CC BY
128
И.В. Белозерцева
ПРОБЛЕМЫ ПРАВОВОГО РЕГУЛИРОВАНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И.В. Белозерцева
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Резюме: В обзоре предпринята попытка критического рассмотрения действующих Правил лабораторной практики как средства обеспечения качества доклинических исследований лекарственных средств, проводимых в Российской Федерации. Ключевые слова: правила лабораторной практики, GLP
LEGAL AND REGULATORY ISSUES OF PRECLINICAL STUDIES I.V. Belozertseva
Abstract: The purpose of the present review is to describe the features of the existing Rules for laboratory practice as a means of ensuring the quality of preclinical studies of medicines conducted in the Russian Federation.
Key words: Rules for laboratory practice, GLP
Внедрение обязательных требований к доклиническому изучению лекарственных средств (ЛС) в соответствии с Международным стандартом надлежащей лабораторной практики ^Р) определено в качестве одной из задач первого этапа реализации «Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2020 года», утвержденной Приказом Минпром-торга России № 965 от 23.10.2009. Как предусмотрено в Стратегии, основная цель первого этапа - «создание системы современного фармацевтического производства и разработки ЛС на территории РФ» - должна быть достигнута к концу 2012 г. Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12.04.2010), регулирующему отношения, возникающие в связи с обращением ЛС, «разработка ЛС включает в себя поиск новых фармакологически активных веществ, последующее изучение их лекарственных свойств, доклинические исследования, разработку технологий производства фармацевтических субстанций, разработку составов и технологий производства лекарственных препаратов» (статья 10.1.). В ст. 11.2 указано, что доклиническое исследование ЛС для медицинского применения проводится в соответствии с правилами
Белозерцева Ирина Владимировна, заведующая лабораторией экспериментальных доклинических исследований с виварием Института фармакологии им. А.В. Вальдмана, [email protected]
лабораторной практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Таким образом, следуя статьям Закона буквально, скрининг фармакологически активных веществ и изучение их лекарственных свойств, т. е. оценка
специфической фармакологической активности, формально не требуют соответствия правилам GLP. Сходный подход к регулированию исследований по разработке ЛС существует и в международной практике (табл. 1), когда поиск средств обнару-
Таблица 1. Стандарты качества исследований по разработке ЛС
Этап Задачи Методы Стандарт качества
1 А Открытие per se Выявление терапевтического потенциала у соединения • Анализ доступной литературы или традиционной практики; • Систематический скрининг Quality practices in basic biomedical research [1]
1 В Переходные исследования Характеристика активного фармацевтического ингредиента • In vitro и in vivo исследования
1 С Нерегулируемые неклинические исследования Доказательство биологической активности соединения - «доказательство принципа» и оценка терапевтического потенциала на экспериментальных моделях In vitro и in vivo исследования: • кинетические исследования на интактных животных; • рецепторное связывание • экспериментальные модели заболеваний • модели поведения животных
2 Регулируемые неклинические исследования Доказательство безопасности для здоровья человека и окружающей среды In vitro и in vivo исследования в соответствии с национальными требованиями: • токсичность при однократном введении; • токсичность при повторном введении; • репродуктивная токсичность (влияние на фертильность, токсичность для эмбриона и плода, тератогенность, пери-и постнатальная токсичность) • мутагенный потенциал; • канцерогенный потенциал; • токсикокинетика (фармакокинетические исследований); • фармакодинамические исследования (фармакология безопасности); • местнораздражающее действие, в т.ч. фототоксичность, исследование сенсибилизации, привыкание и/или снятие эффектов лекарственных препаратов Good laboratory practice [2, 3]
жения, предотвращения или лечения заболеваний человека относят к медико-биологическим исследованиям первого этапа поиска и разработки (R&D - research and development) ЛС, не подлежащим регулированию требованиями GLP (Good Laboratory Practice). Качество проведения этого вида исследований определяется стандартом качества [1] основных биомедицинских исследований (Quality practices in basic biomedical research), которые по многим требованиям совпадают с GLP, однако не ограничивают строгим регламентом исследовательскую активность, направленную на совершенствование методологических подходов и открытие новых средств и мишеней фармакологического воздействия.
Ключевым определением GLP является «безопасность». Стандарты GLP [2, 3, 4] призваны обеспечить качество исследований по оценке безопасности химических соединений для здоровья человека (в случае ЛС, пищевых добавок, бытовой химии и пр.) и окружающей среды (в случае химических соединений, используемых в сельском хозяйстве, промышленности и пр.). Неоправданно широкое применение этого стандарта в сфере изучения свойств ЛС приводит к потере времени и ресурсов: увеличению продолжительности и стоимости исследований; сдерживанию прогресса в сфере разработки новых подходов и методов и, как следствию последнего, утрате значимости работы для истинных исследователей и их уходу из регламентируемой экспериментальной практики.
