CC BY
113
Проблемы тактики и стратегии терапии больных ВИЧ-инфекцией
Доскожаева С. Т.
Алматинский государственный институт усовершенствования врачей Кафедра инфекционных болезней и ВИЧ-инфекции
Среди наиболее распространенных инфекционных болезней три не имеют полноценной терапии - ВИЧ-инфекция, гепатит С и простой герпес - при которых заразившийся человек остается пожизненно больным. Существующие методы терапии этих болезней имеют целью остановить прогрессирование болезни, уменьшить репликацию вируса, свести до минимума частоту рецидивов [1, 2, 3, 4].
Заря антиретровирусной терапии (АРТ) — 19871990 годы. Первым широко применяемым антиретровирус-ным препаратом стал зидовудин: в 1985 году он прошел клинические испытания, а с марта 1987 года его начали назначать больным.
До 1995 г единственными средствами, одобренными для лечения ВИЧ-инфекции были нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Значительных успехов удалось добиться только в 1996 году, когда появились две новые группы антиретровирусных препаратов и новый подход к терапии [5, 6, 7, 8]. Это были ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Новый подход заключался в применении трехкомпонентных схем лечения, то есть как минимум трех антиретровирусных средств, с целью как можно сильнее подавить репродукцию ВИЧ и снизить вирусную нагрузку. Метод комбинированной терапии получил название высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).
ВИЧ даже после длительного подавления сохраняется в латентном состоянии в клетках, и несколько вирусов достаточно, чтобы без лечения инфекция вспыхнула вновь. Наконец, на Всемирной конференции по СПИДу в Барселоне специалисты согласились с безрадостным фактом: освободить организм от ВИЧ невозможно. По последним данным, для этого ВИЧ-инфицированному потребовалось бы принимать антиретровирусные препараты (АРВП) 50-70 лет [9]. Сегодня более здравой представляется мысль не об уничтожении ВИЧ, а о длительном, пожизненном лечении ВИЧ-инфекции - таком же, как любой хронической болезни, скажем, сахарного диабета. Однако это означает, что больным придется долгие годы принимать препараты, соблюдая жесточайшую дисциплину. Далеко не каждый ВИЧ-инфицированный обладает тем уровнем самодисциплины и теми умственными и физическими способностями, чтобы десять, двадцать, а то и тридцать лет подряд нисколько не нарушать режим лечения, при котором препараты следует принимать по нескольку раз в день в одно и то же время.
Благодаря комбинированной антиретровирусной терапии криптоспоридиоз и саркома Капоши излечиваются полностью, удается справиться даже с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, отпадает потребность в профилактике цитомегаловирусной инфекции. Но главная заслуга ВААРТ - существенное улучшение самочувствия больных.
В тех странах, где антиретровирусные препараты были общедоступны, преимущества ВААРТ сразу стали очевидными. Частота госпитализаций по поводу ВИЧ-инфекции, смертность от нее и заболеваемость оппортунистическими инфекциями снизилась на 60-80%. Для врачей - сотруд-
АИВ-инфекциясымен ауыратын науцастар терапиясыныц тактикасы мен стратегиясыныц Mscenenepi
Доскожаева С. Т.
АРТ иммундыщ жYйеmmц функциясын щалпына келтiруге, вмiрге ауыр крут келтiретiн щатерлi аурулардыц даму тзуекелт твмендетуге, шиелетсулердщ санын азайтуга жэне АИВ-инфекциясъмен ауыратын наущастардыц вмiрiн узартуга, АИВ-инфекциясыныц баска тулгаларга жугу тэуекелт твмендетуге мумктдж бередi. Емдеу тактикасы тиiмдi АРТ-нщ басталуы-нан иммундыщ жYйенiц ауыр шиелетсулердщ дамуына дейт багытталу керек. Сонымен щатар, АРТ АИВ-инфекциясымен ауыратын наущастарга жYйелiмедициналыщ квмек кврсетудщ ажырамас бвлг болуы тшс.
Проблемы тактики и стратегии терапии больных ВИЧ-инфекцией
Доскожаева С. Т.
АРТ позволяет восстановить функцию иммунной системы, снизить риск развития тяжелых угрожающих жизни заболеваний, уменьшить число осложнений и продлить жизнь больным ВИЧ-инфекцией, снизить риск распространения ВИЧ-инфекции другим лицам. Лечебная тактика должна быть направлена на начало эффективной АРТ до развития тяжелых поражений иммунной системы и АРТ должна стать неотъемлемой частью комплексной медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией
Problems of tactics and strategy of treatment of patients with HIV-infection
Doskozhayeva S.T.
