CC BY
37
Краткие сообщения
© 2000, СПб PO РААКИ
ПРОДУКЦИЯ цитокинов,
ИММУНОГЛОБУЛИНОВ И ПРОТИВОКОРЕВЫХ АНТИТЕЛ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Железникова Г.Ф., Харит С.М., Марцишевская Е.А., Монахова Н.Е., Новожилова Е.В.
Научно-исследовательский институт детских инфекций М3 РФ, Санкт-Петербург
Резюме. Детей с бронхиальной астмой (БА) (п=33) вакцинировали (V) или ревакцинировали (RV) живой коревой вакциной (ЖКВ). До иммунизации, на 14 и 30 сутки после нее определяли содержание в крови противо-коревых антител (AT), IgM, IgA, IgG, IgE, цитокинов TNF-a, IL-1(3 и IL-4. При первичной V типичные клинические проявления вакцинального процесса были более выражены, а титры АТ на 30 сутки процесса были значительно ниже у детей с БА, чем у здоровых. Исходно у детей с БА отмечен низкий уровень синтеза IgM и IgG, а при тяжелом течении заболевания и IgA. Гиперпродукция суммарного IgE, характерная для детей с БА, усугублялась с утяжелением БА. После V или RV не было обострения БА, вакцинальный процесс имел осложнения в виде интеркуррентных инфекций не чаще, чем у здоровых детей. ЖКВ не вызывала значительного изменения продукции in vivo цитокинов и Ig, в том числе IgE. Отсутствие АТ к 30-м суткам после V оказалось ассоциированным с исходно низким содержанием в крови TNF-a, IL-1(3 или IL-4, а наличие АТ - с их повышенным уровнем. Концентрации в крови цитокинов TNF-a, IL-1(3 и IL-4 могут быть использованы для прогноза динамики накопления АТ у первично вакцинированных ЖКВ детей с БА.
Ключевые слова: цитокины, вакцинация, бронхиальная астма, дети.
Zheleznikova G.F., Kharit S.M., Martsishevskaya E.A., Monakhova N.E.,Novozhilova E.V.
CYTOKINE AND IMMUNOGLOBULINE PRODUCTION AND ANTIBODY TO MEASLES
VIRUS SYNTHESIS IN VACCINATED CHILDREN WITH ASTHMA
Abstract. Children with asthma (n=33) have been immunized with live measles vaccine (LMV). Before to the vaccination and on the 14th and on the 30th day after it the levels of measles-specific antibody (AB), total IgM, IgG, IgA, IgE, cytokines TNF-a, IL-1 (3 and IL-4 levels were measured in blood samples. After the primary immunization with LMV the clinical manifestations of vaccinal process were found to be more pronounced while the AB response on the 30th day was seen to be reduced in children with asthma, compared to the healthy ones. Initially children with asthma showed low levels of IgM and IgG synthesis and in cases of the severe asthma also low level of IgA. Hyperproduction of the total IgE which is characteristic of children with asthma tended to increase in correlation with disease severity. After the vaccination or revaccination there were no acute attacs of asthma. Vaccinal process was complicated by intercurrent infections as rarely as in healthy children. LMV did not induce substantially altered in ______________________________vivo synthesis of cytokines and immunoglobulins, spe-
Адрес для переписки:
cifically IgE. The absence of AB on the 30th day after the primary vaccination appears to be associated with
197022, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, 9, initially low levels in blood of TNF-a, IL-1 or IL-4, and
НИИ детских инфекций, the availability of AB opposite with cytokine rised lev-
Железниковой Галине Федоровне els. The TNF, IL-1 or IL-4 levels in blood can be used
Тел. раб.: 234-90-06, for the prediction of the AB response dynamics in primed
Тел. дом.: 555-80-74, by LMV children with asthma. (MedJmmunol., 2000,
Факс: 234-96-91. vol.2, N 3, pp 329-334)
