CC BY
175
УДК 616-099 БКК 52.8
ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ - МИФ ИЛИ
РЕАЛЬНОСТЬ (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ)
СИТДИКОВ И.И., МОСКАЛЕВА А.В., ВЛАСОВА Т.И. ФГБОУВО "МГУ им. Н.П. Огарева", Саранск, Россия e-mail: vudi.95@,mail.ru
Аннотация
Проблема гепатотоксичности антиретровирусной терапии (ВААРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV) остается обсуждаемой. Выявлено, что ВААРТ пациентов с коинфекцией снижает прогрессирование фиброза печени и вероятность развития печеночной недостаточности у лиц с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HBV(HCV) и раннее начало ВААРТ в соответствии с рекомендованными схемами лечения.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, конфекция ВИЧ/HBVHCV), гепатотоксичность, фиброз печени, ВААРТ.
Актуальность. Несмотря на значительный прогресс в области науки и медицины, проблема ВИЧ-инфицирования населения на сегодняшний момент, к сожалению, остается чрезвычайно актуальной. ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения: на сегодняшний день он унес более 35 миллионов человеческих жизней. Только в 2016 г. от причин, связанных с ВИЧ, во всем мире погибло около 1,0 миллиона человек. По данным Всемирной организации
здравоохранения на конец 2016 года в мире насчитывалось примерно 36,7 миллиона человек с ВИЧ-инфекцией, а 1,8 миллиона человек приобрели ВИЧ-инфекцию в 2016 году [5]. Кроме того, стоит отметить, что большинство заболевших имеют
сопутствующую патологию - вирусный гепатит В и/или С, что объясняется их схожими путями передачи. Причем статистика по заболеваемости вирусными гепатитами еще более впечатляющая - по новым данным Всемирной организации здравоохранения, предположительно 325 миллионов человек в мире живут с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ИБУ) или вирусом гепатита С (НСУ) [9]. Коинфицирование ВИЧ/HBV или ВИЧ/Н^ представляет серьезную проблему в плане прогноза и выживаемости пациентов, что обуславливает тщательный подбор тактики и методов лечения. Открытым остается вопрос
гепатотоксичности антиретровирусных
препаратов, особенно в условиях существования коинфекции в организме.
Цель работы. На основе анализа литературных данных оценить современное состояние проблемы гепатотоксичности ретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV).
Результаты исследования. Одной из проблем современного течения коинфекции ВИЧ/ НСУ и ВИЧ/ НВУ является поражение печени по типу фиброза печени с последующей печеночной недостаточностью, приводящей к летальному исходу. У пациентов с коинфекцией наблюдается более быстрое прогрессирование фиброза печени, что обуславливается как гепатотоксичным действием вирусного гепатита С или В, так и гепатотоксичностью вируса иммунодефицита человека. Показано, что ВИЧ значительно изменяет течение вирусных гепатитов В и С, повышая уровни виремии при этих инфекциях, особенно в период сероконверсии. Повышение в 2-8 раз уровней виремии значительно увеличивает риск инфицирования
вертикальным путем и при половых контактах. ВИЧ - инфекция утяжеляет гистологическое течение вирусных гепатитов, увеличивая риск развития и ускоряя течение цирроза, печеночной недостаточности и
печеночноклеточного рака. Данные феномены объясняют более ранним прогрессированием
фиброза у лиц с сочетанной инфекцией, что коррелирует с количеством CD4+ Т-лимфоцитов (менее 200 клеток в 1 мл). Механизмы ускоренного прогрессирования хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных могут включать в себя как прямые эффекты вируса, так и иммунологические нарушения, в частности усиление апоптоза или подавление специфического ответа Т-клеток в отношении HCV [22]. Кроме того, ВИЧ вызывает усиление секреции цитокинов (интерлейкинов 4, 5 и 13, трансформирующего фактора роста b), которые усиливают воспаление и фиброз печени [20, 24]. Причинами повреждения печеночной ткани могут быть также усиленный апоптозгепатоцитов или накопление в печени цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов и выделение ими фактора некроза опухоли a, вызывающего фиброз печени [17]. Не так давно было показано, что ВИЧ способен к репликации в гепатоцитах и звездчатых клетках печени и вызывает усиление экспрессии коллагена и секреции провоспалительных цитокинов [13, 18].
