CC BY
114
BLOK_coll .qxd 03.04.2008 18:37 Page 46 q 5—
Лекция
Ю.Г. Левина
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Патогенетическое обоснование терапии анти-IgE антителами
В ДАННОЙ СТАТЬЕ РАССМАТРИВАЮТСЯ ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. В ОСНОВЕ ПАТОГЕНЕЗА ТАКИХ ШИРОКО РАСПРОСТРАНЕННЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ, КАК БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ И АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ ЛЕЖАТ ИММУНОГЛОБУЛИН Е-ОПОСРЕДОВАННЫЕ МЕХАНИЗМЫ. ОМАЛИЗУМАБ, РЕКОМБИНАНТНОЕ ГУМАНИЗИРОВАННОЕ МОНОКЛОНОЛЬНОЕ АНТИ-^Е АНТИТЕЛО, ПРЕДОТВРАЩАЕТ СВЯЗЫВАНИЕ ^Е С МЕМБРАННЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ ТУЧНЫХ КЛЕТОК И ЗНАЧИТЕЛЬНО СНИЖАЕТ УРОВЕНЬ ЦИРКУЛИРУЮЩЕГО ИММУНОГЛОБУЛИНА Е В КРОВИ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АНТИ-^ АНТИТЕЛА, ОМАЛИЗУМАБ, АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА, ДЕТИ.
Контактная информация:
Левина Юлия Григорьевна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией разработки стандартов диагностики, лечения, диспансерного наблюдения в амбулаторно-поликлинических условиях; врач-аллерголог-иммунолог отделения восстановительного лечения детей с аллергическими болезнями Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 967-14-12 Статья поступила 10.12.2007 г., принята к печати 14.03.2008 г.
За последние 10 лет во всем мире, особенно в крупных городах, в связи с высоким уровнем загрязнения воздушной среды, распространенность аллергических болезней значительно увеличилась [1]. По данным эпидемиологических исследований в Российской Федерации аллергическими заболеваниями страдают 15-30% детского населения.
Аллергические заболевания, обусловленные гиперчувствительностью I типа и часто называемые атопическими, — это расстройства, возникающие у лиц с наследственной предрасположенностью к гиперпродукции иммуноглобулинов класса Е (антител ^Е) при контакте с обычными антигенами внешней среды (аллергенами) [2]. Термин «атопия», который происходит от греческого слова, означающего «чужеродный», впервые был введен А^. Соса в 1922 г. для определения наследственных форм повышенной чувствительности организма к факторам окружающей среды. Концепция атопии в оригинале включала такие распространенные заболевания как бронхиальная астма и аллергический ринит. Атопический дерматит был добавлен в группу атопических нарушений в 1933 г. на основании частого сочетания с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Атопический дерматит наиболее часто является первой манифестацией атопической триады. Атопия подтверждается наличием положительных кожных проб с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами, высоких уровней общего и специфических ^Е.
Наиболее частой причиной сенсибилизации у детей в возрасте до 1 года является пищевая и лекарственная аллергия. У детей в возрасте от 1 до 5 лет выявляется сенсибилизация к бытовым, эпидермальным и грибковым аллергенам, у детей старше 3-4 лет возрастает роль пыльцевой сенсибилизации. У детей, проживающих в загрязненных промышленных районах, отмечают сенсибилизацию к химическим веществам. В последнее время отмечают увеличение частоты поливалентной сенсибилизации. Среди бытовых аллергенов ведущую роль в формировании бронхиальной астмы отводят клещам домашней пыли, основными видами которых являются клещи-пироглифы Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae,
46
U.G. Levina
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Nosotropic substantiation of anti-IgE anibody therapy
THIS ARTICLE STUDIES THE SPECIFICS OF ALLERGIC DISEASES PATHOGENESIS. SUCH COMMON ALLERGIC DISEASES AS BRONCHIAL ASTHMA, ALLERGIC RHINITIS AND ATOPIC DERMATITIS ARE CONDITIONED BY PROCESSES BASED ON INCREASE OF IMMUNOGLOBULIN E SYNTHESIS. OMALIZUNAB, WHICH IS A RECOMBINANT HUMANIZED MONOCLONE ANTI-IgE ANTIBODY, PREVENTS IgE FIXING TO MEMBRANE RECEPTORS OF MAST CELLS AND SIGNIFICANTLY REDUCES THE LEVEL OF IMMUNOGLOBULIN E CIRCULATING IN BLOOD.
