, в результате получены убедительные данные о связи между уровнем общего IgE и, следовательно, атопией и гиперреактивностью бронхов.
Для определения БГР применяются фармакологические методы (с ацетилхолином, метахолином, гистамином) и нефармакологические методы (тесты с физической нагрузкой, гипервентиляцией сухим охлажденным воздухом, ингаляцией мелкодисперсного аэрозоля дистиллированной воды). Нефармакологические тесты обладают большей специфичностью, а фармакологические — большей чувствительностью.
Вызывая преходящую обструкцию дыхательных путей, провокационный тест позволяет измерить степень восприимчивости дыхательных путей. Гипервосприимчивость дыхательных путей проявляется в чрезмерной реакции на бронхоконстриктор, которая обычно сопровождается повышенной тяжестью обструктивной реакции. Результаты тестов можно анализировать путем построения кривых доза-ответ, отражающих зависимость изменения избранного показателя от дозы или концентрации провокационного вещества. В настоящее время наиболее принято проводить оценку по динамике ОФВ1.
У детей провокационный тест с помощью гистамина или метахолина был стандартизирован G. Shapiro (1982). Ребенку проводятся ингаляции повышающихся количеств препарата до достижения 20% падения параметра ОФВ1 при максимальной использованной концентрации провоцирующего вещества, явления бронхоспазма снимают с помощью p-адреномиметиков (сальбутамол, беротек). Данные провокационные процедуры не связаны с поздними реакциями. В настоящее время современные стандартизированные гистаминовые и метахолиновые тесты являются абсолютно безопасными.
Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе. Оксид азота (NO) продуцируется многими клетками респираторного тракта. Эндогенная окись азота может играть важную сигнальную роль в оценке функции дыхательных путей и в патофизиологии их заболеваний. Эндогенная окись азота образуется из аминокислоты L-аргинина ферментом NO-синтазой (NOS), которая существует в трех изоформах, определяемых в респираторном тракте человека. Оксид азота продуцируют конститутивные NOS эндотелия легочных сосудов, нейронов неадренергической нехолинергической ингибирующей нервной системы (НАНХ), эпителиальных клеток, воспалительных и иммунокомпетентных клеток (макрофагов, нейтрофилов,
тучных клеток), эндотелия, миоцитов. Оксид азота участвует в таких процессах, как регуляция тонуса и структуры легочных сосудов (N0 — медиатор, через который эндотелий передает миоцитам команду о расширении сосудов при действии ацетилхолина, гистамина), бронходилатация (у человека выражена слабо, преимущественно в крупных бронхах), цилиарный транспорт, воспаление и иммунная защита.
Концентрация N0 в выдыхаемом воздухе ^0ех1п) возрастает у пациентов с воспалительными заболеваниями дыхательных путей, такими как астма и бронхоэктазы, инфекции респираторного тракта. Многочисленными исследованиями доказано повышение выделения N0 у пациентов с бронхиальной астмой, причем оно, видимо, не связано с тяжестью астмы или реактивностью дыхательных путей. В настоящее время существуют убедительные доказательства повышения уровней N0 при воспалении в дыхательных путях и снижении их при противовоспалительном лечении. Оксид азота признан маркером аллергического воспаления при астме.
Уровень N0exh у больных БА достоверно выше, чем у здоровых и снижается при терапии глюкокортикостероидами. Повышение уровня N0exh с «утяжелением» БА, а также в периоде обострения заболевания по сравнению с периодом ремиссии может свидетельствовать о наличии и интенсивности аллергического воспалительного процесса в бронхах и взаимосвязи N0 и воспалительного процесса дыхательных путей. Многочисленные исследования позволили установить, что уровень N0exh более 14 ррЬ является маркером бронхиальной астмы.
Уровень выдыхаемого оксида азота выше не только у детей с установленной бронхиальной астмой, но и у детей, рожденных от матерей, страдающих атопическими заболеваниями. Измерение выдыхаемой N0 вызывает большой интерес в связи с возможностью использовать этот простой неинвазивный метод для оценки воспаления в дыхательных путях.
Цитокиновый профиль. В формировании атопического воспаления принимают участие множество различных медиаторов, их функции во многом взаимосвязаны, но о течении воспалительного процесса с определенной долей вероятности можно судить по нескольким цитокинам, играющим центральную роль в развитии реакции воспаления.
Известно, что основную роль в патогенезе иммунной стадии атопического воспаления, и в частности воспаления бронхов, играет цитокинопосредованная гиперпродукция иммуноглобулинов класса IдЕ. Данные литературы свидетельствуют, что у больных атопическими заболеваниями отмечается несостоятельность Т1п1-клеточной системы, проявляющейся в снижении IFN-Y и ИЛ-2, и повышением Т1п2-клеток (увеличением продукции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13), что является фактором, определяющим развитие 1дЕ-опо-средуемых аллергических реакций. Причем большой интерес представляет изучение как содержание цитокинов в сыворотке крови, так и индуцированная способность клеток к продукции цитокинов.