В основе патогенеза бронхиальной астмы (БА) лежит аллергическое воспаление в слизистых респираторного тракта, которое при атопической Б А обусловлено развитием гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) к разнообразным аллергенам с участием антител класса, тучных клеток и эози-нофилов [1, 10]. Не исключено также участие в патогенезе БА гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), если сенсибилизация осуществляется к инфекционным (вирусным, грибковым) аллергенам [3, 10]. Однако некоторые респираторные вирусы, например, КБУ, также способны индуцировать ТЬ2 с развитием ГНТ [9]. Четкая дифференцировка иммунопатогенеза БА у детей возможна только в дебюте заболевания, так как в дальнейшем спектр аллергенов, вызывающих гиперреактивность бронхов, расширяется, и патогенез БА становится смешанным [2]. Именно поэтому у детей в настоящее время не применяется классификация БА по патогенезу, а учитывается только степень тяжести ее клинических проявлений [6]. У больных БА установлены изменения цитокинового статуса в виде гиперпродукции 1Ь-2, 1ЬЗ, 1Ь-8, 1Ь-16, Т№-а и (3, СМ-СБР [1, 10]. Гиперпродукция является следствием активации ТЬ2, продуцирующих 1Ь-4,1Ь-5,1Ь-6,1Ь-10,1Ь-13 [1, 10]. У больных с атопическими заболеваниями ал-лерген-специфические ТЬ2 персистируют в течение многих лет и могут быть выделены из крови и органов- мишеней аллергического воспаления [11]. Эозинофильное воспаление в слизистой бронхов у больных БА развивается под влиянием 1Ь-5, синтез которого усиливают 1Ь-2 или 1Ь-15 [14]. В эксперименте показано участие 11.-16, хемоаттрактанта для СБ4+ Т-лимфоцитов, в активации аллерген-специ-фического ^Е-ответа и индукции гиперреактивности респираторного тракта [13]. У больных с атопией значительно усилена продукция ТКЕ-Р, важного фактора аутокринной регуляции В-лимфоцитов, активированных 1Е-4 и С040Ь. ТОТ-Р способствует пролиферации В-лимфоцитов и синтезу [16].
В связи с значительными изменениями в иммунной системе при БА вакцинопрофилактика больных БА детей представляет известную медицинскую проблему [4]. Наибольшую осторожность следует проявлять при иммунизации живыми вирусными вакцинами, вызывающими ослабленный инфекционный процесс [4]. Особое место среди вирусов занимает вирус кори (ВК), вызывающий у больного состояние длительной иммуносупрессии (угнетение реакций клеточного иммунитета), механизмы которой до сих пор точно не определены [5,12]. Хотя ряд превентивных мер, по данным М.К.Костинова [4], обеспечивают безопасность введения живой коревой вакцины (ЖКВ) детям с Б А, особенности их иммунного и цитокинового ответа на вакцинацию и ревакцинацию ЖКВ остаются мало изученными. Установлено, что у детей с аллергическими заболеваниями
титры противокоревых антител в первые месяцы после иммунизации ЖКВ существенно ниже, чем у здоровых детей [4].
Целью настоящей работы были характеристика течения коревого вакцинального процесса и оценка продукции противокоревых антител (АТ) в сопоставлении с исходными нарушениями иммунного и цитокинового статуса у детей с БА.
Материалы и методы
33 ребенка в возрасте от 5 до 15 лет, страдающих БА, в периоде длительной ремиссии были привиты живой коревой вакциной (ЖКВ), причем 14 из них имели первичную (V), а 19 - повторную вакцинацию (RV). Группу сравнения составили 22 практически здоровых ребенка, первично вакцинированных ЖКВ. До вакцинации, на 14-е и 30-е сутки после нее в сыворотке крови определяли стандартным методом (РТГА) суммарный титр противокоревых АТ, содержание IgM, IgA, IgG (по Manchini) и общего IgE (ELISA с применением наборов ТОО “Поли-гност”, СПБ), а также цитокинов IL-ip, TNF-a и IL-4 (ELISA с применением наборов ТОО “Протеиновый контур”, СПБ). Клиническое наблюдение осуществляли в течение 30 суток после прививки. При статистической обработке данных использовали критерий Стьюдента, непараметрический метод “ф“ оценки достоверности различий долей в выборках и ранговый коэффициент корреляции [7].