KEY WORDS: ANTI-IgE ANTIBODY, OMALIZUMAB, ALLERGIC DISEASES, BRONCHIAL ASTHMA, CHILDREN.
Dermatophagoides microceras, Euroglyphus mainei, составляющие основную часть аллергенов домашней пыли. Аллергены клещей содержатся в их теле, секретах и экскретах. Много клещей обитает в коврах, драпировочных тканях, постельных принадлежностях, мягких игрушках, мягкой мебели, домашней обуви, под плинтусами. Наилучшие условия для роста клеща — температура 22-26°С и относительная влажность более 55%. По данным аллергологического обследования, сенсибилизация к D. Pteronyssinus и D. farinae выявляется у 70-90% детей с бронхиальной астмой. В этих случаях заболевание характеризуется круглогодичным возникновением обострений с учащением в весенне-осенний период, преобладанием приступов ночью, когда наблюдается наибольшая экспозиция клещей домашней пыли. Основными источниками эпидермальных аллергенов могут быть шерсть, пух, перо, перхоть, экскременты, слюна разнообразных животных, а также насекомых (в первую очередь, тараканов). Частым этиологическим фактором бронхиальной астмы у детей является сухой корм (дафнии) для аквариумных рыбок. Следует помнить, что даже после удаления животных высокий уровень аллергенов в доме сохраняется в течение продолжительного времени. Плохая вентиляция помещений и скученность способствуют накоплению аллергенов домашних животных в квартире. У детей с бронхиальной астмой также нередка сенсибилизация к плесневым и дрожжевым грибкам (Alternaria, Aspergillus, Mucor, Candida, Penicillium, Cladosporium). Грибы содержатся как внутри помещений (в т.ч. в домашней пыли), так и во внешней среде. Причиной развития пыльцевой бронхиальной астмы могут быть аллергены трех основных групп растений: деревьев и кустарников (береза, ольха, лещина, орешник, ива, дуб, каштан, тополь, ясень, вяз и др.); злаковых трав (тимофеевка, райграс, овсяница, лисохвост, мятлик, костер, рожь, греча, пшеница и др.); сорных трав (лебеда, амброзия, одуванчик, конопля, крапива, полынь, лютик и др.). Соответственно, в условиях климата средней полосы России отмечается три пика обострений болезни: весенний (апрель-май), обусловленный пыльцой деревьев и кустарников, летний (июнь-август), связанный с цветением злаковых растений и сорных трав, осенний (август-октябрь), обусловленный повторным пылением сорных трав. Пыльцевая бронхиальная астма у детей нередко сочетается с другими проявлениями поллиноза (аллергическим конъюнктивитом и ринитом) [3]. Повышенный уровень общего и специфических IgE коррелирует с развитием и тяжестью атопического дерматита, аллергического ринита и бронхиальной астмы [4-6]. Гиперпродукция IgE выявляется у 90% больных бронхиальной астмой детей [7-9]. В популяционных исследованиях было установлено, что распространенность бронхиальной астмы среди лиц с высоким уровнем IgE значительно выше по сравнению с теми, у кого определялись низкие его значения.