Международные правила GLP
Международными правилами GLP являются стандарты Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), в настоящее время объединяющей 34 государства Северной и Южной Америки, Европы и Азиатско-Тихоокеанского региона. Данные правила [3, 5] были разработаны на основе стандартов GLP Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA - Food
and Drug Administration) и впервые опубликованы в І98І г. как приложение к решению Совета ОЭСР о создании системы взаимного признания данных - MAD (The Mutual Acceptance of Data System). В І997 г. Советом было принято решение о возможности вступления в систему МАD государств, не являющихся членами ОЭСР, и пересмотрены Правила GLP. Сейчас действительными членами системы MAD, помимо входящих в ОЭСР, являются Израиль, Словакия и ЮАР, условными членами - Аргентина, Бразилия, Индия, Малайзия и Сингапур, стремятся к вступлению - Китай, Гонконг, Тайвань и Россия [6]. Вступление в систему MAD предусматривает прохождение ряда этапов, одним из которых является принятие национальных правил GLP, основанных на аналогичном международном Стандарте.
Помимо основного документа Международных правил GLP (ENV/MC/CHEM (98)І7) было принято более десятка Руководств по оценке соответствия правилам и согласительных документов, регламентирующих специфические исследования (кратковременные; проводимые в нескольких организациях; полевые; in vitro), роль и обязанности его участников (руководителя, спонсора) по соблюдению правил. Таким образом, в настоящий момент Международными правилами GLP является не единственный документ, а серия документов [3] о принципах GLP и контроля их соблюдения (OECD series on principles of Good Laboratory Practice and compliance monitoring).
Внедрение Международных правил GLP в России
В российских нормативных документах первое упоминание GLP появилось в «Правилах доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP): РД 64-І26-9І». Документ был разработан в І99І г. по поручению Минмедпрома СССР коллективом сотрудников ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» с исполь-
зованием американского национального стандарта GLP и ряда российских документов. Таким образом, данные правила, введенные с 01.01.1992 в качестве Руководящего нормативного документа Приказом Министерства медицинской промышленности СССР от 17.05.91 № 154, нельзя считать этапом внедрения именно Международных стандартов GLP. В 2000 г. документ был переиздан малым тиражом и без изменений [7]. Ссылки на данные правила регулярно встречаются в отчетах по доклиническим исследованиям и докладах представителей Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, однако назвать их актуальными едва ли возможно, равно как и найти полный текст документа на официальных сайтах. РД 64-126-91 в отличие от РД 64-125-91 («Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств», впервые введены в 1991 г., заменены на ОСТ 42-510-98) так и не были актуализированы в виде отраслевого стандарта. Тем не менее, первый документ о GLP имел ряд преимуществ по сравнению с принятыми позже вариантами стандартов, поскольку область его применения была указана как в названии, так и во включенных в него требованиях по объему доклинических испытаний. Из названий последующих нормативных документов сначала исчезло слово «безопасность», а потом и упоминание о GLP:
2000 г. Правила доклинических исследований безопасности и эффективности фармакологических веществ (ПДИ)
- Правила качественной лабораторной практики в РФ МЗ РФ (не были утверждены).
2003 г. Правила лабораторной практики ^Р) в Российской Федерации. Утверждены Приказом МЗ РФ от 19.06.2003 № 267 (ныне не действуют).
2010 г. Правила лабораторной практики. Утверждены Приказом МЗ и СР РФ от 23.08.2010 № 708 н. Зарегистрировано в Минюсте РФ 13.10.2010 № 18713 (действующие правила). Кроме отраслевых нормативных документов Приказом Федерального агентства по техническому регулированию
и метрологии от 02.09.2009 № 544-ст был утвержден и введен в действие Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», подготовленный Научным учреждением «НИЦ стандартизации, информации и сертификации сырья, материалов и вещества» во исполнение федерального закона от 27.12.2002 № 184-ФЗ «О техническом регулировании» и в соответствии с ГОСТ Р 1.0-2004 «Стандартизация в РФ. Основные положения». Данный стандарт представляет собой аутентичный перевод только первого документа серии стандартов GLP ОЭСР (ENV/MC/CHEM (98)17), что существенно уменьшает его самодостаточность. Исходный документ, по сути, представляет свод общих принципов с минимальными практическими указаниями, т. е. базовую форму для разработки национальных стандартов GLP, которые призваны регламентировать и конкретизировать требования к условиям проведения неклинических исследований ЛС. Так, например, именно на уровне национальных стандартов определяется порядок подписания плана исследования или же сроки архивирования полученных в ходе его выполнения данных.
