CC BY
27
© Коллектив авторов, 2022
Талызин П.А.1, Мясников А.Л.1, Берне С.А.2, Ильина M.A.1, Комазов A.A.1' 3, Лынев В.С. , Екушева Е.В.3
Профилактическая эффективность назального интерферона-гамма у взрослых добровольцев при острых респираторных вирусных инфекциях, в том числе при COVID-19
1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница им. М.Е. Жадке-вича» Департамента здравоохранения г. Москвы, 121374, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 101990, г. Москва, Российская Федерация
3 Академия постдипломного образования Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», 125371, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Введение. Исследования in vitro показали высокую противовирусную активность экзогенных интерферонов при предварительной обработке клеток. Интерферон-гамма - уникальный иммунный интерферон, который активно экспрессируется у больных острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), предотвращая тяжелое течение инфекции.
Цель работы - оценка безопасности и профилактической эффективности назального интерферона-гамма для защиты от ОРВИ, в том числе от COVID-19.
Материал и методы. В исследование были включены 630 взрослых добровольцев с отрицательным результатом ПЦР-теста на SARS-CoV-2, без респираторных симптомов и противопоказаний к применению интерферона-гамма. Участники были рандомизиро-ваны (1 : 1) в 2 группы: исследуемая - с применением профилактического курса назального интерферона-гамма, и группа сравнения - без курса профилактики. Всем участникам был выдан дневник для ежедневного мониторинга респираторных симптомов, нежелательных явлений и регистрации применения фармакотерапии.
Результаты. Анализ безопасности не выявил различий между группами (р = 1,000). В течение 28 дней в группе сравнения наблюдалась более высокая заболеваемость ОРВИ, в том числе COVID-19 (13 и 3 случая в группе сравнения и в исследуемой группе соответственно). Отношение шансов составило 0,224 [95 % доверительный интервал (ДИ) 0,040-0,826], p = 0,020. Общее количество случаев ОРВИ, в том числе COVID-19, в группе сравнения за 2 мес исследования было 26 (6 в исследуемой группе). Отношение шансов - 0, 233 (95 % ДИ 0,077-0,594; p = 0,001). Самый длительный период сохранения респираторных симптомов наблюдался в группе сравнения (7 и 4 дня в группе сравнения и в исследуемой группе соответственно, р = 0,034).
Заключение. Назальный интерферон-гамма как средство профилактики способствует снижению заболеваемости ОРВИ, в том числе COVID-19.
Ключевые слова: профилактика инфекций; респираторная инфекция; интерферон-гамма; здоровые добровольцы; ОРВИ; COVID-19
Статья получена 24.04.2022. Принята в печать 25.05.2022.
Для цитирования: Талызин П.А., Мясников А.Л., Бернс С.А., Ильина М.А., Комазов А.А., Лынев В.С., Екушева Е.В. Профилактическая эффективность назального интерферон-гамма у взрослых добровольцев при острых респираторных вирусных инфекциях, в том числе при COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (3): 288-300. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-288-300
Финансирование. Исследование RAIN-2020 выполнено при поддержке ООО «НПП «Фармаклон». Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Сбор и обработка материала - Ильина М.А., Комазов А.А., Лынев В.С.; написание текста -Ильина М.А., Комазов А. А., Бернс С. А.; редактирование материала - Талызин П. А., Ильина М.А., Лынев В.С., Мясников А.Л., Бернс С.А., Комазов А.А.; утверждение окончательного варианта статьи - Талызин П.А., Мясников А.Л., Лынев В.С., Екушева Е.В.; ответственность за достоверность всех частей статьи - Бернс С.А., Мясников А.Л., Талызин П.А.
Для корреспонденции
Бернс Светлана Александровна -доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии и общей врачебной практики Института образования и аккредитации, руководитель лаборатории патогенетических аспектов коморбидности ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-1002-1895
Talyzin P.A.1, Myasnikov A.L.1, Berns S.A.2, Ilyina M.A.1, Komazov A.A.1, 3, Lynyov V.S.1, Ekusheva E.V.3
Preventive effectiveness of nasal interferon-gamma among adult volunteers against acute respiratory viral infections, including COVID-19
1 City Clinical Hospital named after M.E. Zhadkevich Moscow City Health Department, 121374, Moscow, Russian Federation
2 National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine of the Ministry of Health of Russian Federation, 101990, Moscow, Russian Federation
3 Academy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency, 125371, Moscow, Russian Federation
Abstract
Background. In vitro studies showed effective viral infection block in case of pretreat-ment with exogenous interferons. Interferon-gamma is a unique immune interferon, actively expressed in patients with acute respiratory viral infections (ARVI) and defending the body from severe infection course.
Aim - to evaluate the safety and preventive effectiveness of nasal interferon-gamma protecting against ARVI, including COVID-19.
Material and methods. The study enrolled 630 adult volunteers with a negative PCR test result for SARS-CoV-2, without respiratory symptoms and contraindications to interferon-gamma. Participants were randomized (1 : 1) into 2 groups: the study group - with the use of a prophylactic course of nasal interferon-gamma, and the group of comparison - without a course of prophylaxis. All participants were given a diary for daily monitor respiratory symptoms, adverse events, and record the use of pharmacotherapy.
Results. Safety analysis found no differences between groups. During 28 days period a higher incidence of ARVI, including COVID-19, was observed in the group of comparison (13 vs 3 cases in the study group). The odd ratio was 0.224 (95 % CI: 0.040-0.826), p = 0.020. The total number of ARVI cases, including COVID-19, in the group of comparison during 2 months of research was 26 vs 6 in the study group. The odd ratio was 0.233 (95 % CI: 0.0770.594), p = 0,001. The longest period of persistence of respiratory symptoms was obtained in the group of comparison (7 vs 4 days in the study group, p = 0.034).
Conclusion. Nasal interferon-gamma as a preventive measure contributes to a decrease of infection incidence of ARVI, including COVID-19.
Keywords: infection prevention; respiratory infection; interferon-gamma; healthy volunteers; ARVI; COVID-19
Received 24.04.2022. Accepted 25.05.2022.
For citation: Talyzin P. A., Myasnikov A.L., Berns S.A., Ilyina M.A., Komazov A.A., Lynyov V.S., Ekusheva E.V Preventive effectiveness of nasal interferon-gamma among adult volunteers against acute respiratory viral infections, including COVID-19. 2022; 43 (3): 288-300. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-288-300 (in Russian)
Funding. The RAIN-2020 study was supported by the SPP «Pharmaclon» Ltd.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Collection and processing of material - Ilyina M.A., Komazov A.A., Lynyov V.S.; writing text -Ilyina M.A., Komazov A.A., Berns S.A.; material editing - Talyzin P. A., Ilyina M.A., Lynyov V.S., Myasnikov A.L., Berns S.A., Komazov A.A.; approval of the final version of the article - Talyzin P.A., Myasnikov A.L., Lynyov V.S., Ekusheva E.V.; responsibility for the integrity of all parts of the article - Berns S.A., Myasnikov A.L., Talyzin P. A.
For correspondence
Svetlana A. Berns -MD, PhD, Professor, Professor of the Therapy and General Medical Practice Dept.
of the Institute of Education
and Accreditation, Head of the Laboratory of Pathogenetic Aspects
of Comorbidity of the NMRC TPM, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-1002-1895
Введение
Изучение эффективности профилактического действия различных препаратов [1-4] и микронутриентов в отношении СОУ1Б-19 до и после заражения вирусом SARS-CoV-2 продолжается и по-прежнему остается актуальным направлением исследований [5]. Наряду с этим
продолжаются разработка вакцин против вируса SARS-Со^2, изучение длительности защитного иммунного ответа и других факторов, влияющих на особенности развития иммунной реакции отдельных популяций [6-8].
Сегодня мы точно знаем, что основными мишенями SARS-CoV-2 являются ткани верхних дыхательных путей: слизистая оболочка рото-, носоглотки, а также
паренхима легких [9]. Во-первых, 8ЛЯ8-СоУ-2 пер-систирует в зеве, гортани и в легких в течение 1-й недели инфекции и хорошо определяется в мазке из зева. В экспериментальной модели на обезьянах установлено, что с увеличением возраста инфицированного животного отмечается более длительное выделение вируса из верхних дыхательных путей [10]. Это также характерно для пациентов, инфицированных 8ЛЯ8-СоУ и 8ЛЯ8-СоУ-2 [11, 12]. В начале инфекционного процесса вирусная нагрузка наиболее высока. В области носоглотки отмечают повышение секреторной функции, уменьшение количества зрелых ресничных клеток, накопление дейтеросомных и незрелых ресничных клеток [13].