Аллергические реакции I типа обусловлены активацией T лимфоцитов хелперов 2-го типа (Th2) и гиперпродукцией IgE. Одной из причин гиперпродукции IgE, согласно «гигиенической гипотезе» может являться недостаточная подверженность организма в ранний период жизни действию бактерий, стимулирующих иммунный ответ Thl-клеток, что благоприятствует формированию Т1п2-фенотипа с последующим развитием атопии. Эта «гигиеническая гипотеза» могла бы служить объяснением более низкой частоты аллергических заболеваний у сельских жителей, обычно имеющих дело с землей, домашним скотом, птицей и прочими источниками инфицирования. Аллергические реакции инициируются ограниченным числом аллергенов при
их попадании даже в низких дозах на эпителий слизистых оболочек или кожу. Это особо эффективный путь активации ТИ2-клеток и индукции ^Е-ответа. У лиц, страдающих аллергией, повышается число аллергенспецифичных ТИ2-клеток в крови, и, кроме того, эти лимфоциты продуцируют большее количество интерлейкина 4 (ИЛ 4) в расчете на клетку, чем у здоровых лиц. Как и прочие антигены, аллергены процессируются клетками Лангерганса и другими антигенпрезентирующими клетками (АПК), внутри которых происходит их протеолитическое расщепление с образованием небольших пептидов. Эти пептиды, презентируемые АПК, распознаются некоммитированными ТИ0-клетками, что в случае аллергического ответа приводит к дифферен-цировке ТИ0 в ТИ2 лимфоциты. Секретируемые ТИ2-клет-ками цитокины подавляют активацию ТЫ-клеток и стимулируют продукцию ^Е. Эти цитокины, в частности ИЛ 4 и ИЛ 13, вместе с сигналами от поверхностных молекул CD40 В клеток индуцируют в новообразованных В лимфоцитах, несущих ^М, переключение на синтез ^Е.
Тучные клетки, как и их двойники базофилы в крови, несут на поверхности высокоаффинный рецептор ^сеШ) для соединительного участка С£2 : С£З в Fc-фрагменте молекул ^Е. Перекрестное связывание антител ^Е, связанных с рецепторами, с поливалентным аллергеном приводит к кластеризации рецепторов на поверхности тучных клеток и тем самым индуцирует высвобождение медиаторов воспаления, ответственных за развитие острой аллергической реакции. Активация вызывает расщепление фос-фатидилинозитола с образованием инозитолтрифосфата, образование диацилглицерола и повышение внутриклеточной концентрации свободного Са2+. Вследствие этого биохимического каскада происходит слияние гранул с плазматической мембраной и выход содержащихся в них ранее синтезированных медиаторов в окружающую ткань. В результате активации синтезируются липидные медиаторы, включая ряд метаболитов арахидоновой кислоты, образующихся по циклооксигеназному и липок-сигеназному путям, а также разнообразные цитокины, ответственные за развитие поздней фазы острой аллергической реакции.
Дегрануляция тучных клеток — это основное событие в инициации острой аллергической реакции. Из гранул высвобождаются такие ранее синтезированные (преформи-рованные) медиаторы как гистамин, гепарин, триптаза, нейтральная протеаза и различные хемотаксические факторы для эозинофилов и нейтрофилов. Гистамин непосредственно вызывает многие немедленно возникающие симптомы аллергических реакций, такие как сужение бронхов, расширение сосудов, секреция слизи и отек вследствие выхода белков плазмы из мелких сосудов. Все эти эффекты можно наблюдать при проведении кожного теста на гиперчувствительность немедленного типа путем внутрикожной инъекции аллергена: возникает характерная гиперемия (покраснение) с образованием отека (волдыря) и зудом. Выделяемый тучными клетками фермент триптаза активирует рецепторы эндотелиальных клеток, избирательно привлекающие эозинофилы и базо-филы. Следствием активации тучных клеток является также высвобождение новосинтезированных липидных медиаторов, включая лейкотриены ^ТВ4, ЦТС4 и LTD4, простагландин D2 и фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Простагландин D2 и ФАТ действуют как сильные бронхоконстрикторы, повышающие также сосудистую проницаемость и выполняющие функцию хемоаттрактантов для клеток зоны воспаления.