ART allows to restore the function of immune system, to lower risk of development ofserious diseases menacing to life, to reduce number of complications and to prolong life ofpatients of HIV-infection, to lower risk of diffusion of a HIV-infection to other people. Medical tactics should be referred on the beginning of the effective АRТ before development of crushing defeats of immune system and АRТ should become an integral part of complex medical aid to those who are sick with HIV-infections.
ников специализированных центров по лечению СПИДа изменения были ошеломительными. Больные в тяжелейшем состоянии, находившиеся на пороге смерти, получали новый шанс на жизнь. Однако не все было столь радужно: 1) препараты оказывали тяжелые побочные эффекты; 2) для того, чтобы лечение было эффективным, больные должны были принимать как минимум 95% предписанных им доз; 3) первоначальные надежды на то, что новые средства позволят полностью излечить ВИЧ-инфекцию, не оправдались; 4) возникла и вышла на первый план новая проблема - лекарственная устойчивость возбудителя, которая стала предметом тревог как для самих ВИЧ-инфицированных, получающих лечение (поскольку оно становится неэффективным), так и для всего общества (которому угрожало распространение устойчивых штаммов ВИЧ). И, тем не менее, в целом прогресс был впечатляющим. СПИД стали рассматривать не как неотвратимо прогрессирующий недуг, а как хроническое заболевание, которое поддается лечению.
Поскольку за последние годы сведений о неблагоприятных последствиях антиретровирусной терапии стало больше, существенно изменился подход к ней [11]. К 2000 году многие жесткие рекомендации прежних лет были пересмотрены. Сегодня чаще услышишь не « Бить ВИЧ раньше и сильнее!», а «Бить как можно сильнее, но только при необходимости». Теперь основным предметом обсуждения стал простой вопрос: «Когда начинать лечение?». Ответ на него нередко требует крайней осторожности.
В 2004 году в Республике Казахстан впервые разработаны, а в 2011 году пересмотрены «Протоколы по предоставлению помощи и лечения при ВИЧ-инфекции и СПИДе» [10].
В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции в республике доступны три группы антиретровирусных препаратов: нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторы протеазы (ИП). В общей сложности зарегистрировано около 20 препаратов, в том числе комбинированных. В марте 2003 года появился энфувиртид - родоначальник четвертой группы антиретровирусных средств. В ближайшие годы, скорее всего, будут одобрены к применению многие из разрабатываемых сегодня препаратов и групп. Кроме того, проводятся исследования в области иммунотерапии ВИЧ-инфекции с помощью вакцин и цитокинов (интерферонов, интерлейкинов).
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ): Абакавир (Зиаген), Зидовудин (Азидотимидин, Ретровир), Зальцитабин (Хивид), Диданозин (Видекс), Ставудин (Зерит), Ламивудин (Эпивир), Тенофовир (Вирид).
Механизм действия. Действие НИОТ направлено на обратную транскриптазу - фермент ВИЧ. НИОТ выступают в качестве «подложного строительного материала», конкурируя с естественными нуклеозидами, аналогами которых они являются и от которых отличаются лишь небольшими изменениями в молекуле рибозы. Из-за этого изменения аналоги нуклеозидов не способны образовывать фосфодиэфирную связь, которая необходима для построения цепи ДНК, так что когда они встраиваются в формирующуюся ДНК, ее синтез останавливается. Чтобы стать активным, НИОТ должен подвергнуться внутриклеточному фосфорилированию, в результате которого он превращается в трифосфат.
НИОТ служат основой почти всех схем антиретровирусной терапии. Они являются мощными ингибиторами репликации ВИЧ при приеме внутрь.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ): Невирапин (Вирамун), Ифавиренц (Сустива, Стокрин).
Механизм действия. Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. В отличие от НИОТ, ННИОТ не выступают в качестве подложного строительного материала. Они напрямую и неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеози-дов. В результате способность фермента связываться с нуклеозидами ослабевает, и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не нуждаются во внутриклеточной активации. ННИОТ в сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно активны. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку ННИОТ, по крайней мере, не уступают ингибиторам протеазы.