Стоит отметить, что в различных литературных источниках приведены данные о том, что и сама антиретровирусная терапия может привести к прогрессированию фиброза печени и, как следствие, к печеночной недостаточности у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Так, например, ряд зарубежных исследователей выделяет несколько
механизмов гепатотоксичности
антиретровирусных препаратов [14]: (1) повреждение митохондрий при лечении нуклеозидными аналогами; (2) реакции гиперчувствительности (невирапин,
ифавиренц, абакавир); (3) прямое гепатотоксическое действие (ритонавир в полных дозах); (4) восстановление иммунной функции у больных с тяжелой иммуносупрессией. Нуклеозидные аналоги могут способствовать развитию стеатоза печени, который часто наблюдается у ВИЧ-инфицированных [23]. Стеатогепатит ускоряет прогрессирование фиброза печени у пациентов с хронической HCV- инфекцией. Частота стеатоза печени выше у пациентов с генотипом 3 вируса, который нередко обнаруживают у ВИЧ-инфицированных наркоманов, что может быть одним из объяснений ускоренного развития фиброза печени и более высокой
частоты гепатотоксичности лекарственных средств [19].
При коинфекции ВИЧ/HBV также наблюдается прогрессирующий фиброз печени, который вызван как опосредованным через иммунную систему организма пациента действием вируса гепатита В на гепатоциты, так и воздействием ВИЧ и гепатотоксичностью антиретровирусных препаратов [4].
Таким образом, учитывая длительность необходимой терапии (пожизненное применение препаратов) при ВИЧ-инфекции, а также доказанную гепатотоксичность антиретровирусной терапии и ухудшение общего состояния у больных с микст -инфекцией, возникает проблема применения антиретровирусных препаратов на фоне коинфекции ВИЧ/ HCV и ВИЧ/HBV у пациентов, нуждающихся в данном лечении.
Несомненно, для увеличения
продолжительности и улучшения качества жизни пациентов необходимо проведение комбинированной рациональной терапии как ВИЧ-инфекции, так и хронических вирусных гепатитов. Однако, учитывая побочные эффекты, в частности, гепатотоксичность антиретровирусной терапии, возникает вопрос: как предотвратить возникновение
нежелательных эффектов терапии и не навредить пациенту и, в то же время, оказать ему необходимую полноценную помощь.
Антиретровирусные препараты обладают высокой гепатотоксичностью, о чем свидетельствует множество отечественных и зарубежных исследований. Следует отметить, что гепатотоксичность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, являющихся основными антиретровирусными препаратами первой линии и входящих в состав подавляющего большинства комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии, встречается довольно редко. Она достоверно доказана у зидовудина, диданозина и ставудина и проявляется в форме гепатомегалии, повышения активности печеночных ферментов (в основном, АлАТ иАсАТ) и/или лактоацидоза [15, 21]. Абакавир и ламивудин также способны вызывать подобные эффекты, но в гораздо меньшей степени. Следует избегать схем зидовудин + диданозин и ставудин + диданозин. Гепатотоксичность
ненуклеозидных ингибиторов обратной транскиптазы связана в большинстве случаев с невирапином. Риск развития поражений печени
при приеме невирапина различается у мужчин и женщин. Кроме того, он сильно зависит от уровня СБ4+ Т-лимфоцитов на момент начала лечения. Невирапин не применяется у женщин, если на момент начала лечения уровень СБ4+ Т - лимфоцитов выше 250 клеток/мкл, и не применяется у мужчин, если к началу лечения число СБ4+ Т-лимфоцитов более 400 в мкл. Стоит отметить, что если речь идет не о начале лечения, а о замене какого-то другого препарата на невирапин, то уровень СБ4+ Т -лимфоцитов не играет важной роли с точки зрения риска развития побочных эффектов, особенно если вирусная нагрузка уже неопределяемая. Также риск минимален, если невирапин по какой-либо причине добавляется в качестве дополнительного препарата к уже принимаемой схеме. Однако известны и случаи летального исхода на фоне приема невирапина. Ингибиторы протеаз обладают слабой гепатотоксичностью, однако высокие дозы ритонавира (более 1000 мг в