С начала распространения СОУГО-19 получено много сообщений о легком и бессимптомном течении заболевания [10]. Есть предположение, что Т-клетки так быстро элиминируют вирус из организма, что активация В-клеток не успевает произойти. Таким образом, инфекционный процесс локализуется без развития заболевания и без продукции значительного уровня специфических антител. Не исключено, что такой ответ можно «тренировать», модулируя Т-клеточный иммунитет [14].
Таким образом, 8ЛЯ8-СоУ-2 в первую очередь подавляет активность Т-лимфоцитов, особенно СБ4+-и СБ8+-Т-клеток, приводя к снижению продукции интер-ферона-гамма, а также к уменьшению числа Т-клеток. Отмечается нарушение клеточного противовирусного иммунитета, заметное с ранних стадий инфекции по уровням вышеуказанных показателей, а также по преждевременному резкому нарастанию титра [15, 16]. Кроме того, нельзя недооценивать влияние антителоза-висимого эффекта усиления инфекции (АЗУИ) [17], возможного при наличии перекрестно реагирующих антител [18], в том числе на фоне применения вакцин [17]. Соответственно, в таких условиях следует уделять повышенное внимание модуляции клеточного иммунитета. Имеющиеся данные показывают, что эпителиальные клетки дыхательных путей действительно способствуют развитию эффективного иммунного ответа против 8ЛЯ8-СоУ-2, но интерфероновый ответ в отношении репликации вируса имеет решающее значение при определении течения инфекции. Эти сведения привели нас к предположению, что назальный интерферон-гамма может быть успешным профилактическим средством. В связи с этим было проведено рандомизированное открытое клиническое исследование КЛГЫ-2020 по оценке эффективности и безопасности профилактической терапии препаратом Ингарон® (назальный интерферон-гамма) у взрослых добровольцев. Исследование КЛШ-2020 было зарегистрировано в международном реестре сИтсаИпак^оу (МСТ05054114).
Цель работы - оценка безопасности и профилактической эффективности назального интерферона-гамма для защиты от острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), в том числе от СОУГО-19.
Материал и методы
Участники исследования. Исследование было одобрено Московским городским независимым этическим комитетом (выписка № 5 из протокола № 72 от 24.11.2020), осуществлявшим этическое сопровождение исследования. Исследование было проведено в соответствии с Протоколом версии 2.0, Хельсинкской декларацией ВМА (Гармонизированное трехстороннее руководство ICH GCP) и действующим российским законодательством. Все участники добровольно предоставили письменное информированное согласие на участие. Всего было включено 630 участников от 18 до 86 лет, рандомизированных в 2 группы (1 : 1): I - исследуемая и II - группа сравнения. Исследование проводилось в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Городская клиническая больница им. М.Е. Жадкевича» Департамента здравоохранения г. Москвы (Москва, Россия) с декабря 2020 г. по май 2021 г.
Дизайн исследования. Рандомизированное открытое контролируемое исследование.
Критерии включения:
1. Добровольцы обоего пола старше 18 лет.
2. Получение письменного информированного согласия.
3. Способность и согласие участвовать в исследовании.
4. Отсутствие симптомов респираторной инфекции.
5. Отрицательный результат ПЦР-исследования на наличие РНК SARS-CoV-2 в биоматериале, полученном путем назофарингеального мазка.
Критерии невключения (оценивались при скрининге):
1. Сопутствующие заболевания, которые могут исказить результаты исследования, ограничить права добровольца или подвергнуть его большему риску.
2. Противопоказания к применению исследуемого продукта.
3. Индивидуальная непереносимость исследуемого продукта.
4. Беременность или кормление грудью.
5. Сомнительный результат ПЦР-теста мазка из носоглотки.
6. Участие в клиническом исследовании с применением экспериментальной терапии в течение 30 дней до включения в исследование.
7. Несоблюдение надежных мер контрацепции (для участников с репродуктивным потенциалом).
Критерии исключения (оценивались во время визитов после скрининга). Участник протокола исключался из исследования в случае применения неразрешенной терапии (описана в разделе «Исследуемая терапия»), отзыва информированного согласия, низкой комплаентности (< 50 %), систематического несоблюдения процедур протокола, при развитии непереносимости терапии или возникновении противопоказаний к применению (для исследуемой группы), при развитии сопутствующих заболеваний, которые, по мнению ис-
следователя, могли исказить результаты исследования, ограничить права добровольца или подвергнуть его большему риску, при участии в другом клиническом исследовании, а также при отказе от соблюдения мер контрацепции или в случае беременности.
Рандомизацию участников исследования проводили в соответствии со списком рандомизации через Централизованную телефонную службу рандомизации.
Исследуемая терапия. Ингарон® - интерферон-гамма человеческий рекомбинантный - 100 000 МЕ для назального введения - был произведен и поставлен ООО «НПП Фармаклон» (Россия). Препарат показан для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.
Участники исследуемой группы должны были придерживаться следующего режима применения исследуемого препарата: 1 раз утром через день по 3 капли в каждый носовой ход за 30 мин до завтрака в течение 10 дней, затем перерыв 7 дней, и затем второй 10-дневный цикл приема. Схема была выбрана в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата как способ применения в целях профилактики ОРВИ. Все инстилляции должны были быть записаны в дневник для оценки комплаент-ности участника. Участники группы сравнения не получали исследуемый препарат.
В исследуемой группе, получавшей исследуемый препарат, не допускалось применение других противовирусных или иммуномодулирующих препаратов, доказавших или потенциально обладающих профилактическим действием в отношении ОРВИ, в том числе COVID-19. В группе сравнения запрещалось использование только интерферона-гамма.
Лабораторные исследования. Образцы биоматериала, полученные с помощью мазка из носоглотки, транспортировали в центральную лабораторию «Диа-Лаб Плюс», имеющую лицензию и сертификат соответствия, где их исследовали с помощью набора реагентов для выявления РНК коронавирусов SARS-CoV-2 и подобных SARS-CoV методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР-РВ) (SARS-CoV-2/SARS-CoV) с использованием наборов производства ООО «ДНК-Технология ТС» (Россия) (РУ № РЗН 2020/9948 от 01.04.2020), в соответствии с протоколом. Анализ на IgG- и IgM-антитела к коронавирусу проводили на базе исследовательского центра с использованием автоматического иммунохемилюминисцентного анализатора CL-2000i («Шэньчжэнь Майндрэй Био-Медикал Элек-троникс Ко., Лтд.», Китай).
Статистическая обработка. Статистический анализ выполнен с помощью статистического пакета R (язык и среда для статистических вычислений R Core Team, R Foundation for Statistical Computing, Австрия) версии 4.1.0. Значения р < 0,05 считались значимыми с доверительным интервалом 95 % (95 % ДИ). Для численных показателей представлены число непро-пущенных значений (N), арифметическое среднее (M) и стандартное отклонение (SD). Для качественных пере-
менных приведены абсолютное количество в формате п, а также доля (%). В случае обнаружения статистически значимых различий между группами оценка величины различий рассчитана при помощи 95 % ДИ.
Объем выборки. Для расчета объема выборки была принята мощность 80 % и односторонний уровень значимости 5 %. Объем выборки рассчитывали исходя из возможной минимальной разницы заболеваемости
в 3 %.
Анализ безопасности и эффективности
Безопасность оценивали по нежелательным явлениям (НЯ) и клинически значимым изменениям лабораторных показателей с определением степени тяжести по СТСАЕ 4.03.
В качестве первичного критерия эффективности была принята доля участников с выявленными в течение первых 28 дней исследования случаями ОРВИ, в том числе СО'УШ-19. Критерии выбраны в соответствии с международными рекомендациями [19]. Случаи выявлялись на основании первичных медицинских документов, в том числе результатов лабораторного ПЦР-анализа или данных компьютерной томографии (КТ), а также дневников участников.
В случаях положительного результата ПЦР-анализа независимо от наличия клинических симптомов или при появлении клинических симптомов в отсутствие или в случае отрицательного результата ПЦР-анализа на любом этапе исследования проводился завершающий визит, назначавшийся в конце периода карантина (не менее 14 дней с даты подписания Согласия на лечение новой коронавирусной инфекции СО'УШ-19 в амбулаторных условиях и соблюдения режима изоляции или по выписке из стационара), на котором пациент возвращал дневник участника и сообщал исследователю информацию о своем состоянии и случае госпитализации (если было применимо).