Результаты и обсуждение
Клиническое течение первичного коревого вакцинального процесса у детей с БА имело некоторые отличительные особенности в виде характерных для кори катаральных явлений в 70% случаев (против 0% у здоровых детей, р<0,001). Кроме того, у некоторых (20%) детей с БА, но не у здоровых, отмечали головную боль. В то же время подъем температуры тела до субфебрильных цифр регистрировали одинаково редко у детей с БА и здоровых (18,2 и 21% соответственно). У большинства детей обеих групп процесс протекал без осложнений (интеркуррентные инфекции возникали в 7,1 и 15,8% случаев у детей с БА и здоровых). При RV 60% детей с БА имели катаральные явления и 13,3% - головную боль. Отмеченные особенности течения вакцинального процесса, по-видимому, связаны с повышенной чувствительностью детей с БА к ЖКВ, обусловленной, возможно, исходной недостаточностью некоторых механизмов клеточной защиты (например, синтеза у-IFN [10]) при данном заболевании. В то же время учащения приступов БА в поствакцинальном периоде мы не наблюдали. Лишь у одного ребенка из первично вакцинированных (7,1%) и у одного из ревак-цинированных (5,3%) зарегистрировали в первую
декаду вакцинального процесса легкие клинические проявления БА.
Динамика продукции (суммарные титры) про-тивокоревых АТ представлена в табл. 1. Из данных таблицы видно, что у первично вакцинированных больных БА антителогенез ослаблен: среднегеометрические титры на 14-е и 30-е сутки после иммунизации существенно ниже, чем у первично вакцинированных здоровых детей (р<0,01 и <0,001 соответственно). Большинство детей (71,4%) к концу первого месяца после прививки остались серонегативными. Однако обследование детей через 1 год показало наличие АТ (у 4 из 6, 66,7%) в достаточно высоких титрах: 3,55±1,07. Это дает основание трактовать иммуногенез при БА как замедленный по динамике накопления противокоревых АТ, что согласуется с оценкой других авторов [4]. При ЯУ дети с БА развивали иммунный ответ по вторичному типу с активацией синтеза противокоревых АТ уже к 14-м суткам вакцинального процесса. Через 1 месяц после IIV серонегативными остались лишь 10% детей с Б А, что не превышает аналогичный показатель у здоровых детей [4].
С какими особенностями исходного иммунного статуса больных БА детей может быть связано угнетение антителообразования при первичной иммунизации ЖКВ? В табл. 2 представлены данные, характеризующие содержание в крови провоспалитель-ных монокинов гШР-а и 1Ь-1(3, а также ^ классов М, А, в и Е, в зависимости от клинической тяжести БА. По средним данным, значительных отклонений концентраций ТОТ в сравнении с показателем у здоровых детей не выявлено, тогда как уровень 1Е-1 оказался повышенным у детей со среднетяжелой БА. Тяжелая БА, напротив, ассоциирована с “нормальным” уровнем 1Ь-1. Обращает на себя внимание исключительно большой интервал концентраций 1Ь-1 у 4 детей с легкой БА (0, 30, 1027 и 1864 пкг/мл) и ТЫР у 3 детей с тяжелой БА (0, 59, 570 пг/мл), что может быть связано с индивидуальными различиями иммунопатогенеза БА [2, 3, 10].
У всех детей с БА выявлена сниженная продукция и при гиперпродукции общего ^Е. Отмечена достоверная тенденция к снижению синтеза ^А и, напротив, к усилению продукции общего ^Е с утяжелением клинических проявлений БА. Активация синтеза ^Е согласуется с доминирующим при БА типом аллергического воспаления - ГНТ [1, 10], тогда как подавление продукции и по-видимому, характерно для больных Б А детей [8].
В динамике коревого вакцинального процесса, в равной мере при V или ЫУ больных БА, мы не обнаружили значимых изменений пула ^ М, А, С. Содержание общего ^Е у первично вакцинированных также изменялось незначительно (табл. 3). Увеличение (более чем в 1,5 раза) продукции ^Е, которое могло бы свидетельствовать о дополнительной сен-
сибилизации вакцинированных детей, на 14-е сутки процесса наблюдали у небольшого числа детей (33,3% больных БА и 25% здоровых). В то же время к 30-м суткам у большинства больных БА (в 66,6% случаев) обнаружили снижение уровня IgE по сравнению с исходным. Возможно, это свидетельствует о некотором благоприятном иммуномодулирующем эффекте ЖКВ у больных БА.