В 2011 г. в качестве Приложения к Решению Комиссии Таможенного союза от 02.03.2011 № 564 появился проект межгосударственного стандарта -«Правила надлежащей лабораторной практики Таможенного союза. Good laboratory practice (GLP)», разработанный в Республике Беларусь и призванный унифицировать законодательства Таможенного союза в области обращения ЛС с законодательством ЕС в этой области и с учетом требований ОЭСР. При подготовке документа был использован не один, а девять документов из серии GLP ОЭСР. В этом документе указано, что за исключением особых случаев освобождения национальным законодательством эти Правила применяются ко всем доклиническим (неклиническим) исследованиям безопасности для здоровья человека и окружающей среды, проведение которых требуется нормативными правовыми актами для регистрации ЛС в государствах-членах Таможенного союза. Два Государства
Таможенного Союза уже имеют обязательные для исполнения Технические регламенты, определяющие требования безопасности ЛС при доклинических исследованиях, и Правила надлежащей лабораторной практики:
• Технический кодекс установившейся практики ТКП 125-2008 (02040) «Надлежащая лабораторная практика» утвержден и введен в действие Постановлением МЗ Республики Беларусь от 28.03.2008 № 56. Данный Кодекс гармонизирован с GLP ОЭСР и требованиями Закона Республики Беларусь от 20.07.2006 № 161-З «О лекарственных средствах».
• Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» утвержден Постановлением Правительства Кыргызской Республики № 137 в апреле 2011 г. Он определяет обязательные требования к ЛС и регулирует отношения, возникающие на всех этапах жизненного цикла ЛС. Глава 3 посвящена требованиям безопасности ЛС при доклинических исследованиях, а в Приложении 2 изложены Правила надлежащей лабораторной практики ^Р).
• В России на настоящий момент не существует технического регламента о правилах GLP Между тем в соответствии с федеральным законом от 27.12.2002 № 184-ФЗ «О техническом регулировании» (вступил в силу 1 июля 2003 г.) такие требования могут устанавливаться только в технических регламентах, принимаемых федеральным законом или Указом Президента РФ, или Указом Правительства РФ. Согласно этому Закону устанавливаемые стандартами любого уровня нормы и правила соблюдаются в добровольном порядке, при этом «Технические регламенты должны быть приняты в течение семи лет со дня вступления в силу настоящего Федерального закона», т. е. до 01.07.2010.
Правила лабораторной практики (2010 г.)
Перед российскими исследователя-ми-участниками доклинических исследований стоит непростая задача следования в своей профессиональ-
ной деятельности ныне действующим П равилам лабораторн ой п рактики (Утверждены Приказом МЗ и СР РФ № 708 н от 23.08.2010), на соответствие которым Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития оцениваются организации, проводящие доклинические исследования.
Определить статус «Правил лабораторной практики» довольно трудно. Они утверждены уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, как и предписывает Закон «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ (ст. 11.2), и «устанавливают требования к организации, планированию и проведению доклинических исследований ЛС для медицинского применения, оформлению результатов и контролю качества указанных исследований на территории РФ». Однако, как отмечалось выше, в соответствии с действующим Законом «О техническом регулировании» (ФЗ от 27.12.2002 № 184-ФЗ) обязательные для выполнения требования могут устанавливаться только в технических регламентах. По определению, данному в отраслевом стандарте ОСТ 91500.01.0001-2000 «Порядок разработки, согласования, принятия, внедрения и ведения н ормативных документов по стандартизации в здравоохранении» (введен Приказом МЗ РФ от 31.07.2000 № 302), данные Правила относятся к системе нормативных документов (стандарты, классификаторы, правила и руководящие документы), к оформлению которых предъявляют ряд определенных требований (раздел 2, ОСТ 91500.01.0001-2000). Однако анализ выполнения этих требований в рассматриваемом нормативном документе делает неизбежным неприятный вывод о его несоответствии каким-либо требованиям (табл. 2). В ОСТ 91500.01.0001-2000 также указано, что отраслевые стандарты разрабатываются «в случае отсутствия на объект стандартизации ГОСТ Р или при необходимости установления требований, расширяющих установленные ГОСТ Р» (раздел 01.03). Учитывая, что «Правила лабораторной практики» были утверждены (23.08.2010) почти год спустя после утверждения