Определение случая COVID-19 производилось согласно актуальной на момент проведения исследования версии Временных клинических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирус-ной инфекции (СО'УГО-19)».
Подозрительный случай COVID-19. Температура тела выше 37,5 °С в дополнение к одному или более следующим признакам (при отсутствии других известных причин, которые объясняют клиническую картину вне зависимости от эпидемиологического анамнеза):
• кашель (сухой или со скудной мокротой);
• одышка;
• ощущение заложенности в грудной клетке;
• SpO2 < 95 %;
• боль в горле;
• заложенность носа или умеренная ринорея;
• нарушение или потеря обоняния;
• потеря вкуса;
• конъюнктивит;
• слабость;
• миалгия;
• головная боль;
• рвота;
• диарея;
• кожная сыпь.
Вероятный случай СОУГО-19. Температура тела выше 37,5 °С в дополнение к одному или более следующих признаков:
• кашель (сухой или со скудной мокротой);
• одышка;
• ощущение заложенности в грудной клетке;
• 8рО2 < 95 %;
• боль в горле;
• заложенность носа или умеренная ринорея;
• нарушение или потеря обоняния;
• потеря вкуса;
• конъюнктивит;
• слабость;
• миалгия;
• головная боль;
• рвота;
• диарея;
• кожная сыпь.
При наличии хотя бы одного эпидемиологического признака:
• возвращение из зарубежной поездки за 14 дней до появления симптомов;
• наличие тесных контактов за последние 14 дней с лицом, находящимся под наблюдением по СОУГО-19, который в последующем заболел;
• наличие тесных контактов за последние 14 дней с лицом, у которого лабораторно подтвержден диагноз СОУГО-19;
• наличие профессиональных контактов с лицами, у которых выявлен подозрительный или подтвержденный случай заболевания СОУГО-19;
или в сочетании с характерными изменениями в легких по данным КТ независимо от результатов однократного лабораторного исследования на наличие РНК 8АЯ8-СоУ-2 и эпидемиологического анамнеза.
Также к вероятному случаю СОУГО-19 относили клинический случай при наличии клинических проявлений, описанных выше (повышенная температура тела в сочетании с одним или более признаком) с характерными изменениями в легких по данным лучевых исследований при невозможности проведения лабораторного исследования на наличие РНК 8АЯ8-СоУ-2.
Подтвержденный случай СОУГО-19. Положительный результат лабораторного исследования на наличие РНК 8АЯ8-СоУ-2 с применением методов амплификации нуклеиновых кислот или антигена 8ЛЯ8-СоУ-2 с применением иммунохимического анализа (ИХА) независимо от клинических проявлений либо положительный результат исследования на наличие ^Л-, ^М-и/или IgG-антител у пациентов с клинически подтвержденной инфекцией СОУГО-19.
В случае наличия симптомов ОРВИ, характерных для подозрительного случая СОУГО-19, сопровождаемых отрицательным результатом ПЦР-теста, зарегистрированных в ходе или после профилактического курса (в период участия в исследовании после рандомизации до завершения периода наблюдения), в период с 10-го по 21-й день с момента появления первого симптома ОРВИ пациенту мог быть дополнительно выполнен количественный тест на наличие ^М- и IgG-антител к 8АЯ8-СоУ-2 методом иммуноферментного анализа (ИФА) для дополнительной проверки и выявления случаев заболевания СОУГО-19. При интерпретации результатов необходимо было учитывать вероятность получения ложноположительных результатов (например, наличия перекрестно-реагирующих антител). При сложности интерпретации результатов допускалось проведение повторного ИФА с применением тех же тест-систем через 5-7 дней для оценки динамики показателей.
Вторичные критерии эффективности включали долю участников с выявленными случаями ОРВИ, в том числе СОУГО-19, за весь период исследования (2 мес); долю участников с выявленными случаями СОУГО-19 за весь период исследования (2 мес); продолжительность симптомов среди участников с выявленными случаями и частота развития осложнений.
Результаты
Характеристики участников исследования
Средний возраст включенных участников составил 43,8 ± 12,6 года. Средний возраст участников исследуемой группы составил 43,3 ± 12,4 года, а средний возраст участников группы сравнения - 44,3 ± 12,8 года. В исследование вошли мужчины и женщины (63 и 37 % соответственно), болеющие ОРВИ в среднем 1-2 раза в год. Большинство (78 %) участников обеих групп не курили (табл. 1).
На момент включения в исследование 100 % участников имели благоприятный эпидемиологический
Таблица 1. Распределение исходных характеристик участников исследования
Параметр Исследуемая группа N = 315) Группа сравнения N = 315) Р
Средний возраст, М±£0 43,3 ± 12,4 44,3 ± 12,8 0,304
Мужчины/Женщины, % 63/37 63/37 0,934
Курящие/Некурящие, % 22/78 23/77 0,180
Европеоиды/Монголоиды, % 82/18 81/19 0,682
Вакцинированы/Не вакцинированы, % 18/82 23/77 0,116
Здесь и для всех остальных таблиц: значения р < 0,05 считались значимыми с доверительным интервалом 95 %. Иммунология ■ Том 43 ■ № 3 ■ 2022
Таблица 2. Общее количество нежелательных явлений, выявленных у участников исследования
Группа НЯ (n/%) СНЯ (n/%)
Исследуемая группа (N = 315) 24/8 0/0
Группа сравнения (N = 315) 21/7 0/0
Р 1,000
НЯ- нежелательное явление; СНЯ- серьезное нежелательное явление.
анамнез по СО'УГО-19. 95 % участников использовали маски как средство неспецифической защиты. Среди сопутствующих заболеваний преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Большинство участников группы сравнения не принимали никаких лекарственных препаратов с целью профилактики ОРВИ (1 участник применял Арбидол, еще 1 - Анаферон). Статистически значимых различий между группами по ключевым исходным характеристикам не выявлено.
Анализ безопасности
Группы не имели статистически значимых различий по количеству участников, у которых развились НЯ (14 и 17 человек в исследуемой группе и в группе сравнения соответственно, р = 0,713). Количество зарегистрированных НЯ также было сопоставимо между группами и не превышало 10 % (табл. 2). В ходе исследования не зарегистрировано серьезных НЯ (СНЯ)1.
Оценка эффективности терапии
1. Доля участников с ОРВИ (28 дней)
Общее количество инфицированных ОРВИ, в том числе СО'УГО-19, в период 28-дневного курса профилактики составило 16 человек. Наибольшее количество случаев зафиксировано в группе сравнения - 13 (4,1 %). Заболеваемость в группе исследования была ниже - более чем в 4 раза (всего 3 случая) [1,0 %; р = 0,020 по отношению к группе сравнения; отношение шансов составило 0,224 (95 % ДИ: 0,040-0,826)].
Дополнительный анализ чувствительности
Поскольку в исследование включали как вакцинированных против COVID-19, так и невакцинированных участников, выборка представляла собой неоднородную группу по данному параметру. В связи с этим было принято решение подтвердить достоверность полученных результатов в зависимости от статуса вакцинации.
Таким образом, в рамках дополнительного анализа были сформированы еще 2 набора данных. 1-й набор: из обеих групп были исключены участники, вакцинированные хотя бы одной дозой вакцины против COVID-19 (как до, так и во время участия в исследовании) - подгруппа невакцинированных («not vaccinated», «NV»). 2-й набор: из обеих групп были исключены только те участники, которые были вакцинированы против COVID-19 после включения в исследование - подгруппа невакцинированных и вакцинированных до исследования («before» и «not vaccinated», «BE_NV»). Распределение участников по статусу вакцинации представлено в табл. 3.
Результаты оценки эффективности профилактической терапии во всех подгруппах представлены в табл. 4.
Соответственно, шансы заболеть ОРВИ, в том числе COVID-19, в период профилактического введения исследуемого препарата (в течение 28 дней) в группе сравнения в 4 раза выше, чем в исследуемой группе (отношение шансов 0,22-0,26), независимо от статуса вакцинации участника.