Поздняя фаза аллергической реакции протекает с участием цитокинов. Тучные клетки и базофилы продуцируют
47
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 2
X
Щ
=;
значительное количество провоспалительных цитокинов, в том числе фактор некроза опухолей (ФНО), ИЛ 1, ИЛ 4 и ИЛ 5, а также хемокины, такие как М1Р-!а и М1Р-1р. Спустя 12 ч после возникновения острой аллергической реакции наступает ее поздняя фаза, характеризующаяся образованием клеточного инфильтрата из клеток CD4+, моноцитов и эозинофилов. Эти клетки высвобождают различные цитокины ТИ2-типа, в частности ИЛ 4 и ИЛ 5, поддерживающие воспаление в месте локализации аллергена. Так, макрофаги, активированные с участием рецептора FcsRII, секретируют значительное количество ФНО и ИЛ 1. Поздняя фаза аллергической реакции сходна с реакцией гиперчувствительности замедленного типа — компонентами обеих являются Т-клеточная инфильтрация и эффекты цитокинов. Однако отличительным знаком поздней фазы аллергической реакции служит присутствие ТИ2-клеток и эозинофилов, которые не обнаруживаются при реакции замедленной гиперчувствительности. Таким образом, быстрая дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению комплекса медиаторов, как правило, вызывающих симптомы острой аллергической реакции. В нормальных условиях совместное действие этих медиаторов способствует развитию защитной острой воспалительной реакции. В отличие от этого, в аномальных условиях, например, в случае аллергии (атопии), высвобождается избыточное количество медиаторов и в результате преобладают их эффекты, которые и приводят к сужению бронхов и расширению сосудов, т.е. возникает патологическое состояние или аллергическая болезнь [2].
Бронхиальная астма у детей — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [10].
При бронхиальной астме чрезвычайно важную роль играет генетическая предрасположенность. При близнецовых и семейных исследованиях было убедительно показано, что способность к выработке повышенного количества ^Е находится под строгим генетическим контролем. Риск возникновения бронхиальной астмы у ребенка, родители которого имеют признаки аллергии, в 2-3 раза выше, чем у ребенка, чьи родители ею не страдают. Единого мнения о характере наследования атопии не сложилось. В настоящее время преимущественным считают полигенное наследование. Последние данные свидетельствуют о том, что четыре группы наиболее значимых для развития бронхиальной астмы признаков (уровень специфического ^Е, уровень общего ^Е, способность к синтезу различных цитокинов, бронхиальная гиперреактивность) наследуются независимо друг от друга. Продукция специфических ^Е-антител контролируется классическими 1г-генами иммунного ответа. Выработка специфических ^Е-антител не связана прямо с общим уровнем ^Е. Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами сегмента 5 хромосомы 5q31.1-q33, что указывает на возможность сочетанного наследования предрасположенности к бронхиальной гиперреактивности и к повышенному уровню общего ^Е при бронхиальной астме. Предрасположенности к бронхиальной гиперреактивности и к атопии наследуются независимо друг от друга, однако при их
сочетании значительно увеличивается риск развития бронхиальной астмы. Таким образом, генетическая основа бронхиальной астмы представлена комбинацией следующих генетически независимых составляющих болезни: атопия; продукция ^Е-антител определенной специфичности; бронхиальная гиперреактивность [3]. Воспаление при бронхиальной астме (БА) имеет ряд особенностей, характерных для всех аллергических заболеваний. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы базируется на признании ведущей роли в ее развитии ^Е-опосредованных механизмов, приводящих к формированию иммунного (аллергического) воспаления дыхательных путей, составляющего патогенетическую основу этого заболевания. Возникающая под воздействием аллергенов у больных бронхиальной астмой гиперпродукция ^Е В лимфоцитами является следствием пролиферации и активации ТИ2-клона аллергенспецифических CD4+ Т лимфоцитов и обусловленной ею гиперпродукции интерлейкина 4. Взаимодействие причинно-значимых аллергенов с фиксированными на тучных клетках и базофилах специфическими ^Е приводит к активации этих клеток и секреции медиаторов и цитокинов, которые, в свою очередь, способствуют вовлечению в аллергический процесс других фиксированных (резидентных) клеток в легких и клеток крови [3, 5, 6, 11-19]. Из гранул тучных клеток при БА, как и при других аллергических болезнях, выделяются такие преформированные медиаторы, как гистамин, простагландины, серотонин, эозинофильный хемотак-сический фактор, нейтрофильный хемотаксический фактор. Этот