Профиль метилирования опухолевой ДНК при раке молочной железы, как фактор прогноза рецидива, генерализации, радиочувствительности (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

SUBTOTAL IRRADIATION OF THE BODY AT COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS

WITH EXPOSED FORMS OF OVEN CANCER

SAEVETS V.V., VAZHENIN A.V., SHIMOTKINA I.G., CHERNOVA L.F., GUBAIDULLINA T.N., KRAVCHENKO G.R., TARATONOVA.V., MUKHINA.A. CRCCONM, Chelyabinsk, Russia

ПРОФИЛЬ МЕТИЛИРОВАНИЯ ОПУХОЛЕВОЙ ДНК ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, КАК ФАКТОР ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА, ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ, РАДИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

САМЫЛОВВ.В., БЛИНОВА Е.А., ТЕРЕШИН О.С., ГРИША И.И. ГБУЗ ЧОКЦОиЯМ, Челябинск, Россия

Ключевые слова: рак молочной железы, метилирование, радиочувствительность, эпигенетические изменения.

Актуальность. Согласно современной теории канцерогенеза, в развитии рака молочной железы важную роль играет соотношение онкогенов и генов опухолевой супрессии. Существует два вида изменений, обусловливающих инактивацию

антионкогенной системы: генетические и эпигенетические. К генетическим изменениям относят мутации, делеции, перестройки. Основой эпигенетических изменений является метилирование ДНК (обратимое присоединение метильной группы к цитозину в цитозин-гуанин-динуклеотидах, расположенных в регуляторных участках генов. Это явление получило название аномального метилирования генов в опухоли. В настоящее время существует значительное количество исследований, посвященных особенностям эпигенетических изменений при раке молочной железы. В них оценивается как связь метилирования промоторных районов генов с биологическими особенностями опухолей, проводят параллели с выживаемостью пациенток, ведется поиск генов, подвергающихся аномальному метилированию, а также их значимость как маркера ранней диагностики и эффективности лечения онкологических заболеваний. Проведенные исследования дают понять механизм нарушений репарации ДНК в клетке, регуляции апоптоза. Особенно важными представляются выводы о клинической значимости при определении роли активности тех или иных генов в процессе канцерогенеза (например, возникновения первично-множественных злокачественных опухолей у пациенток с раком молочной железы и раком

яичников), и опухолевой прогрессии (таких генов как KAI, NM23, а также KISS1, отвечающих за регуляцию метастазирования, и генов RHOA, GPX1, USP4, RASSF1A, RARP2, SEMA3B, MGMT, которые могут быть индикатором прогрессии первичной опухоли на разных стадиях рака молочной железы). Оценивая роль эпигенетических изменений в радиочувствительности опухоли, стоит отметить, что, как правило, раковые клетки чувствительны к действию ионизирующего излучения, однако может выделяться группа радиорезистентных клеток, которые не погибают при облучении и в дальнейшем способны дать клон раковых клеток, совершенно иных по своему профилю метилирования, что проявляется в возникновении рецидивов и отдаленных метастазов. Механизм радиорезистентности во многом связан с изменениями в метилировании генов основных сигнальных путей, таких как Wnt, COX2, ATM, ERK, P53, JNK. Так в стволовых клетках рака молочной железы радиорезистентность может быть модулирована через активацию Wnt сигнального пути, что приводит к накоплению в цитоплазме бета-катенина, который в свою очередь играет ключевую роль в регулировании белков, участвующих в репарации двунитевых разрывов ДНК, вызванных действием ионизирующего излучения. Внутриклеточный сигнальный путь COX-2 способствует увеличению

радиорезистентности путем сверхэкспрессии генов, кодирующих глутатион.

Несбалансированность между регулирующими путями JNK ERK и RAC также связана с

радиорезистентностью раковых клеток. Следствием подобных исследований может стать создание препаратов, направленных на регуляцию уровня экспрессии того или иного гена посредством воздействия на него через

систему эпигенетических влияний: создание ингибиторов ДНК-метилтрансфераз,

катализирующих метилирование, создание специфической деметилирующей терапии (ингибиторов метилирования ДНК).

METHYLATION PROFILES OF TUMOR DNA IN BREAST CANCER, AS PROGNOSTIC FACTOR OF RADIOSENSITIVITY, RECURRENCY, GENERALIZATION (REVIEW OF THE

LITERATURE)

SAMYLOV V.V., BLINOVA E.A., TERESHIN O.S., GRISHA I.I. CRCCONM, Chelyabinsk, Russia

Keywords: radiosensitivity, breast cancer, methylation, epigenetic status.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ ФОРМИРОВАНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ КЛАССИФИКАЦИЙ ОПУХОЛЕЙ

СЕМЕНОВА А.Б12, ВАЖЕНИНА.В.1'2, СЕМЕНОВ В.А.1, ИСАЕВА О.И.1, ЗВЕРЕВЯ.О.1

1 ГБУЗ ЧОКЦОиЯМ, Челябинск, Россия 2 ФГБОУВО ЮУГМУМинздрава России, Челябинск, Россия

Цель проведения молекулярно-генетических методов исследования -

определение наличия модификаций и изменений в некоторых хромосомах, ДНК-участках или генах. Широкое использование на практике этот способ работы с ДНК получил в 70-80 гг. прошлого столетия. На сегодняшний день большое значение данный вид диагностики приобрел в онкологии.

К молекулярно-генетическим методам исследования предъявляются жесткие требования: аналитическая валидность (способность теста достоверно определять статус исследования параметра, быть воспроизводимым в условиях различных лабораторий), клиническая валидность -(способность теста быть достоверным предиктором определенного клинического события). Онкологу требуется понимание способности теста в целом влиять на тактику и эффективность лечения. Соответственно существуют и используются проспективные рандомизированные исследования, влияющие на первичные цели исследования; проспективные рандомизированные

исследования, маркеры, влияющие на вторичные цели; ретроспективные

исследования, маркеры влияющие на исход заболевания; ретроспективные исследования, маркеры, коррелирующие с другими маркерами, без прямого влияния на исход.

В современных условиях уже рутинными стали исследования, отражающие

чувствительность и/или резистентность опухолевых клеток к таргетным препаратам, часто применяемых при запущенных формах онкологического процесса. Наиболее детально разработаны и внедрены в практику молекулярно-генетические исследования при запущенных стадиях рака легкого, колоректального рака, меланомы.

Большинство гистологических

классификаций на сегодняшний день основаны на световой микроскопии при рутинном гистологическом исследовании с окраской гематоксилином и эозином. Тем не менее, в 2015 году "прорывным" моментом стал выход новой гистологический классификации рака легкого Всемирной Организации Здравоохранения, основанной, в том числе, на молекулярно-генетических свойствах опухолей с практическими рекомендациями для патологов, каким образом проводить исследования с использованием иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов, в том числе при малых биопсиях и цитологических исследованиях. В данном документе обозначено, что термин " немелкоклеточная карцинома легкого" в заключении патолога звучать не должен, даже при малых биопсиях с учетом наличия в большинстве современных лабораторий иммуногистохимии и генетики.