Таблица 3. Распределение участников исследования в различных подгруппах по статусу вакцинации
Статус вакцинации (COVID-19) Подгруппа для анализа Группа исследования, n/N (%) Группа сравнения, n/N (%) Р
Не вакцинированы ITT 258/315 (82 %) 241/315 (77 %) 0,116
Вакцинированы 57/315 (18 %) 74/315 (23 %)
Не вакцинированы NV 258/258 (100 %) 241/241 (100 %) 1,000
Вакцинированы 0/258 (0 %) 0/258 (0 %)
Не вакцинированы BE_NV 258/303 (85 %) 241/296 (81 %) 0,265
Вакцинированы 45/303 (15 %) 55/296 (19 %)
n - число участников, вакцинированных или невакцинированных.
Примечание. Здесь и в табл. 4: N - общее число участников; ITT - подгруппа «по намерению лечить» («intention-to-treat»), включает всех включенных и рандомизированных участников исследования; NV - модифицированная подгруппа ITT, включающая только невакцинированных участников; BE NV- модифицированная подгруппа ITT, включающая невакцинированных и вакцинированных до включения в исследование участников и исключающая вакцинированных во время исследования.
1 Под критерием серьезности подразумевали смерть, угрозу жизни, госпитализацию или ее продление, инвалидность, врожденные аномалии или другое клинически значимое событие.
Таблица 4. Результаты оценки эффективности профилактической терапии в различных подгруппах участников исследования
Подгруппа, общее число участников (А) Исследуемая группа (n/N, %) Группа сравнения (n/N, %) p, отношение шансов (95 % ДИ)
1ТТ 3/315; 1,0 13/315; 4,1 0,020; 0,224 95 % ДИ 0,040; 0,826
МУ ВЕ 3/303; 1,0 11/296; 3,7 0,031; 0,260 95 % ДИ 0,046; 0,996
МУ 3/258; 1,2 11/241; 4,6 0,028; 0,246 95 % ДИ 0,044; 0,949
п - количество случаев ОРВИ, выявленных в течение 28-дневного курса профилактики.
2. Доля участников с ОРВИ (2 мес)
Отношение шансов заболеть ОРВИ, проанализированное на момент окончания исследования, имело аналогичные значения - 0,233 (95 % ДИ: 0,077; 0,594; р = 0,001). Общее количество случаев в группе сравнения составило 26, при этом общее количество участников с зафиксированным респираторным заболеванием - 25. Общее количество случаев и пациентов с ОРВИ в исследуемой группе - 6. Соответственно, шансы заболеть ОРВИ, в том числе СОУГО-19, в период профилактического приема препарата и в течение 1 мес по его окончании оказались ниже в 4 раза.
Таблица 5. Характер симптомов заболевания
3. Доля участников с СОУГО-19
За время исследования в группе сравнения зарегистрировано 2 случая подтвержденного СОУГО-19. Кроме того, зарегистрировано 2 подозрительных и 1 вероятный случай СОУШ-19 - всего 5. В исследуемой группе зарегистрирован 1 подозрительный случай СОУШ-19. Таким образом, общая заболеваемость СОУГО-19 составила 0,3 и 1,6 % в группе исследования и в группе сравнения соответственно (р > 0,05).
4. Продолжительность симптомов заболевания Проанализированы данные по продолжительности
симптомов заболевания (табл. 5) среди инфицирован-
Группа Симптом Количество пациентов/%
Кашель
Группа исследования Нет 4/66
Сухой 1/17
Со скудной мокротой 1/17
Группа сравнения Нет 8/31
Сухой 4/15
Со скудной мокротой 14/54
р (между группами) 0,212
Одышка
Группа исследования Нет 6/100
Есть 0/0
Группа сравнения Нет 25/96
Есть 1/4
р (между группами) 0,006
Заложенность в грудной клетке
Группа исследования Нет 5/83
Есть 1/17
Группа сравнения Нет 21/81
Есть 5/19
р (между группами) 1,000
Боль в горле
Группа исследования Нет 2/33
Есть 4/67
Группа сравнения Нет 20/77
Есть 6/23
р (между группами) 0,060
Нарушения носового дыхания
Группа исследования Нет 2/33
Заложенность носа 1/17
Умеренная ринорея 3/50
Группа сравнения Нет 12/46
Заложенность носа 3/12
Умеренная ринорея 11/42
р (между группами) 1,000
Окончание табл. 5
Группа Симптом Количество пациентов/%
Нарушения обоняния
Группа исследования Нет 6/100
Есть 0/0
Группа сравнения Нет 23/88
Есть 3/12
р (между группами) 1,000
Потеря вкуса
Группа исследования Нет 6/100
Есть 0/0
Группа сравнения Нет 26/100
Есть 0/0
р (между группами) 1,000
Конъюнктивит
Группа исследования Нет 6/100
Есть 0/0
Группа сравнения Нет 26/100
Есть 0/0
р (между группами) 1,000
Слабость
Группа исследования Нет 4/67
Есть 2/33
Группа сравнения Нет 21/81
Есть 5/19
р (между группами) 0,590
Миалгия
Группа исследования Нет 4/67
Есть 2/33
Группа сравнения Нет 21/81
Есть 5/19
р (между группами) 0,590
Головная боль
Группа исследования Нет 4/67
Есть 2/33
Группа сравнения Нет 26/100
Есть 0/0
р (между группами) 0,030
Рвота
Группа исследования Нет 6/100
Есть 0/0
Группа сравнения Нет 26/100
Есть 0/0
р (между группами) 1,000
Диарея
Группа исследования Нет 6/100
Есть 0/0
Группа сравнения Нет 26/100
Есть 0/0
р (между группами) 1,000
Кожная сыпь
Группа исследования Нет 6/100
Есть 0/0
Группа сравнения Нет 26/100
Есть 0/0
р (между группами) 1,000
ных участников. Средняя продолжительность симптомов в группе исследования составила 4 (2-8) дня, в группе сравнения - 7 (1-24) дней (р = 0,034). Выявлено среднее 3-дневное уменьшение длительности заболевания.
5. Частота развития осложнений
Все зафиксированные в ходе исследования случаи заболевания были оценены как случаи легкой степени тяжести, без осложненного течения, поэтому сравнительный анализ по данному параметру не проводили.
Обсуждение
Одним из уникальных иммунных эффектов интер-ферона-гамма является его способность стимулировать презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам. Этот механизм резко повышает способность иммунной системы реагировать на любой патоген и осуществляется с участием молекул главного комплекса гистосов-местимости (МНС) классов I и II. Интерферон-гамма способен, в отличие от других интерферонов, повышать экспрессию молекул МНС обоих классов на разных клетках. Более того, индукция экспрессии этих молекул происходит даже на тех клетках, которые не экспрес-сируют их конститутивно [19]. Следует отметить, что в клетках, инфицированных 8ЛЯ8-СоУ-2, наблюдается преимущественная экспрессия генов МНС1 и слабая экспрессия генов МНС11, что впервые было показано в работе С.О.К. Ziegler и соавт. [13]. Кроме того, активация МНС-11-опосредуемых иммунных механизмов может ограничивать проникновение вируса в клетки, что также указывает на защитный потенциал интерферона-гамма [20, 21].
Важным отличием 8ЛЯ8-СоУ-2 от других эпидемически значимых штаммов коронавирусов является обнаружение вирусного антигена в ресничном эпителии слизистой оболочки носа, что связано с высоким риском передачи вируса [10]. Активная репликация вируса в верхних дыхательных путях имеет большое эпидемиологическое значение, представляет угрозу распространения возбудителя [22-24], но может быть обратимой [25]. В этом отношении назальная форма введения препарата также имеет существенные преимущества. Во-первых, такой путь введения связан с более благоприятным профилем безопасности. Во-вторых, лекарственная форма удобна в применении, не требует инъекций с нарушением целостности кожного покрова и не раздражает желудочно-кишечный тракт. Однако одним из основных преимуществ, безусловно, является защита эпителия слизистой оболочки носа, выступающего в качестве дополнительного барьера, что приводит к более быстрой элиминации вируса, предотвращает проникновение вируса, обеспечивает защиту путем стимуляции иммунитета непосредственно в месте входа инфекции и снижает риск распространения инфекции. Мукозальный иммунитет повышает эффективность защиты от инфекций и снижает вероятность развития АЗУИ, связанного с иммунопатологическим действием ^О-антител [26].