Наибольший интерес представляет выяснение причин ослабленного антительного ответа на ЖКВ у первично вакцинированных больных БА. Мы попытались оценить роль изменений цитокинового статуса в нарушении регуляции антителогенеза у больных БА, сопоставив исходные уровни трех изученных цитокинов с титром противокоревых АТ на 14-е и 30-е сутки после V. Ни у одного из 4 детей с исходно низкой продукцией TNF (0-59 пкг/мл) к 30-м суткам после V АТ не были выявлены, тогда как у 3 из 4 с высокой продукцией цитокина (214-769 пкг/ мл) были обнаружены АТ в титре 1:10 (р<0,01, ранговый коэффициент корреляции р=+ 0,83). Сходным образом, “нормальный” синтез IL-1 (12-175 пкг/мл) у 5 детей (из них 4 были также низкими продуцентами TNF, см. выше) был связан с отсутствием АТ, а гиперпродукция монокина (404->3500 пкг/мл) - с наличием АТ у всех троих детей (р<0,001, р=+1,0). “Нулевой” уровень IL-4 в крови двух вакцинируемых детей с БА сочетался с отсутствием антительного ответа, тогда как трое из 5 детей с исходно повышенной продукцией IL-4 (220-10000 пкг/мл) на 30-е сутки имели АТ (р<0,05).
Значимых изменений продукции TNF-a на 14-й и 30-й дни процесса мы не обнаружили. Активация синтеза IL-lß (увеличение концентрации в 1,5-3 раза от исходной) отмечена у 3 детей, из которых 2 имели АТ к 14-30 суткам, а IL-4 - у 3 детей из 8, причем все трое имели АТ к 30-му дню после введения ЖКВ.
Следует заметить, что все трое детей с тяжелой БА не имели АТ к 30-м суткам вакцинального процесса. Только у 1 из 3 (Ф.В., 14 л) на 14-е и 30-е сутки после V имело место существенное повышение уровня IL-lß в циркуляции (521 и 414 vs 175 пг/мл до V), при некотором снижении концентрации TNF-a (347 и 328 пг/мл vs 570 до V). У второго ребенка с тяжелой БА (П.О., 14 л) с исходно низкой концентрацией обоих монокинов уровень IL-1 после V не изменился (14, 13 и 13 пг/мл до, на 14 и 30-й день соответственно), а TNF-a исчез из циркуляции (59, 1 и 0 пг/мл). Третий ребенок с тяжелой БА (Л.А., 14 л) не имел в крови TNF-a ни до, ни после V. Он же был единственным (из 14) с осложненным течением вакцинального процесса (ОРВИ с 21-го дня после V). В целом, введение ЖКВ больным БА не приводило к увеличению в циркуляции провоспалительного цитокина TNF-a, известного своим участием в патогенезе БА [1, 10], а в ряде случаев способствовало его снижению.
Табл. 1. ПРОДУКЦИЯ ПРОТИВОКОРЕВЫХ АНТИТЕЛ (СРЕДНИЕ ГЕОМЕТРИЧЕСКИЕ ТИТРЫ В LOG 2) У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ЗДОРОВЫХ, ИММУНИЗИРОВАННЫХ ЖКВ
N Группа V/RV до V/RV на 14 сутки на 30 сутки % СН
1 Больные БА п=14 V 0 0,76+0,53 1,02+0,43* 71,4
2 Больные БА п=19 RV 2,97±0,32 6,28+0,84 *■* 5,26±0,56 10,0
3 Здоровые п=22 V 0 2,70+0,37 5,19+0,22 *** 6,2
р 1-3 <0,01 <0,001 <0,001
Примечания: V - вакцинация, RV - ревакцинация, СН- серонегативные. * - р <0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001 в сравнении с исходным уровнем.
Табл. 2. СОДЕРЖАНИЕ В КРОВИ М0Н0КИН0В TNF-аи IL-1ß, ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ЧЕТЫРЕХ КЛАССОВ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ (М±т).
Показатель БА легкая (1) БА среднетяжелая (2) БА тяжелая (3) Р Здоровые
TNF-a пг/мл IL-1 ß 168+104 215+95 210+238 124±33
пкг/мл 734±517 585+159* 95+67 2-3 <0,05 136+26
п 4 12 3 10
IgM г/л 0,85+0,07* 0,73+0,07* 0,63+0,21* 1,21 ±0,03
IgG г/л 8,8+0,76** 8,1+0,47*** 6,3+1,84* 11,7+0,32
IgA г/л 1,36±0,14 1,32±0,12 0,70+0,20 1-3 <0,05 2-3 <0,05 1,06+0,08
IgE кЕ/л 422+155* 960+404* 1160+345* 1-3 =0,05 109+24
п 7 11 3 22
Примечание: * - р<0,05, **- р <0,01, *** - р <0,001 по сравнению с показателем у здоровых детей.