Ингибиторы протеазы (ИП): Ампренавир (Агенераза), Индинавир (Криксиван), Лопинавир/ ритонавир (Лопинавир-Р, Калетра), Нелфинавир (Вирасепт), Нелфинавир (Вирасепт), Ритонавир (Норвир), Саквинавир
(Инвираза, Фортоваза).
Механизм действия. Протеаза ВИЧ расщепляет полипротеин Оад-Ро! на отдельные белки. При ее подавлении нарушается сплайсинг и созревание вирусной мРНК, в результате чего образуются новые вирусные частицы, не способные заражать новые клетки.
Усиление ритонавиром позволяет существенно облегчить режим терапии ИП и применять их в гораздо меньших дозах. Еще одна цель усиления ИП - повысить активность терапии. Будучи усиленными, индинавир и ампренавир приобретают эффективность в отношении устойчивых штаммов ВИЧ.
Ингибиторы проникновения. Процесс проникновения ВИЧ в клетку-мишень, то есть лимфоцит 004, происходит в три основных этапа:
• прикрепление ВИЧ к мембранному рецептору - молекуле 004 (мишень для ингибитора прикрепления);
• взаимодействие ВИЧ с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов);
• слияние ВИЧ с лимфоцитом (мишень для ингибиторов слияния).
Все три указанных класса препаратов сегодня объединены в группу ингибиторов проникновения. Даже, если исследования покажут, что эффективность препаратов этой группы невелика, уж одно появление средств с новым механизмом действия - это величайшее достижение, ведь оно открывает новые пути для борьбы с ВИЧ-инфекцией.
Цели антиретровирусной терапии
Клинические цели. Продление жизни и улучшение ее качества.
Вирусологические цели. Максимально возможное снижение вирусной нагрузки (предпочтительно до <20-50 копий/мл) в течение как можно более длительного времени, с тем чтобы: остановить или замедлить прогрессирование заболевания; предотвратить или отсрочить возникновение резистентных штаммов.
Иммунологические цели. Восстановление иммунной системы, как количественных показателей (повышение количества лимфоцитов 004 до нормального уровня), так и качественных (восстановление адекватного патоген-специфического иммунного ответа).
Терапевтические цели. Рациональное планирование схем лечения так, чтобы достичь клинических, вирусологических и иммунологических целей и при этом: сохранить возможности использования как можно более широкого спектра антиретровирусных препаратов в дальнейшем; максимально снизить риск побочных эффектов и токсического действия препаратов; максимально обеспечить пациенту соблюдение режима лечения.
Эпидемиологические цели. Снизить число случаев передачи ВИЧ, а в идеале, предупредить дальнейшую передачу ВИЧ.
Принципы лечения
Мы должны продлить больному жизнь, сохранив ее как можно более полноценной и здоровой. Это означает, что необходимо не только предупредить развитие оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, но и бороться с побочными эффектами лечения. В идеале лечение не должно или почти не должно менять привычную жизнь больного. Безусловно, стремиться повысить число лимфоцитов 004 и снизить вирусную нагрузку надо, но и сохранить больному нормальное самочувствие не менее важно!
Успех и неудача лечения. Для оценки успеха и неудачи лечения можно использовать разные критерии - вирусоло-
гические, иммунологические и клинические. Раньше всего судить об успехе терапии позволяют вирусологические критерии (снижение или повышение вирусной нагрузки). Затем, обычно достаточно скоро, становится понятно, дает ли лечение иммунологический эффект (по иммунологическому критерию - увеличению или сокращению числа лимфоцитов CD4). Позже всего проявляется клиническая неудача лечения - ее признакам всегда предшествует ухудшение лабораторных показателей. Клинический успех лечения, напротив, становится очевиден куда раньше - общее состояние на фоне успешной ВААРТ быстро улучшается.
Самый важный вопрос лечения ВИЧ-инфекции: когда начинать ВААРТ? Показания к антиретровирусной терапии определяют по данным клинического исследования, числу лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузке. Именно на основании этих трех важнейших показателей врач решает, следует ли начать антиретровирусную терапию, или можно ее отложить.
При определении показаний к началу антиретровирусной терапии следует придерживаться классификации ВОЗ для взрослых и подростков.