процесс приводит к развитию острой аллергической реакции в легких, протекающей по немедленному типу и проявляющейся синдромом бронхиальной обструкции. Приступ бронхиальной астмы развивается через 10-20 минут после контакта с причинно-значимым аллергеном и обусловлен возникновением бронхоспазма, отеком слизистой оболочки бронхов и усилением секреции слизи. Поздняя фаза аллергической реакции в бронхах возникает через 4-8 часов после контакта с аллергеном и характеризуется притоком провоспалительных клеток в легкие с последующим развитием аллергического воспаления дыхательных путей, гиперреактивности и сопровождается более выраженной и длительной обструкцией бронхов [3, 4]. Результатом ^Е-опосредованной активации тучных клеток является хроническая тканевая эозинофилия, ремоделирование дыхательных путей, формирование необратимых структурных изменений в дыхательных путях и постоянное снижение функции легких [20]. В настоящее время, несмотря на терапию высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с пролонгированными р2-агонистами, 38% пациентов с тяжелой бронхиальной астмой не достигают контроля над заболеванием [21]. Пациенты с плохо контролируемым течением бронхиальной астмы подвержены более высокому риску обострения болезни и смерти. Изучение летальных исходов у больных БА показывает, что почти 50% смертей можно было бы предотвратить, так как они были связаны с неадекватным лечением или неправильным оказанием медицинской помощи [12]. Неадекватное лечение БА у детей приводит к неконтролируемому течению с сохранением воспалительных изменений в бронхах и персистенцией бронхиальной обструкции и частому использованию бронхолитиков. Неконтролируемое течение БА любой степени тяжести значительно влияет на качество жизни пациентов в результате ограничения их физической и социальной активности [22].
На протяжении последних 20 лет проводятся интенсивные исследования особенностей аллергического воспаления,
48
БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПОМОГАЕТ ВЫЖИТЬ
КСОЛАР ВОЗВРАЩАЕТ ЖИЗНЬ
в.
NOVARTIS
115035, г. Москва, ул. Садовническая 82, стр. 2; тел.: (7 495) 967 1270; факс (7 495) 967 1268; www.novartis.ru
О
лежащего в основе патогенеза бронхиальной астмы. Важнейшим результатом этих исследований следует считать появление новых лекарственных средств, избирательно действующих на некоторые важные молекулы аллергического воспаления [29]. Одним из таких препаратов являются гуманизированные моноклональные ^1каппа антитела, содержащие человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е — омали-зумаб (Ксолар, Новартис Фарма, Швейцария). Терапия анти-иммуноглобулином Е особенно оправдана у пациентов с сочетанными аллергическими заболеваниями, так как эта терапия направлена на компонент патогенеза, общий для этих заболеваний. Показано, что применение Омали-зумаба снижает частоту симптомов и обострений при бронхиальной астме и аллергическом рините, а также улучшает качество жизни пациентов [23]. Рассматривается также возможность терапии с помощью анти-^Е-анти-тел атопического дерматита [24].
Омализумаб обрывает воспалительный каскад в самом его начале [25]. Препарат прикрепляется к свободному ^Е, однако не связывается с ^Е, прикрепленному к высо-коаффиному FceRI-рецептору на поверхности тучных кле-
ток и базофилов и к низкоаффиным IgE Fc рецепторам на B клетках, а также не соединяется с IgA и IgG [26]. Омализумаб в среднем связывает 96% свободных сывороточных молекул IgE, предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FceRI-рецептором на поверхности тучных клеток и базофилов и существенно ослабляет выраженность ранней и поздней астматической реакции [27]. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FceRI-рецепторов на поверхности базофилов по принципу обратной связи [28].
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA) рекомендует применение анти-IgE препарата омализумаба на 5-й ступени терапии тяжелой бронхиальной астмы для пациентов старше 12 лет с уровнем IgE от 30 до 700 МЕ/мл, у которых стандартная базисная терапия с применением комбинации высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов и р2-агонистов длительного действия не приводит к контролю симптомов заболевания. По результатам большинства исследований препарат является безопасным, эффективным и позволяет снизить поддерживающую дозу пероральных и ингаляционных глюкокортикостероидов [29, 30].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Asher M., Montefort S., Bjorksten B. et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivi-tis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys // Lancet. — 2006. — V. 368, Issue 9537. — P. 733-743.
2. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии. — М., 2006. — С. 213-215.
3. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. — М., 2004. — C. 46.
4. Oettgen H.C. et al. IgE regulation and roles in asthma pathogenesis // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. — V. 107, № 3. — P. 429-440.
5. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М., 1998. — С. 252.
6. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. — М., 1999. — С. 470.
7. Holgate S., Casale T., Wenzel S. et al. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — V. 115. — P. 459-465.
8. Burrows B., Martinez F.D., Halonen M. et al. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens // N. Engl. J. Med. — 1989. — V. 320. — P. 272-277.
9. Holt PG., Macaubas C., Stumbles PA., Sly P.D. The role of allergy in the development of asthma // Nature. — 1999. — V. 402 (6760 suppl.). — P. 12-17.
10. Глобальная стратегия лечения и профилактика бронхиальной астмы (GINA). — М.: Атмосфера, 2002. — С. 89.
11. Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г. Аллергенспецифическая терапия при БА у детей // Врач. — 2005. — № 7. — С. 40-42.
12. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. — М., 1985. — С. 176.
13. Потапнев М.П., Печковский Д.В. // Пульмонология. —
1997. — № 3. — С. 74-81.
14. Тополян А.А. Иммуноглобулин Е: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование // Аллергология. — 1998. — № 2. — С. 4-7.
15. Тузанкина И.А., Синявская О.А., Шершнев В.Н. Иммунопатологические состояния в педиатрической практике. — Екатеринбург,
1998. — С. 135.
16. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. — Санкт-Петербург, 1995. — С. 336.
17. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и противовоспалительная терапия — Санкт-Петербург, 1998. — С. 688.
18. Ханферян РА. Механизмы регуляции синтеза IgE // Вестник АМН СССР — 1991. — № 12. — С. 29-32.
19. Ishizaka K. Regulation of the IgE antibody response // Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol. — 1989. — V. 88, № 1-2. — P 8-13.
20. Williams C.M., Galli S.J. The diverse potential effector and immunoregulatory roles of mast cells in allergic disease // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — V. 105, № 5. — P. 847-859.
21. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. — V. 170, № 8. — P. 836-844.
22. (еппе Н.А., Гребенева И.В., Карпушкина А.В. Материалы научно-практической конференции «Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика». — М., 1999. — С. 13.
23. Vignola A.M., Humbert M., Bousquet J. et al. Efficacy and tolera-bility of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR // Allergy. — 2004. — V. 59, № 7. — P 709-717.
24. Schmitt J., Schakel K. German. Omalizumab as a therapeutic option in atopic eczema. Current evidence and potential benefit // Hautarzt. — 2007. — V. 58, № 2. — P 128, 130-132.
25. Storms W. Allergens in the pathogenesis of asthma: potential role of anti-immunoglobulin E therapy // Am. J. Respir. Med. — 2002. — № 1. — P. 361-368.
26. Chang T.W., Wu PC., Hsu C.L., Hung A.F. Anti-IgE antibodies for the treatment of IgE-mediated allergic diseases // Adv. Immunol. — 2007. — V. 93. — P. 63-119.
27. XOLAIR [prescribing information]. South San Francisco. — Calif: Genentech Inc. — 2007.
28. MacGlashan D.W., Bochner B.S., Adelman D.C. et al. Down-reg-ultation of FceRI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-IgE antibody // J. Immunol. — 1997. — V. 158. — P. 1438-1445.
29. Louis R. Anti-IgE: a significant breakthrough in the treatment of airway allergic diseases // Editorial .Allergy. — 2004. — V. 59, № 7. — P. 698-700.
30. Sthoeger Z.M., Eliraz A., Asher I. et al. The beneficial effects of Xolair (omalizumab) as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available treatment (GINA 2002 step IV) — the Israeli arm of the INNOVATE study // Isr. Med. Assoc J. — 2007. — V. 9, № 6 — P 472-475.
-e-
50