сутки) могут быть более токсичными, чем другие ингибиторы протеаз. Следует также отметить, что гепатотоксический эффект ингибиторов протеаз может проявиться в любой период лечения, в отличие от ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, у которых он проявляется в первые недели приема. Однако, несмотря на высокую частоту гепатоксического эффекта высокоактивной антиретровирусной терапии, почти у 90% пациентов, независимо от наличия поражения печени, лечение не вызывает тяжелого повреждения печени [3]. В основе развития гепатотоксичности к перечисленным препаратам лежат различные патогенетические механизмы, что отражается и на сроках ее возникновения. Так, в основе реакции гепатотоксичности на нуклеозидные ингибиторы обратной лежит митохондриальная токсичность. Сроки возникновения данной патологии достигают 6 месяцев и более от начала терапии. Гистологически определяют признаки жировой дистрофии печени. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. В основе патологических реакций на атазанавир и индинавир лежит ингибирование печеночного фермента
глюкуронилтрансферазы, что приводит к повышению уровня билирубина сыворотки крови. Данное состояние возникает почти у
47% пациентов, получающих эти препараты. Из них менее 2% прекращают лечение. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Однако если гипербилирубинемия проявляется клинически выраженной желтухой, это может вызывать затруднения в общении с другими людьми, мешать повседневной жизни. После отмены препарата уровни билирубина нормализуются [10].
Однако научный прогресс в области медицины и, в том числе, в области лечения ВИЧ-инфекции не стоит на месте. Согласно обновленным рекомендациям европейского клинического общества по СПИДу (EACS) по лечению ВИЧ-инфекции от октября 2017 года препараты, имеющие высокую
гепатотоксичность, а именно зидовудин, ставудин, диданизин, невирапин и некоторые другие в настоящее время исключены из основных схем высокоактивной
антиретровирусной терапии. В настоящее время целесообразно использовать следующие схемы лечения [11]:
2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор интегразы:
• абакавир/ ламивудин/ долутегравир
• тенофовира алафенамид (TAF)/ эмтрицитабин или тенофовира дизопроксилфумарат (TDF)/ эмтрицитабин + долутегравир
• TAF /эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат или TDF/ эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат
• TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + ралтегравир
2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
• TAF/ эмтрицитабин/ рилпивирин
• TDF/ эмтрицитабин/ рилпивирин
2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор протеазы:
• TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + дарунавир/ кобицистат или дарунавир/ ритонавир
В вышеприведенные схемы лечения включены препараты, у которых отсутствует достоверно доказанная гепатотоксичность как у пациентов с изолированной ВИЧ-инфекцией, так и у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Кроме того, имеются данные, что высокоактивная антиретровирусная терапия данными препаратами у пациентов с микст -
инфекцией, наоборот, приводит к статистически достоверному снижению летальности от прогрессирующего заболевания печени за счет присущего ей антифибротического эффекта [6]. Доказано, что комбинированная антиретровирусная терапия ослабляет ремоделирование внеклеточного матрикса печени у пациентов с ВИЧ -нифекцией [16]. Также, необходимо отметить, что препараты, входящие в состав комбинированной антиретровирусной терапии способны достоверно снижать выраженность фиброза печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Так, например, ламивудин, применяющийся в основных схемах терапии ВИЧ-инфекции, является также одним из основных препаратов, используемых для лечения вирусного гепатита В. Он способен подавлять репликацию вируса и значительно снижать вирусную нагрузку, тем самым замедляя прогрессирование фиброза печени, а при длительном применении препарата -уменьшать выраженность патологических изменений печени и приводить к частичному регрессу фиброза печени [1].