Доклинические исследования показали, что предварительная обработка экзогенным интерфероном блокирует инфекцию SARS-CoV-2 [27-29]. Позже было проведено клиническое исследование препарата для интраназального введения на основе рекомбинантного интерферона-гамма с целью изучения эффективности профилактического применения в период эпидемического подъема заболеваемости гриппа и ОРВИ. По данным плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, заболеваемость в период профилактики и в течение 1 мес после двух 10-дневных циклов применения препарата снизилась более чем в 2 раза. Среди заболевших в 2 раза реже наблюдалось осложненное течение инфекции [30].
Настоящее исследование было проведено в 20202021 гг. и показало, что применение интерферона-гамма ассоциировано с 4-кратным снижением риска развития ОРВИ среди взрослых (с поправкой на прививочный статус) в период профилактики и в течение 1 мес после двух 10-дневных циклов применения препарата.
Таким образом, наши результаты согласуются с данными исследований, проведенных ранее [30-32], и демонстрируют доказательства значимого снижения заболеваемости ОРВИ у взрослых с пролонгированным профилактическим эффектом, сохраняющимся не менее 1 мес после курса применения препарата. Таким образом, мы подтвердили уже известные сведения и дополнительно показали их независимость от статуса вакцинации добровольца. Это первое крупномасштабное исследование по изучению профилактического эффекта интерферона-гамма у взрослых. Результаты подчеркивают наличие эффективных и простых профилактических стратегий, дающих дополнительную защиту от инфицирования в дополнение к вакцинации.
Исследование имело некоторые ограничения, которые заслуживают особого внимания. Во-первых, важным фактом была возможность неверной классификации диагноза ОРВИ, поскольку не всем участникам проводилось лабораторное или КТ-исследование для подтверждения случая COVID-19. Учитывая, что заболеваемость COVID-19 в общей популяции составляет ~5 %, можно предположить, что значительную долю случаев, отнесенных к категории ОРВИ, могли составлять неподтвержденные случаи COVID-19. В любом случае, мы использовали валидированное определение случая для идентификации COVID-19 (подозрительный, вероятный или подтвержденный случай) в соответствии с актуальной на момент проведения исследования версией Временных методических рекомендаций Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [33], на основе тех данных, которые были доступны для анализа. Во-вторых, мы не учитывали тип вакцины от COVID-19 у вакцинированных участников. Наконец, мы не учитывали период между вакцинацией и рандомизацией, поскольку доля вакцинированных участников составляла примерно пятую часть в обеих группах и имела сбалансированное распределение по данному
показателю между группами. Крайне важно изучить комбинированное использование интерферона-гамма в сочетании с вакциной в отдельном проспективном исследовании.
Несмотря на то, что важно учитывать все вышеприведенные ограничения, исследование с контролируемым рандомизированным дизайном дает возможность оценить профилактический эффект интерферона-гамма в большой популяционной выборке.
Заключение
Назальный интерферон-гамма можно рассматривать в качестве безопасного и эффективного средства про-
■ Литература
1. Boulware D.R., Pullen M.F., BangdiwalaA.S., PastickK.A., Lofgren S.M., Okafor E.C., Skipper C.P., Nascene A.A., Nicol M.R., Abassi M., Engen N.W., Cheng M.P., LaBar D., Lother S.A., MacKenzie L.J., Drobot G., Marten N., Zarychanski R., Kelly L.E., Schwartz I.S., McDonald E.G., Rajasingham R., Lee T.C., Hullsiek K.H. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020; 383 (6): 517-25. DOI: https://www.doi.org/ 10.1056/ NEJMoa2016638
2. Barnabas R.V., Brown E.R., Bershteyn A., Stankiewicz Karita H.C., Johnston C., Thorpe L.E., Kottkamp A., Neuzil K.M., Laufer M.K., Deming M., Paasche-Orlow M.K., Kissinger P.J., Luk A., Paolino K., Landovitz R.J., Hoffman R., Schaafsma T.T., Krows M.L., Thomas K.K., Morrison S., Haugen H.S., Kidoguchi L., Wener M., Greninger A.L., Huang M.L., Jerome K.R., Wald A., Celum C., Chu H.Y., Baeten J.M.; Hydroxychloroquine COVID-19 PEP Study Team. Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis to Prevent Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: A Randomized Trial. Ann. Intern. Med. 2021; 174 (3): 344-52. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-6519
3. Mitja O., Corbacho-Monné M., Ubals M., Alemany A., Suñer C., Tebé C., Tobias A., Peñafiel J., Ballana E., Pérez C.A., Admella P., Riera-Martí N., Laporte P., Mitja J., Clua M., Bertran L., Sarquella M., Gavilán S., Ara J., Argimon J.M., Cuatrecasas G., Cañadas P., Elizalde-Torrent A., Fabregat R., Farré M., Forcada A., Flores-Mateo G., López C., Muntada E., Nadal N., Narejos S., Nieto A., Prat N., Puig J., Quiñones C., Ramírez-Viaplana F., Reyes-Urueña J., Riveira-Muñoz E., Ruiz L., Sanz S., Sentís A., Sierra A., Velasco C., Vivanco-Hidalgo RM., Zamora J., Casabona J., Vall-Mayans M., González-Beiras C., Clotet B.; BCN-PEP-CoV2 Research Group. A Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19. N. Engl. J. Med. 2021; 384 (5): 417-27. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa2021801
4. Abella B.S., Jolkovsky E.L., Biney B.T., Uspal J.E., Hyman M.C., Frank I., Hensley S.E., Gill S., Vogl D.T., Maillard I., Babushok D.V., Huang A.C., Nasta S.D., Walsh J.C., Wiletyo E.P., Gimotty P.A., Milone M.C., Amaravadi R.K; Prevention and Treatment of COVID-19 With Hydroxychloroquine (PATCH) Investigators. Efficacy and Safety of Hydroxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern. Med. 2021; 181 (2): 195-202. DOI: https://doi.org/10.1001/ jamainternmed.2020.6319
5. Akhtar S., Das J.K., Ismail T., Wahid M., Saeed W., Bhutta Z.A. Nutritional perspectives for the prevention and mitigation of COVID-19. Nutr. Rev. 2021; 79 (3): 289-300. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuaa063
6. Закурская В.Я., Сизякина Л.П., Харитонова М.В., Шлык С.В. Динамика специфического гуморального ответа у пациентов, перенесших COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (1): 71-7. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-71-77
7. Семенова Е.В., Павлюк В.В., Уварова М.А., Иванов А.В. Особенности гуморального иммунитета после перенесенного COVID-19. Медицинская иммунология 2022; 24 (2): 337-50. DOI: https://www.doi. org/10.15789/1563-0625-FOH-2452
8. Андреев И.В., Нечай К.О., Андреев А.И., Зубарева А.П., Есау-лова Д.Р., Аленова А.М., Николаева И.А., Чернявская О.П., Ломоно-
филактики острых респираторных вирусных инфекций, в том числе СОУГО-19, у взрослого населения, независимо от статуса вакцинации. Проведенное исследование позволяет сделать вывод о снижении частоты заболеваемости не только на фоне профилактического приема препарата, но и в течение месяца, следующего за периодом применения.
Благодарности
Авторы выражают благодарность исследовательской группе клинического центра, принявшей участие в реализации протокола исследования.