Табл. 3. СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕГО 1дЕ (кЕ/л) В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДЕТЕЙ
С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ (БА) ДО И ПОСЛЕ ПЕРВИЧНОЙ ВАКЦИНАЦИИ (V) ЖИВОЙ КОРЕВОЙ ВАКЦИНОЙ (ЖКВ)
Группа детей N до V ЖКВ после V ЖКВ
на 14-е сутки на 30-е сутки
Больные БА 12 971 + 387 933 + 285 681 + 139
Здоровые 12 133 + 44 167 + 60 166 ± 78
Р < 0,05 < 0,05 < 0,01
При RV детей с Б А мы не выявили значимой взаимосвязи между уровнем продукции in vivo TNF, IL-
1, IL-4 и интенсивностью антителообразования. Из этого следует, что именно первичный ответ на ВК в значительной мере зависит от исходного цитокино-вого статуса ребенка с БА. При этом низкое содержание (или отсутствие) в крови TNF-a, IL-1 {3 или IL-4 может служить прогностическим критерием замедленного антительного ответа на ЖКВ.
Представленные данные позволяют высказать предположение, что регуляция первичного иммунного ответа на ЖКВ у детей с БА имеет свои особенности. Замедленное антителообразование могло быть обусловлено преимущественно клеточной формой иммунного ответа, контролируемой ТЫ, в первые недели вакцинального иммуногенеза. К сожалению, в практике вакцинологии эффективность иммунизации до сих пор оценивается исключительно по наличию “протективного уровня” антител [4]. Клеточно-опосредованный ответ- необходимый компонент противовирусной защиты - остается вне зоны внимания вакцинологов (возможно, из-за отсутствия стандартного метода оценки) и нами не исследован. Однако косвенным подтверждением переключения баланса Th на ТЫ у вакцинированных детей с БА может служить тенденция к снижению синтеза общего IgE к 30-му дню после V.
Если наше предположение верно, то такой вариант ответа на ВК является отличительной чертой данной категории больных, так как в норме проти-вокоревая защита ассоциирована с незначительным и кратковременным ТЫ-ответом с быстрым переключением на Th2- ответ как у переносящих корь, так и у вакцинированных ЖКВ [12, 15]. Так, у больных корью детей подъем уровня IL-2 (в плазме крови), отмеченный в период угасания сыпи, быстро сменялся повышением концентрации IL-4, уровень которого оставался высоким в течение 2 месяцев [12]. Длительную персистенцию Th2 после перенесенной кори рассматривают как один из возможных механизмов коревой иммуносупрессии [5, 12, 15].
Своеобразие первичного ответа на ЖКВ больных БА может быть обусловлено функциональной недостаточностью Th2 и вспомогательных клеток, постоянно “занятых” поддержкой IgE-зависимых реакций на аллергены. Из представленных данных о снижении способности к антителообразованию косвенно может свидетельствовать низкий уровень продукции IgM, IgG и IgA у больных БА, во взаимосвязи с ее тяжестью (см.табл. 2). Результаты сопоставления исходного содержания TNF, IL-1 и IL-4 с наличием антительного ответа на ЖКВ также укладываются в это представление. Именно низкая продукция in vivo TNF-a и IL-1 (3, свидетельствующая о подавлении ци-токинсинтезирующих функций антигенпрезентиру-ющих клеток, а также отсутствие в крови цитокина Th2 IL-4, по нашим данным, ассоциированы с отсро-
ченным во времени антительным ответом, тогда как у детей с гиперпродукцией цитокинов, возможно, генетически детерминированной [9], антителообразование осуществляется уже к концу первого месяца после введения ЖКВ.
Вероятно, позднее формирование специфических к ВК Th2 у детей с БА все же происходит, о чем свидетельствует накопление противокоревых АТ в достаточно высоких титрах через 1 г после V.