Интерфероновый статус. Система интерферона ^^, одна из основных регулирующих систем организма, играет важную роль в развитии всех иммунных и воспалительных реакций, в т. ч. и аллергического воспаления.
В настоящее время IFN относят к цитокинам — растворимым межклеточным медиаторам. Основные эффекты IFN: противовирусные, антимикробные, радиопротективные, антипролиферативные, иммуномоделирующие. IFN-a продуцируется преимущественно макрофагами и В-лимфоцитами, однако почти все лимфоциты способны синтезировать IFN-a. К индукторам, стимулирующим образование IFN-a, относятся вирусы, бактерии, митогены и синтетические полимеры. IFN-
p в основном продуцируется лейкоцитами и фибробластами под воздействием тех же индукторов. IFN-a и IFN-p относятся к «интерферонам 1-го типа». IFN-у («интерферон 2-го типа») продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами. Индукторами его синтеза являются аллергены и митогены.
IFN 1-го типа осуществляют, в основном, противовирусный иммунитет, IFN 2-го типа (IFN-y) обладает широкими иммуно-регуляторными функциями: повышает и понижает антитело-образование, стимулирует реакции клеточного иммунитета, отторжение трансплантатов, усиливает активность естественных киллеров (ЕК) и цитотоксическую активность.
Установлено, что IFN-y активирует макрофаги, стимулирует фагоцитоз и киллинг нейтрофилов ЕК, регулирует силу иммунного ответа, способствует адгезии гранулоцитов к эндотелиальным клеткам. Очень важной представляется способность IFN-y тормозить аллергический ответ.
У больных, страдающих атопией, имеет место генетически обусловленное нарушение дифференцировки Т-хелперов в направлении Th2, приводящее к повышенной продукции IgE и редукции фенотипической экспрессии Th1, синтезирующих IFN-y. IFN-y способствует активированию макрофагов, увеличивает продукцию цитокинов, в частности TNF-a и IL-1, усиливает бактерицидную активность сыворотки крови. В то же время IFN-y является антагонистом IL-4, который выполняет функцию основного индуктора синтеза IgE. Следовательно, воздействие IFN-y приводит к уменьшению гиперпродукции IgE при атопическом воспалении, что имеет важное значение в регуляции иммунного ответа при атопических заболеваниях.
В результате, у лиц, генетически предрасположенных к атопии отмечается превалирование Th2-клеток, ответственных за дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуциру-ющие плазматические клетки, и снижение физиологического ингибирующего действия IFN-y на синтез IgE приводят к гиперпродукции IgE, уровень которого оказывает существенное влияние на тяжесть течения атопической патологии.
Экспериментально было установлено, что у детей с БА имеет место дисфункция системы INF с достоверно значимым снижением способности лейкоцитов к продукции IFN 1-го и 2-го типа под воздействием разных индукторов.
Изучение интерферонового статуса у детей, входящих в группу риска по развитию атопии, является важным для оценки аллергического воспаления, которое определяет тяжесть течения и прогноз заболевания, и позволяет индивидуально подойти к назначению адекватной и своевременной терапии.
Таким образом, изучение маркеров атопии у детей из групп риска развития болезни позволяет разработать дифференцированные схемы профилактики «аллергического марша». Включение в план обследования прогностическую оценку атопического анамнеза, исследование периферической крови на наличие эозинофилии, определение уровня общего и специфических IgE, проведение кожных проб с причинно-значимыми аллергенами, изучение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, проведение провокационных проб для определения гиперреактивности бронхов, а также исследование цитокинового и интерферонового статуса, позволяет оценить состояние здоровья и наличие аллергического воспаления у ребенка, находящегося в группе высокого риска по развитию бронхиальной астмы и атопических заболеваний.
В профилактике и лечении аллергических болезней особенно важно своевременно назначенное лечение, которое может предотвратить развитие аллергического заболевания у детей из группы высокого риска развития атопии, улучшить прогноз уже имеющегося заболевания и уменьшить вероят-
ность развития «аллергического марша». Проведение противоаллергической фармакотерапии ставит целью не только лечение заболевания, но и, прежде всего, профилактику возникновение бронхиальной астмы у детей из группы риска.