сов К.С., Шульженко А.Е., Курбачева О.М., Латышева Е.А., Шартано-ва Н.В., Назарова Е.В., Романова Л.В., Черченко Н.Г., Смирнов В.В., Аверков О.В., Мартынов А.И., Вечорко В.И., Гудима Г.О., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Поствакцинальный и постинфекционный гуморальный иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2. Иммунология. 2022; 43 (1): 18-32. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-18-32
9. Sungnak W., Huang N., Becavin C., Berg M., Queen R., Litvinuko-va M., Talavera-Lopez C., Maatz H., Reichart D., Sampaziotis F., Wor-lock K.B., Yoshida M., Barnes J.L.; HCA Lung Biological Network. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat. Med. 2020; 26 (5): 681-7. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0868-6
10. Rockx B., Kuiken T., Herfst S., Bestebroer T., Lamers M.M., Oude Munnink B.B., de Meulder D., van Amerongen G., van den Brand J., Okba N.M.A., Schipper D., van Run P., Leijten L., Sikkema R., Verschoor E., Verstrepen B., Bogers W., Langermans J., Drosten C., Fentener van Vlissingen M., Fouchier R., de Swart R., Koopmans M., Haagmans B.L. Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model. Science. 2020; 368 (6494): 1012-5. DOI: https:// doi.org/10.1126/science.abb7314
11. Zou L., Ruan F., Huang M., Liang L., Huang H., Hong Z., Yu J., Kang M., Song Y., Xia J., Guo Q., Song T., He J., Yen H.L., Peiris M., Wu J. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (12): 1177-9. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMc2001737
12. Peiris J.S., Chu C.M., Cheng V.C., Chan K.S., Hung I.F., Poon L.L., Law K.I., Tang B.S., Hon T.Y., Chan C.S., Chan K.H., Ng J.S., Zheng B.J., Ng W.L., Lai R.W., Guan Y., Yuen KY; HKU/UCH SARS Study Group. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003; 361 (9371): 1767-72. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(03)13412-5
13. Ziegler C.G.K., Miao V.N., Owings A.H., Navia A.W., Tang Y., Bromley J.D., Lotfy P., Sloan M., Laird H., Williams H.B., George M., Drake R.S., Christian T., Parker A., Sindel C.B., Burger M.W., Pride Y., Hasan M., Abraham G.E. 3rd, Senitko M., Robinson T.O., Shalek A.K., Glover S.C., Horwitz B.H., Ordovas-Montanes J. Impaired local intrinsic immunity to SARS-CoV-2 infection in severe COVID-19. Cell. 2021; 184 (18): 4713-33.e22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021. 07.023
14. Mateus J., Grifoni A., Tarke A., Sidney J., Ramirez S.I., Dan J.M., Burger Z.C., Rawlings S.A., Smith D.M., Phillips E., Mallal S., Lammers M., Rubiro P., Quiambao L., Sutherland A., Yu E.D., da Silva Antunes R., Greenbaum J., Frazier A., Markmann A.J., Premkumar L., de Silva A., Peters B., Crotty S., Sette A., Weiskopf D. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science. 2020; 370 (6512): 89-94. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abd3871
15. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H., Wang T., Zhang X., Chen H., Yu H., Zhang X., Zhang M., Wu S., Song J., Chen T., Han M., Li S., Luo X., Zhao J., Ning Q. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Invest. 2020; 130 (5): 2620-9. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI137244
16. Zheng M., Gao Y., Wang G., Song G., Liu S., Sun D., Xu Y., Tian Z. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 2020; 17 (5): 533-5. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41423-020-0402-2
17. Ricke D.O. Two Different Antibody-Dependent Enhancement (ADE) Risks for SARS-CoV-2 Antibodies. Front. Immunol. 2021; 12: 640093. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.640093
18. Wen J., Cheng Y., Ling R., Dai Y., Huang B., Huang W., Zhang S., Jiang Y. Antibody-dependent enhancement of coronavirus. Int. J. Infect. Dis. 2020; 100: 483-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.09.015
19. COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention. Guidance for Industry. FDA (February, 2021). URL: http://resource.nlm.nih.gov/9918231202706676
20. Rock K.L., Reits E., Neefjes J. Present Yourself! By MHC Class I and MHC Class II Molecules. Trends Immunol. 2016; 37 (11): 724-37. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.it.2016.08.010
21. Bruchez A., Sha K., Johnson J., Chen L., Stefani C., McConnell H., Gaucherand L., Prins R., Matreyek K.A., Hume A.J., Mühlberger E., Schmidt E.V., Olinger G.G., Stuart L.M., Lacy-Hulbert A. MHC class II transactivator CIITA induces cell resistance to Ebola virus and SARS-like coronaviruses. Science. 2020; 370 (6513): 241-7. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abb3753
22. Kimball A., Hatfield K.M., Arons M., James A., Taylor J., Spicer K., Bardossy A.C., Oakley L.P., Tanwar S., Chisty Z., Bell J.M., Methner M., Harney J., Jacobs J.R., Carlson CM., McLaughlin H.P., Stone N., Clark S., Brostrom-Smith C., Page L.C., Kay M., Lewis J., Russell D., Hiatt B., Gant J., Duchin J.S., Clark T.A., Honein M.A., Reddy S.C., Jernigan J.A; Public Health - Seattle & King County; CDC COVID-19 Investigation Team. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility - King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (13): 377-81. DOI: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e1
23. Richard M., Kok A., de Meulder D., Bestebroer T.M., Lamers M.M., Okba N.M.A., Fentener van Vlissingen M., Rockx B., Haagmans B.L., Koopmans M.P.G., Fouchier R.A.M., Herfst S. SARS-CoV-2 is transmitted via contact and via the air between ferrets. Nat. Commun. 2020; 11 (1): 3496. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17367-2
24. Liu Y., Ning Z., Chen Y., Guo M., Liu Y., Gali NK., Sun L., Duan Y., Cai J., Westerdahl D., Liu X., Xu K., Ho KF., Kan H., Fu Q., Lan K. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals. Nature. 2020; 582 (7813): 557-60. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2271-3
25. Wölfel R., Corman V.M., Guggemos W., Seilmaier M., Zange S., Müller M.A., Niemeyer D., Jones T.C., Vollmar P., Rothe C., Hoelscher M., Bleicker T., Brünink S., Schneider J., Ehmann R., Zwirglmaier K., Drosten C., Wendtner C. Virological assessment of hospitalized patients
with COVID-2019. Nature. 2020; 581 (7809): 465-9. DOI: https://doi. org/10.1038/s41586-020-2196-x
26. Зайчук Т.А., Нечипуренко Ю.Д., Аджубей А.А., Оникиен-ко С.Б., Черешнев В. А., Зайнутдинов С.С., Кочнева Г.В., Нетесов С.В., Матвеева О. В. Проблемы создания вакцин против бетакоронавирусов: антителозависимое усиление инфекции и вирус сендай как возможный вакцинный вектор. Молекулярная биология. 2020; 54 (6): 922-38. DOI: https://doi.org/10.31857/S0026898420060154 (in Russian)
27. Yin X., Riva L., Pu Y., Martin-Sancho L., Kanamune J., Yamamoto Y., Sakai K., Gotoh S., Miorin L., De Jesus P.D., Yang C.C., Herbert K.M., Yoh S., Hultquist J.F., Garcia-Sastre A., Chanda S.K. MDA5 Governs the Innate Immune Response to SARS-CoV-2 in Lung Epithelial Cells. Cell. Rep. 2021; 34 (2): 108628. DOI: https://doi.org/10.1016/j. celrep.2020.108628
28. Hsin F., Chao T-L., Chan Y.-R., Kao H.-C., Liu W.-D., Wang J.-T., Pang Y.-H., Lin C.-H., Tsai Y.-M., Lin J.-Y., Chang S.-Y., Liu H.M. Distinct Inductions of and Responses to Type I and Type III Interferons Promote Infections in Two SARS-CoV-2 Isolates. bioRxiv. 2020; 04.30: 071357. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.30.071357
29. Rebendenne A., Valadâo A.L.C., Tauziet M., Maarifi G., Bonaventure B., McKellar J., Planés R., Nisole S., Arnaud-Arnould M., Moncorgé O., Goujon C. SARS-CoV-2 triggers an MDA-5-dependent interferon response which is unable to control replication in lung epithelial cells. J. Virol. 2021; 95 (8): e02415-20. DOI: https://doi.org/10.1128/ JVI.02415-20
30. Никифоров В.В., Сологуб Т.В., Токин И.И., Цветков В.В., Ерофеева М.К., Зарубаев В.В. Возможность использования интерферона-у при гриппозной инфекции. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2015; 20 (3): 11-6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnost-ispolzovaniya-interferona-upri-grippoznoy-infektsii
31. Myasnikov A.L., Berns S.A., Zverev K.V., Lartseva O.A., Talyzin P.A. Efficacy of Interferon Gamma in the Prevention of SARS-CoV-2 Infection (COVID-19): Results of a Prospective Controlled Trial. International Journal of Biomedicine. 2020; 10 (3): 182-8. DOI: https:// doi.org/10.21103/Article10(3)_OA1