Дифференцировка ВК-специфических клеток памяти у детей с БА не нарушена, так как по данным, полученным нами и другими авторами [4], при RV ЖКВ антительный ответ у детей с БА осуществляется по вторичному типу с накоплением АТ в высоких титрах уже к 14-30 дню после прививки.
Как и другие авторы [4], мы не наблюдали у привитых ЖКВ детей с БА (в том числе с тяжелой БА) ни обострения основного заболевания, ни признаков “коревой иммунодепрессии” [5], которая могла бы проявиться в виде осложнений коревого вакцинального процесса интеркуррентными инфекциями, что позволяет предположить у них благоприятный иммуномодулирующий эффект вакцинации ЖКВ, связанный с временным изменением баланса Th вследствие активации ТЫ.
Список литературы
1. Балаболкин И.И. Проблема аллергии в педиатрии // Российский педиатрический журнал. -1998.
- № 2. - С. 49-52.
2. Воронцов И.М. Особенности течения бронхиальной астмы у детей // Бронхиальная астма. Под ред. Г.Б.Федосеева. - СПБ, 1996,- С. 212-223.
3. Климов В.В., Кошовкина Г.В., Кошкарова Н.С., Черевко Н.А., Шкатова А.И., Крат И.В., Денисов А.А. Интерлейкин-2 и интерлейкин-4 при бронхиальной астме с разным спектром сенсибилизации // Rus. J. Immunology. - 1999. - Vol. 4. - Suppl. 1. - P. 119.
4. Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья (практическое руководство для врачей). М., 1996. - 78 с.
5. Ляшенко В.А. Коревая иммунодепрессия в условиях инфекции и вакцинации (обзор литературы) // Иммунология. - 1996. - № 1. - С. 10-12.
6. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей (стратегия лечения и профилактика)”. М., 1997.
7. Плохинский Н.А. Биометрия. М., 1970.
8. Просекова Е.В., Гельцер Б.И., Шаркова В.А., Шестовская Т.Н. Бронхомунал в терапии бронхиальной астмы у детей, иммунологические аспекты. // Rus. J. Immunology. - 1999. - Vol. 4. - Suppl. 1. - P. 119.
9. Федосеев Г.Б., Емельянов A.B., Лотоцкий А.Ю., Минеев В.Н., Немцов В.И., Петрова М.А., Тотолян А. А., Трофимов В.И. Значение биологических дефектов в возникновении бронхиальной астмы // Меди-
цинская иммунология. - 1999. - Т. 1. - № 1-2. - С. 133-140.
Ю.Фрейдлин И.С., Тотолян А. А. Роль изменений иммунной системы в формировании бронхиальной астмы. / Бронхиальная астма. Под ред. Г.Б.Федосеева. - СПБ, 1996. - С. 54-69.
11. Bohle В., Schwihla Н., Huai-Zhong Н. Long-lived Th2 clones specific for seasonal and perennial allergens can be detected in blood and skin by their TCR-hypervariable regions // J. Immunology. - 1998. - Vol. 160. - N 4. - P. 2022-2027.
12. Griffin D., WardB. Differential CD4Tcell activation in measles // J. Infection Diseases. - 1993. - Vol. 168. - N 2.
- P. 275-281.
13. Hessel E., Cruikshank W., Van Ark I. Involvement of IL-16 in the induction of airway hyperresponsiveness
and up-regulation of IgE in a murine model of allergic asthma // J. Immunology. - 1998. - Vol. 160.- N 6. - P. 2998-3005.
14. Mori Akio, Matsunobu Suko, Osamu Kaminuma. IL-15 promotes cytokine production of human Th cells / / J. Immunology. - 1996. - Vol. 156. - N 7. - P. 2400-2406.
15. Ward B., Griffin D. Changes in cytokine production after measles virus vaccination: predominant production of IL-4 suggest induction of a Th2 response. // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1993. - Vol. 67. - P. 171-177.
16. Worm М., Ebermayer K., Henz B. Lymphotoxin-alpha is an important autocrine factor for CD40+ interleukin-4-mediated В-cell activation in normal and atopic donors / / Immunology. - 1998. - Vol. 94. - N 3. - P. 395-402.
поступила в редакцию 20.01.2000 отправлена на доработку 09.03.2000 принята к печати 07.06.2000