Успешный ответ на антиретровирусную терапию среди коинфицированных ВИЧ/HCV пациентов ассоциирован с ростом клеточного иммунного ответа на вирусный гепатит С, снижением уровня РНК вирусного гепатита С и элиминацией данного возбудителя. В связи с этим при коинфекции рекомендуется начинать антиретровирусную терапию уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Начало лечения ВИЧ-инфекции перед значительным падением числа CD4+ Т-лимфоцитов позволяет сохранить специфический иммунный ответ на вирус гепатита С и предотвратить прогрессирование фиброза печени. Применение
антиретровирусной терапии у
коинфицированных пациентов снижает возможность декомпенсации печени и развития летального исхода. Стоит отметить, что прогрессирование фиброза печени у больных с коинфекцией ВИЧ/HCV в значительной мере определяется порядком инфицирования больных этими патогенами. Доказано, что прогрессирующий характер фиброз печени принимает гораздо чаще в тех случаях, когда ВИЧ поступает в организм раньше, чем вирус гепатита С. Эта категория больных отнесена к группе высокого риска прогрессирования фиброза печени, в то время как пациенты, у которых первым патогеном служил вирус
гепатита С, составили группу наименьшего риска. Таким образом, при оценке факторов риска прогрессирующего фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/HCV, следует учитывать проведение больному антиретровирусной терапии, сочетание препаратов для антиретровирусной терапии, а также, при возможности, порядок поступления вирусных возбудителей в организм пациента. Имеются данные, что сам факт приема антиретровирусной терапии значительно увеличивает вероятность регрессирующего течения фиброзных изменений печени, при этом наиболее благоприятной для развития фиброзного процесса в печени служит схема лечения, при которой ингибиторы обратной транскриптазы находятся в сочетании с ингибиторами протеазы или интегразы. В последнем случае, если инфицирование вирусным гепатитом С произошло раньше, чем ВИЧ, прогрессирующий фиброз печени не отмечается вообще [2, 12]. В исследовании А.В. Кравченко "Современные схемы
антиретровирусной терапии" от 2016 года также показано, что применение в терапии у больных ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом С ралтегравира, который также входит в современные схемы лечения ВИЧ-инфекции, убедительно показало уменьшение гепатотоксичности схемы антиретровирусной терапии и улучшение показателей липидов крови [7].
При выборе антиретровирусных препаратов у больных хроническим гепатитом В следует назначать два нуклеозидных ингибитора обратной транскиптазы, активных в отношении вирусного гепатита В, прежде всего тенофовир в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином. У пациентов с нормальной или незначительно повышенной (менее 2,5 норм) активностью АлАТ их рекомендуется сочетать с ифавирензом, а у пациентов с более высокой активностью АлАТ - с ингибиторами протеазы, усиленными ралтегравиром. Среди ингибиторов протеазы предпочтение обычно отдают лопинавиру или атазанавиру [8].
Выводы. Современная рациональная высокоактивная антиретровирусная терапия пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV и ВИЧ/HВV не только не увеличивает частоту поражения печени, но и достоверно снижает прогрессирование фиброза печени за счет уменьшения вирусной нагрузки, а, следовательно, снижает вероятность развития в
будущем печеночной недостаточности у пациентов с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения и улучшения прогноза и качества жизни пациентов необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HСV и
ВИЧ/HВV и незамедлительное начало эффективной комбинированной
высокоактивной антиретровирусной терапии в соответствии с рекомендованными схемами лечения.
Список литературы
1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В / Д.Т. Абдурахманов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20., №1. - С. 1420.
2. Антиретровирусная терапия и риск прогрессирования фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/ВГС / М.С. Аристанбекова [и др.]//Медицинские новости Грузии. - 2017. - №5. - С. 58-63.
3. Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные эффекты /М. Доценко [и др.] //Рецепт. - 2007. - №4.
- С. 104-110.
4. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук [и др.]. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. -117 с.
5. ВИЧ/СПИД/Центр СМИ ВОЗ //Информационный бюллетень. - 2017.
6. Кижло С.Н. Сочетание противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции / С.Н. Кижло, С.Ю. Романова //ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - №3. - С. 88-93.