32. Сологуб Т.В., Мидикари А.С., Агафонов В.Н., Суздальцев А.А., Цветков В.В. Эффективность и целесообразность использования рекомбинантного интерферона-у в комплексной терапии больных гриппом А(Н lNl)pdm09. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017; 22 (2): 58-63. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2017-2-58-63
33. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 от 22.02.2022 (Министерство здравоохранения Российской Федерации). URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_ COVID-19_V15.pdf (дата обращения: 01.05.2022)
■ References
1. Boulware D.R., Pullen M.F., BangdiwalaA.S., Pastick K.A., Lofgren S.M., Okafor E.C., Skipper C.P., Nascene A.A., Nicol M.R., Abassi M., Engen N.W., Cheng M.P., LaBar D., Lother S.A., MacKenzie L.J., Drobot G., Marten N., Zarychanski R., Kelly L.E., Schwartz I.S., McDonald E.G., Rajasingham R., Lee T.C., Hullsiek K.H. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (6): 517-25. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJ-Moa2016638
2. Barnabas R.V., Brown E.R., Bershteyn A., Stankiewicz Karita H.C., Johnston C., Thorpe L.E., Kottkamp A., Neuzil K.M., Laufer M.K., Deming M., Paasche-Orlow M.K., Kissinger P.J., Luk A., Paolino K., Landovitz R.J., Hoffman R., Schaafsma T.T., Krows M.L., Thomas K.K., Morrison S., Haugen H.S., Kidoguchi L., Wener M., Greninger A.L., Huang M.L., Jerome K.R., Wald A., Celum C., Chu H.Y., Baeten J.M.; Hydroxychloroquine COVID-19 PEP Study Team. Hydro xychlo-roquine as Postexposure Prophylaxis to Prevent Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: A Randomized Trial. Ann. Intern. Med. 2021; 174 (3): 344-52. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-6519
3. Mitja O., Corbacho-Monné M., Ubals M., Alemany A., Suñer C., Tebé C., Tobias A., Peñafiel J., Ballana E., Pérez C.A., Admella P., Riera-Martí N., Laporte P., Mitja J., Clua M., Bertran L., Sarquella M., Gavilán S.,
Ara J., Argimon J.M., Cuatrecasas G., Cañadas P., Elizalde-Torrent A., Fabregat R., Farré M., Forcada A., Flores-Mateo G., López C., Muntada E., Nadal N., Narejos S., Nieto A., Prat N., Puig J., Quiñones C., Ramírez-Vi-aplana F., Reyes-Urueña J., Riveira-Muñoz E., Ruiz L., Sanz S., Sentís A., Sierra A., Velasco C., Vivanco-Hidalgo RM., Zamora J., Casabona J., Vall-Mayans M., González-Beiras C., Clotet B.; BCN-PEP-CoV2 Research Group. A Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384 (5): 417-27. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa2021801
4. Abella B.S., Jolkovsky E.L., Biney B.T., Uspal J.E., Hyman M.C., Frank I., Hensley S.E., Gill S., Vogl D.T., Maillard I., Babushok D.V, Huang A.C., Nasta S.D., Walsh J.C., Wiletyo E.P., Gimotty P.A., Milone M.C., Amaravadi R.K; Prevention and Treatment of COVID-19 With Hydroxychloroquine (PATCH) Investigators. Efficacy and Safety of Hy-droxychloroquine vs Placebo for Pre-exposure SARS-CoV-2 Prophylaxis Among Health Care Workers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern. Med. 2021; 181 (2): 195-202. DOI: https://doi.org/10.1001/jamain-ternmed.2020.6319
5. Akhtar S., Das J.K., Ismail T., Wahid M., Saeed W., Bhutta Z.A. Nutritional perspectives for the prevention and mitigation of COVID-19. Nutr. Rev. 2021; 79 (3): 289-300. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/ nuaa063
6. Zakurskaya V.Ya., Sizyakina L.P., Kharitonova M.V., Shlyk S.V. Dynamics of specific humoral response in COVID-19 patients. Immu-nologiya. 2022; 43 (1): 71-7. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-71-77 (in Russian)
7. Semenova E.V., Pavliuk V.V., Uvarova M.A., Ivanov A.V. Features of humoral immunity after COVID-19. Medical Immunology (Russia). 2022; 24 (2): 337-50. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-FOH-2452 (in Russian)
8. Andreev I.V., Nechay K.O., Andreev A.I., Zubaryova A.P., Esau-lova D.R., Alenova A.M., Nikolaeva I.A., Chernyavskaya O.P., Lomo-nosov K.S., Shulzhenko A.E., Kurbacheva O.M., Latysheva E.A., Shar-tanova N.V., Nazarova E.V., Romanova L.V., Cherchenko N.G., Smir-nov V.V., Averkov O.V, Martynov A.I., Vechorko VI., Gudima G.O., Kud-lay D.A., Khaitov M.R., Khaitov R.M. Post-vaccination and post-infection humoral immune response to the SARS-CoV-2 infection. Immunologiya. 2022; 43 (1): 18-32. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-18-32 (in Russian)
9. Sungnak W., Huang N., Becavin C., Berg M., Queen R., Litvi-nukova M., Talavera-Lopez C., Maatz H., Reichart D., Sampaziotis F., Worlock K.B., Yoshida M., Barnes J.L.; HCA Lung Biological Network. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat Med. 2020; 26 (5): 681-7. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0868-6
10. Rockx B., Kuiken T., Herfst S., Bestebroer T., Lamers M.M., Oude Munnink B.B., de Meulder D., van Amerongen G., van den Brand J., Okba N.M.A., Schipper D., van Run P., Leijten L., Sikkema R., Verschoor E., Verstrepen B., Bogers W., Langermans J., Drosten C., Fentener van Vlissingen M., Fouchier R., de Swart R., Koopmans M., Haagmans B.L. Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model. Science. 2020; 368 (6494): 1012-5. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abb7314
11. Zou L., Ruan F., Huang M., Liang L., Huang H., Hong Z., Yu J., Kang M., Song Y., Xia J., Guo Q., Song T., He J., Yen H.L., Peiris M., Wu J. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med. 2020; 382 (12): 1177-9. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMc2001737
12. Peiris J.S., Chu C.M., Cheng V.C., Chan K.S., Hung I.F., Poon L.L., Law K.I., Tang B.S., Hon T.Y., Chan C.S., Chan K.H., Ng J.S., Zheng B.J., Ng W.L., Lai R.W., Guan Y., Yuen KY; HKU/UCH SARS Study Group. Clinical progression and viral load in a community outbreak of corona-virus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003; 361 (9371): 1767-72. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(03)1 3412-5
13. Ziegler C.G.K., Miao V.N., Owings A.H., Navia A.W., Tang Y., Bromley J.D., Lotfy P., Sloan M., Laird H., Williams H.B., George M., Drake R.S., Christian T., Parker A., Sindel C.B., Burger M.W., Pride Y., Hasan M., Abraham G.E. 3rd, Senitko M., Robinson T.O., Shalek A.K., Glover S.C., Horwitz B.H., Ordovas-Montanes J. Impaired local intrinsic immunity to SARS-CoV-2 infection in severe COVID-19. Cell. 2021; 184 (18): 4713-4733.e22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021. 07.023
14. Mateus J., Grifoni A., Tarke A., Sidney J., Ramirez S.I., Dan J.M., Burger Z.C., Rawlings S.A., Smith D.M., Phillips E., Mallal S., Lammers M., Rubiro P., Quiambao L., Sutherland A., Yu E.D., da Silva Antunes R., Greenbaum J., Frazier A., Markmann A.J., Premkumar L., de Silva A., Peters B., Crotty S., Sette A., Weiskopf D. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science. 2020; 370 (6512): 89-94. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abd3871
15. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H., Wang T., Zhang X., Chen H., Yu H., Zhang X., Zhang M., Wu S., Song J., Chen T., Han M., Li S., Luo X., Zhao J., Ning Q. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020; 130 (5): 2620-9. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI137244
16. Zheng M., Gao Y., Wang G., Song G., Liu S., Sun D., Xu Y., Tian Z. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol. 2020; 17 (5): 533-5. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41423-020-0402-2
17. Ricke D.O. Two Different Antibody-Dependent Enhancement (ADE) Risks for SARS-CoV-2 Antibodies. Front Immunol. 2021; 12: 640093. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.640093
18. Wen J., Cheng Y., Ling R., Dai Y., Huang B., Huang W., Zhang S., Jiang Y. Antibody-dependent enhancement of coronavirus. Int J In-
fect Dis. 2020; 100: 483-9. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.ijid.2020. 09.015
19. COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention. Guidance for Industry. FDA (February, 2021). URL: http://resource.nlm.nih.gov/9918231202706676
20. Rock K.L., Reits E., Neefjes J. Present Yourself! By MHC Class