Минимальное персистирующее воспаление является одним из ключевых понятий в аллергологии. MPI (Minimal Persistent Inflammation) или минимальное персистирующее воспаление может быть определено как воспалительный процесс, который постоянно протекает (даже при полном отсутствии симптоматики) у пациентов с аллергией, подвергающихся воздействия аллергенов.
Минимальное персистирующее воспаление характеризуется инфильтрацией воспалительными клетками (эозино-филами и нейтрофилами), а также экспресией ICAM-1. Одни только симптомы аллергии не могут более рассматриваться как единственный маркер аллергического заболевания.
Видимая аллергическая симптоматика — это только «Пик аллергического айсберга». При этом воспаление и сенсибилизация, играя огромную роль в патогенезе, никак не проявляются, но обязательно присутствуют при аллергическом заболевании. Такие аллергические заболевания, как бронхиальная астма, атопический дерматит и аллергические риниты даже в период клинической ремиссии должны рассматриваться как хронические воспалительные заболевания, а пациенты должны получать противовоспалительную терапию.
Крайне важным с точки зрения обоснования противовоспалительной терапии у пациентов с аллергическими заболеваниями является и тот факт, что ICAM-1 (повышение которого связано с наличием минимального персистирующего воспаления) является рецептором для большой группы риновиру-сов. Около 90% риновирусов используют ICAM-1. Это может играть важную роль в повышении восприимчивости к рино-вирусной инфекции.
Терапевтическая тактика для лечения и профилактики аллергических заболеваний должна быть направлена не только на симптоматику, но и обязательно проводиться с учетом воспалительного компонента.
Аллергические заболевания, в основе которых лежит !дЕ-опосредованная реакция воспаления, имеют общую патогенетическую природу и, следовательно, общие принципы
терапии, в которой, как известно, значительное место занимают антигистаминные препараты. Обязательное участие гистамина в механизме главных симптомов аллергических заболеваний делает понятным, что антигистаминные препараты были, есть и будут важнейшей группой противоаллергических лекарственных средств. В настоящее время их широкое использование в терапии заболеваний с аллергической составляющей патогенеза научно обосновано и они представляют собой наиболее востребованную группу противоаллергических фармацевтических средств.
Эффективность различных представителей антигиста-минных препаратов различна и зависит от фармакологических особенностей, а также может определяться наличием противовоспалительной активности, которую демонстрируют некоторые антигистаминные препараты нового поколения: цетиризин (Зиртек), дезлоротадин (Эриус), фексофенадин (Телфаст) и др. К сожалению, у детей раннего возраста до настоящего времени выбор антигистаминов последней генерации невелик: с 6-месячного возраста назначают Зиртек, с года — Эриус. Антигистамины последнего поколения эффективны не только в лечении аллергических болезней, но и для профилактики «аллергического марша». Так детям с аллергоическими заболеваниями или с риском развития аллергии при острой респираторной инфекции антигистамины необходимо включать в комплексную терапию на 7-10-й дней.
Таким образом, проблема профилактики аллергической патологии у детей имеет высокую актуальность. Первичная и вторичная профилактика аллергических заболеваний — важное направление снижения аллергической заболеваемости у детей и подростков, прежде всего, находящихся в группе высокого риска формирования аллергии. Своевременные и адекватные профилактика и лечение детей с аллергическими заболеваниями или риском их развития существенно уменьшают вероятность «аллергического марша».
Стрептококковая инфекция у детей и подростков
В. А. АНОХИН Казанский государственный медицинский университет
УДК 616.157-053.2
Традиционно стрептококковая инфекция в практике работы врача-педиатра связывается со скарлатиной. В настоящей лекции дан краткий обзор принципов диагностики и лечения больных с другими клинически манифестными формами этого инфекционного процесса.
Стрептококковая инфекция (СтИ) — полиморфная по своим клиническим проявлениям бактериальная инфекция, вызываемая стрептококками. СтИ формирует самый большой
АНОХИН ВЛАДИМИР АЛЕКСЕЕВИЧ — профессор, зав кафедрой детских инфекций Казанского государственного медицинского университета
спектр нозологических форм известных инфекционных заболеваний.
Этиология. В зависимости от особенностей роста на средах, содержащих цельную кровь животного, принято выделять а-, р- и у-стрептококки. Вырабатываемый микробами гемолизин образует различную по внешнему виду зону гемолиза на этих средах. а-(зеленящие, формирующие неполный гемолиз) и у-(негемолизирующие) стрептококки сравнительно нечасто формируют тяжелые соматические заболевания и, как правило, являются микробами-спутниками, традиционно обитающими в полости рта и кишечнике. р-гемолитические стрептококки ответственны более, чем за 90% заболеваний стрептококковой этиологии у человека. Ребеккой Лансфилд все гемолитические стрептококки с помощью иммунного ти-