Показания к АРТ
• Стадия III или IV по классификации ВОЗ независимо от уровня лимфоцитов CD4
• Стадия I или II по классификации ВОЗ, если число лимфоцитов CD4 <350 мкл"1
Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков, разработанная экспертами ВОЗ
Первичная ВИЧ-инфекция:
• Острая лихорадочная фаза (острый ретровирусный синдром)
Клиническая стадия 1
• Бессимптомное течение
• Персистирующая генерализованная лимфаденопатия
Клиническая стадия 2
• Себорейный дерматит
• Ангулярный хейлит
• Рецидивирующие язвы слизистой рта (два или более раз за последние 6 месяцев)
• Опоясывающий лишай (обширные высыпания в пределах одного дерматома)
• Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей (два или более случаев синусита, среднего отита, бронхита, фарингита или трахеита за любые 6 месяцев)
• Онихомикозы
• Потеря массы тела менее 10% от исходного.
Клиническая стадия 3
• Необъяснимая потеря веса (более 10% в течение 6 месяцев)
• Лихорадка неясной этиологии более 1 месяца
• Необъяснимая хроническая диарея длительностью более месяца
• Туберкулез легких
• Туберкулез периферических лимфатических узлов
• Волосатая лейкоплакия полости рта
• Рецидивирующий кандидозный стоматит (два или более раз за 6 месяцев)
• Тяжелые бактериальные инфекции (например, пневмония, пиомиозит, инфекции костей и суставов, менингит, сепсис)
• Острый язвено-некротический стоматит, гингивит или периодонтит
Клиническая стадия 4
• Синдром кахексии, обусловленный ВИЧ-инфекцией
• Внелегочный туберкулез (кроме периферических лимфоузлов)
• Пневмоцистная пневмония
• Рецидивирующая тяжелая или подтвержденная рентгенологически бактериальная пневмония (два или более раз в течение года)
• Цитомегаловирусный ретинит (± колит)
• Герпес, вызванный ВПГ (рецидивирующий или персистирующий не менее 1 месяца)
• Энцефалопатия, обусловленная ВИЧ-инфекцией
• Кардиомиопатия, обусловленная ВИЧ-инфекцией
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
• Саркома Капоши и другие, обусловленные ВИЧ-инфекцией новообразования
• Церебральный токсоплазмоз
• Локализованная и генерализованная форма канди-доза (кандидозный эзофагит, бронхит, пневмония), кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз
• Криптоспоридиоз
• Криптококковый менингит
• Диссеминированные инфекции, вызванные атипичными микобактериями
Как начать ВААРТ?
Чаще всего первая схема ВААРТ включает два НИОТ в сочетании либо с ИП, либо с ННИОТ, либо с еще одним НИОТ.
Какие группы препаратов использовать? Сегодня в качестве первых схем ВААРТ всегда используют комбинации из двух НИОТ и ННИОТ или ИП.
Схемы АРТ первого ряда: Зидовудин+ламивудин+ (ифавиренц или невирапин) или тенофовир+(ламивудин или эмтрицитабин)+(ифавиренц или невирапин). Антиретровирусные препараты класса ИП в сочетании с двумя НИОТ используются в АРТ первого ряда в исключительных случаях.
Когда менять схему ВААРТ? Существует три причины для изменения схемы ВААРТ: вирусологическая неудача лечения, острые побочные эффекты, отдаленные побочные эффекты (или их высокая вероятность).
Вирусологическая неудача лечения. Если вирусная нагрузка снижается недостаточно или растет, схему ВААРТ следует менять быстро - неполное подавление вируса всегда сопряжено с риском новых мутаций, которые способны привести к перекрестной устойчивости и еще больше сузить круг выбора препаратов. О недостаточном подавлении вируса свидетельствует вирусная нагрузка больше 50 мл "1.
Побочные эффекты. Не каждый побочный эффект требует немедленно менять схему лечения. Никогда не следует забывать, что препаратов не так уж много. Желудочно-кишечные нарушения, которые часто возникают в первые недели терапии, не опасны и нередко проходят самостоятельно или требуют простой симптоматической терапии. То же относится и ко многим побочным эффектам. В то же время есть ряд побочных эффектов, которые требуют немедленной отмены препаратов: тяжелая диарея, не прекращающаяся через несколько недель приема лоперамида; мучительная тошнота, не купируемая метоклопрамидом, требующая постоянной симптоматической терапии или сопровождающаяся потерей веса; панкреатит; лактацидоз; тяжелые аллергические реакции, сопровождающиеся поражением слизистых, лихорадкой; почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, рецидивирующая почечная колика; поражение печени, сопровождающееся повышением активности аминотрансфераз (более 5 норм).