I and MHC Class II Molecules. Trends Immunol. 2016; 37 (11): 724-37. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.it.2016.08.010
21. Bruchez A., Sha K., Johnson J., Chen L., Stefani C., McConnell H., Gaucherand L., Prins R., Matreyek K.A., Hume A.J., Mühlberger E., Schmidt E.V., Olinger G.G., Stuart L.M., Lacy-Hulbert A. MHC class II transactivator CIITA induces cell resistance to Ebola virus and SARS-like coronaviruses. Science. 2020; 370 (6513): 241-7. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abb3753
22. Kimball A., Hatfield K.M., Arons M., James A., Taylor J., Spicer K., Bardossy A.C., Oakley L.P., Tanwar S., Chisty Z., Bell J.M., Methner M., Harney J., Jacobs J.R., Carlson CM., McLaughlin H.P., Stone N., Clark S., Brostrom-Smith C., Page L.C., Kay M., Lewis J., Russell D., Hiatt B., Gant J., Duchin J.S., Clark T.A., Honein M.A., Reddy S.C., Jernigan J.A; Public Health - Seattle & King County; CDC COVID-19 Investigation Team. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility -King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (13): 377-81. DOI: https://doi.org/10.15585/mmwr. mm6913e1
23. Richard M., Kok A., de Meulder D., Bestebroer T.M., Lamers M.M., Okba N.M.A., Fentener van Vlissingen M., Rockx B., Haagmans B.L., Koopmans M.P.G., Fouchier R.A.M., Herfst S. SARS-CoV-2 is transmitted via contact and via the air between ferrets. Nat Commun. 2020;
II (1): 3496. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17367-2
24. Liu Y., Ning Z., Chen Y., Guo M., Liu Y., Gali NK., Sun L., Duan Y., Cai J., Westerdahl D., Liu X., Xu K., Ho KF., Kan H., Fu Q., Lan K. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals. Nature. 2020; 582 (7813): 557-60. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2271-3
25. Wölfel R., Corman V.M., Guggemos W., Seilmaier M., Zange S., Müller M.A., Niemeyer D., Jones T.C., Vollmar P., Rothe C., Hoelscher M., Bleicker T., Brünink S., Schneider J., Ehmann R., Zwirglmaier K., Drosten C., Wendtner C. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020; 581 (7809): 465-9. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41586-020-2196-x
26. Zaichuk T.A., Nechipurenko Y.D., Adzhubey A.A., Onikienko S.B., Chereshnev V.A., Zainutdinov S.S., Kochneva G.V., Netesov S.V., Matve-eva O.V. The Challenges of Vaccine Development Against Betacoronavi-ruses: Antibody Dependent Enhancement and Sendai Virus as a Possible Vaccine Vector. Mol Biol (Mosk). 2020; 54 (6): 922-38. DOI: https://doi. org/10.31857/S0026898420060154 (in Russian)
27. Yin X., Riva L., Pu Y., Martin-Sancho L., Kanamune J., Yama-moto Y., Sakai K., Gotoh S., Miorin L., De Jesus P.D., Yang C.C., Herbert K.M., Yoh S., Hultquist J.F., García-Sastre A., Chanda S.K. MDA5 Governs the Innate Immune Response to SARS-CoV-2 in Lung Epithelial Cells. Cell Rep. 2021; 34 (2): 108628. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cel-rep.2020.108628
28. Hsin F., Chao T.-L., Chan Y.-R., Kao H.-C., Liu W.-D., Wang J.-T., Pang Y.-H., Lin C.-H., Tsai Y.-M., Lin J.-Y., Chang S.-Y., Liu H.M. Distinct Inductions of and Responses to Type I and Type III Interferons Promote Infections in Two SARS-CoV-2 Isolates. bioRxiv. 2020. 04.30. 071357; DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.30.071357
29. Rebendenne A., Valadäo A.L.C., Tauziet M., Maarifi G., Bo-naventure B., McKellar J., Planés R., Nisole S., Arnaud-Arnould M., Moncorgé O., Goujon C. SARS-CoV-2 triggers an MDA-5-dependent interferon response which is unable to control replication in lung epithelial cells. J Virol. 2021; 95 (8): e02415-20. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI. 02415-20
30. Nikiforov V.V., Sologub T.V., Tokin I.I., Cvetkov V.V., Erofeeva M.K., Zarubaev V.V. The possibility of using interferon-y for influenza infection. Epidemiology and infectious Diseases. 2015; 20 (3): 11-6. URL: https:// cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnost-ispolzovaniya-interferona-upri-grippoznoy-infektsii (in Russian)
31. Myasnikov A.L., Berns S.A., Zverev K.V., Lartseva O.A., Talyzin P.A. Efficacy of Interferon-y in the prevention of SARS-COV-2 infection (COVID-19): results of a prospective controlled trial. International Journal of Biomedicine. 2020; 10 (3): 182-8. DOI: https://doi.org/10.21103/ Article10(3)_OA1
32. Sologub T.V., Midikari A.S., Agafonov V.N., Suzdalcev A.A., Tsvetkov V.V. Efficiency and performance of use of recombinant interferon-y in complex therapy of patients with influenza A(H IN 1) pdm09. Epidemiology and infectious Diseases. 2017; 22 (2): 58-63. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9529-2017-22-2-58-63 (in Russian)
Сведения об авторах
Талызин Павел Андреевич - и.о. зам. главного врача по анестезиологии и реаниматологии ГБУЗ «ГКБ им. М.Е. Жадкевича» ДЗМ, Москва, Российская Федерация
E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0001-8333-8354
Мясников Александр Леонидович - канд. мед. наук, главный врач ГБУЗ «ГКБ им. М.Е. Жадкевича» ДЗМ, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-2347-8317
Берне Светлана Александровна - д-р мед. наук, проф., проф. каф. терапии и общей врачебной практики Института образования и аккредитации, руководитель лаборатории патогенетических аспектов коморбидно-сти ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-1002-1895
Ильина Мария Александровна - врач-эндокринолог ГБУЗ «ГКБ им. М.Е. Жадкевича» ДЗМ, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0222-0587
Комазов Алексей Анатольевич - ассистент каф. нервных болезней и нейрореабилитации Академии постдипломного образования ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России», Москва, Российская Федерация; врач-невролог ГБУЗ «ГКБ им. М.Е. Жадкевича» ДЗМ, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6589-1930
Лынев Вадим Станиславович - канд. биол. наук, зав. клинико-диагностической лаб. ГБУЗ «ГКБ им. М.Е. Жад-кевича» ДЗМ, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8818-7329
Екушева Евгения Викторовна - проф., д-р мед. наук, зав. каф. нервных болезней и нейрореабилитации, Академия постдипломного образования ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3638-6094
33. Interim Guidelines «Prevention, Diagnosis and Treatment of Novel Coronavirus Infection (COVID-19)» Version 15 dated 22.02.2022 (approved by the Ministry of Health of Russian Federation). URL: https:// static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/ original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_V15.pdf (date of access 01.05.2022) (in Russian)
Authors' information
Pavel A. Talyzin - Acting Deputy Chief Physician for Anesthesiology and Resuscitation, City Clinical Hospital named after M.E. Zhadkevich Moscow City Health Department, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected]; http://orcid.org/0000-0001-8333-8354
Alexander L. Myasnikov - PhD, Chief Physician, City Clinical Hospital named after M.E. Zhadkevich Moscow City Health Department, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-2347-8317
Svetlana A. Berns - MD, PhD, Prof., Prof. of the Therapy and General Medical Practice Dept. of the Institute of Education and Accreditation, Head of the Laboratory of Patho-genetic Aspects of Comorbidity of the NMRC TPM, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-1002-1895
Maria A. Ilyina - Endocrinologist, City Clinical Hospital named after M.E. Zhadkevich Moscow City Health Department, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0222-0587
Alexey A. Komazov - Assistant of the Department of Nervous Diseases and Neurorehabilitation, Academy of Postgraduate Education of the FSCC STMC MT of the FMBA of Russia; Neurologist, Intercircular Dept. of paroxysmal conditions, City Clinical Hospital named after M.E. Zhadkevich, Moscow City Health Department, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6589-1930
Vadim S. Lynyov - PhD, Head of Clinical Diagnostic Lab., City Clinical Hospital named after M.E. Zhadkevich Moscow City Health Department, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8818-7329
Eugeniya V. Ekusheva - MD, Prof., Head of the Nervous Diseases and Neurorehabilitation Dept., Academy of Postgraduate Education of the FSCC STMC MT of the FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3638-6094