7. Кравченко А.В. Современные схемы антиретровирусной терапии /А.В. Кравченко //Медицинский совет. - 2016.
- №17. - С. 84-89.
8. Моисеев С.В. Хронический гепатит В у ВИЧ-инфицированных / С.В. Моисеев, С.Л. Максимов, Д.Т. Абдурахманов //Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - №23. - С. 5-12.
9. Новые данные о гепатите свидетельствуют о необходимости безотлагательных глобальных действий / Центр СМИ ВОЗ // Выпуск новостей ВОЗ. - 2017.
10. Особенности поражения печени при ВИЧ-инфекции / Е.В. Колесникова // Сучасна гастроэнтерологгя. - 2008. -№5. - С. 100-104.
11. Рекомендации EACS по лечению ВИЧ-инфекции/ Рекомендации Европейского клинического общества СПИДа// Рекомендации EACS 9.0. - 2017. - 9.0 - 103 с.
12. Antiretroviral therapy and sustained virological response to HCV therapy are associated with slower liver fibrosis progression in HIV-HCV-coinfected patients: study from the ANRS CO 13 HEPAVIH cohort / M.A. Loko [et al.] //Antivir. Ther.
- 2012. - Vol. 17, №7. - P. 1335-1343.
13. Blackard J. HCV/ HIV co-infection: time to re-evaluate the role of HIV in the liver? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Vol. 15, №5. - Р. 323-330.
14. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel / V. Soriano [et al] // J. AIDS. - 2007. - №21. - Р. 1073-1089.
15. Clavel F. HIV Drug Resistance / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Vol. 350, №10. - P. 1023-1035
16. Combined antiretroviral therapy attenuates hepatic extracellular matrix remodeling in HIV patients assessed by novel protein fingerprint markers / J. Diana е al.] // J. AIDS. - 2014. - Vol. 28, №14. - Р. 2081-2090.
17. HIV-specific T-cells accumulate in the liver in HCV/HIV co-infection /B. Vali [et al.] //PLoS One. - 2008. - Vol. 3, №10.
- Р. 3454. ' '
18. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression: implications for thepathogenesis of HIV/hepatitis C virus-induced liver fibrosis / A. Tuyama [et al.] //Hepatology. - 2010. - Vol. 52, №2. - Р. 612-622.
19. Influence of genotype 3 hepatitis C coinfection on liver enzyme elevation in HIV-1-positive patients after commencement of a new highly active antiretroviral regimen: results from the EPOKA-MASTER cohort / C. Torti е al.] // J. AIDS. - 2006. -№41. - Р. 180-185.
20. Kim A. Coinfection with HIV-1 and HCV - a one-two punch / A. Kim, R. Chung // Gastroenterology. - 2009. - Vol.137, №3. - Р. 795-814.
21. Liver fibrosis in HIV-infected individuals on long-term antiretroviral therapy: associated with immune activation, immunodeficiency and prior use of didanosine / W. Katherine [еt al.] // J. AIDS. - 2016. - Vol. 30, №11. - Р. 17711780. ' '
22. Operskalski E. HIV/HCV m-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2011. - №8. - Р. 12-22.
23. Piroth L. Liver steatosis in HIV-infected patients / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - №7. - Р. 197-209
24. Roe B. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - №10. - P. 30. '
HEPATOTOXIC EFFECTS OF ANTIRETROVIRAL THERAPY - MYTH OR REALITY
(REVIEW ARTICLE)
SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Russia e-mail: vudi.95@mail.ru
Abstract
The problem of hepatotoxicity of ART in patients with HIV and HIV /HBV(HCV) co-infection remains controversial. HAART was shown to reduce the risk of progression of liver fibrosis and development of hepatic impairment. To improve the prognosis and quality of life of patients is necessary the timely identification of HIV / HBV(HCV) co-infection and early initiation of HAART should be made in accordance with recommended treatment regimens.
Keywords: HIV infection, coinfection of HIV / HBV (HCV), hepatotoxicity, liver fibrosis, HAART.