При выявлении признаков неэффективности схемы
Схема первого ряда Схема второго ряда
Зидовудин+ламивудин+ (ифавиренц или невирапин) Лопинавир/ритонавир+тенофовир+ ламивудин или эмтрицитабин или Лопинавир/ритонавир+тенофовир+ абакавир или диданозин или Лопинавир/ритонавир+тенофовир+(зидовудин+ламивудин)
тенофовир+(ламивудин или эмтрицитабин)+(ифавиренц или невирапин) Зидовудин+ламивудин+ тенофовир Зидовудин+ламивудин+ Лопинавир/ритонавир Лопинавир/ритонавир+ зидовудин+ламивудин или Лопинавир/ритонавир+диданозин+Зидовудин или абакавир Лопинавир/ритонавир+абакавир+ диданозин Тенофовир+ эмтрицитабин+ (ифавиренц или невирапин)
ВААРТ первого ряда, рекомендуется перевести на анти-ретровирусную терапию второго ряда.
Показания к применению схем второго ряда:
1. Непереносимость схемы первого ряда.
Допустимо заменить препарат, который пациент не
переносит, на другой того же класса (ИП-ИП, НИОТ-НИОТ, ННИОТ-ННИОТ).
2. Неэффективность схемы первого ряда на основе ННИОТ.
Назначать ИП в сочетании с другими НИОТ.
Неэффективность схем второго ряда
Если подтверждена неэффективность схем второго ряда, решают вопрос о переходе на резервную схему терапии. Резервными называют схемы, включающие препараты, активные даже против штаммов с частичной лекарственной устойчивостью. Желательно провести исследование лекарственной чувствительности.
Подготовка к АРТ. Короткий курс обучения и другие мероприятия, направленные на подготовку пациента к лечению, приносят огромную пользу. В рамках системы оказания медицинской помощи для решения этой задачи необходимо иметь подготовленный персонал и другие ресурсы. Особенно эффективно привлечение консультантов из числа ВИЧ-инфицированных, получающих АРТ.
Таким образом, АРТ позволяет восстановить функцию иммунной системы, снизить риск развития тяжелых угрожаемых жизни заболеваний, уменьшить число осложнений и продлить жизнь больным ВИЧ-инфекцией, снизить риск распространения ВИЧ-инфекции другим
лицам. Лечебная тактика должна быть направлена на начало эффективной АРТ до развития тяжелых поражений иммунной системы и АРТ должна стать неотъемлемой частью комплексной медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией.
Список литературы
1. Галегов Г.А. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транс-криптазы в терпи ВИЧ-инфекции. //Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - т. 50, № 4. - С. 23-26.
2. Коваленко С.Н., Сологуб Т.В., Соловьева С.Л. Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на качество жизни ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. //Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова. -Санкт-Петербург, 2004. - № 1. - С. 132-136.
3. Кравченко А.В. Применение невирапина при комбинированной антиретровирусном лечении взрослых больных с ВИЧ-инфекцией. //Терапевтический архив. - 2004. - т.76, № 11. - С. 68-71.
4. Кравченко А.В., Беляева В.В., Ситдыкова Ю.В., Богословская Е.В. Факторы, определяющие эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией. //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005. - № 5. - С. 53-58.
5. Беляева В.В., Кравченко А.В., Покровский В.В. Разработка подходов к повышению приверженности к антиретровирусной терапии у больных с инфекцией вируса иммунодефицита человека. //Терапевтический архив. - 2003. - т. 75, № 11. - С. 36-38.
6. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. ВИЧ-инфекция. - Санкт-Петербург: Издательство «Питер», 2000. - 320 с.
7. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение, М., Медицина, 2000. - 489 с.
8. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция (клиника и лечение). - Санкт-Петербург: Издательство «СПИД, секс, здоровье», 2000. - 367 с.
9. Под редакцией Кристиана Хоффмана и Бернда Кампса. Лечение ВИЧ-инфекции. - Flying Publisher, 2003, - 150 с.
10. Периодические протоколы (стандарты) диагностики, лечения и предоставления медицинской помощи при ВИЧ-инфекции и СПИДе. - Алматы, 2011.
11. Джон Бартлетт, Джоэл Галлант. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. - Медицинская школа Университета Джона Хопкинса. Балтимор, Мэриленд. США.- 2007. - 557 с.