ГОСТ 53434-2009 (02.09.2009 г.), можно предположить, что они расширяют и детализируют, как это принято в национальных стандартах, требования Международных правил GLP, однако действующие Правила не устанавливают конкретного порядка заверения плана и протокола доклинического исследования, а определение сроков хранения архивных материалов возлагает на организации, проводящие доклинические исследования (п. 63). Кроме этого, ОСТ 91500.01.00012000 определяет требования к тексту нормативного документа. Он «должен быть краток, точен, не допускать различных толкований, логически последовательным, необходимым и достаточным для применения нормативного
документа». Среди указанных в данном перечне характеристик можно отметить только соответствие на краткость изложения, к которой разработчики явно стремились, сократив количество разделов Правил по сравнению с предыдущей версией (2003 г.). Так, из действующих Правил был полностью удален раздел II «Термины и определения», при этом значение некоторых понятий (например, Протокола исследования) изменилось. Согласно Правилам 2003 г. «протокол доклинического исследования - документ, который описывает задачи, методологию, процедуры, методы статистической обработки данных и организацию исследования», т. е. документ, создаваемый на этапе планирования эксперимента,
о чем также свидетельствуют и другие пункты, требующие «согласования протокола» (п. 3.7), «ознакомления с протоколом» (п. 3.8); «выполнения протокола» (п. 3.9); «оценки соответствия протоколу» (п. 4.1), «оценки протоколов на соответствие правилам лабораторной практики» (п. 4.2) и т.д. В новом документе появляется понятие «план исследования», которое всего раз встречалось в предыдущей версии документа (в п. 3.5, сохранившемся неизменным в новом документе как п. 6), а протокол исследования сначала определяется так: в протоколе «фиксируются действия, связанные с выполнением процедур доклинического исследования, осуществляемые в соответствии с утвержденным планом
Таблица 2. Соответствие нормативного документа «Правила лабораторной практики» требованиям ОСТ 91500.01.0001-2000 «Порядок разработки, согласования, принятия, внедрения и ведения нормативных документов по стандартизации в здравоохранении»
Требования по ОСТ 91500.01.0001-2000 Правила лабораторной практики (2010)
02.01. Нормативные документы (НД) системы стандартизации ... разрабатываются рабочей группой, состоящей из экспертов - специалистов в определенной области медицины и здравоохранения. не менее трех специалистов Разработчики не указаны
02.01. Нормативные документы системы стандартизации строятся по общему плану. и включают в себя следующие обязательные разделы:
• титульный лист; - Отсутствует
• наименование (Наименование ... включает в себя вид нормативного документа (отраслевой стандарт, стандарт предприятия, отраслевой классификатор и т.д.) и его полное название); - Указание вида нормативного документа отсутствует
• предисловие (указывают: наименование организаций: разработавшей НД; внесшей НД на рассмотрение и утверждение; наименование органа, вводящего в действие НД; название и выходные данные документа, вводящего в действие НД; данные о сроках введения в действие НД; сведения о первичности введения НД, или взамен какого нормативного документа вводится новый.); - Раздел отсутствует, информация фрагментарна
• содержание; - Раздел отсутствует
• введение (содержит обоснования для разработки НД, цели и задачи его разработки, подробные сведения о разработчиках нормативного документа, область применения НД, принципы кодировки, термины и определения, обозначения и сокращения, использующиеся в данном нормативном документе, законодательные и нормативные ссылки, порядок ведения нормативного документа); - Раздел отсутствует В документе не представлены: цели и задачи; сведения о разработчиках, область применения; термины и определения, нормативные ссылки.
• область применения; - Раздел отсутствует
• нормативные ссылки; - Раздел отсутствует
• определения; - Раздел отсутствует
• обозначения и сокращения; - Раздел отсутствует
• ведение нормативного документа; - Раздел отсутствует
• требования (являются самостоятельным разделом, наименование раздела, как правило, совпадает с наименованием НД); - Раздел отсутствует
• приложения (при необходимости); - Раздел отсутствует
• библиографические ссылки (при необходимости) - Раздел отсутствует
этого доклинического». Действительно, в ряде пунктов Правил (2010) протокол заменен на план (сравните, например, пп. 3.7 (2003) и 12 (2010)), однако по тексту документа он неоднократно употребляется как синоним плана (например, пп. 13 а и 13 б) и т.д. Не добавляет ясности и знание международных стандартов лабораторной практики, в которых протокол, план и программа исследования используются как синонимы. Еще большее недоумение возникает при рассмотрении предлагаемого в документе содержания для Плана (п. 48 а-о, всего 14 подпунктов) и Протокола (п. 49 а-л, всего 12 подпунктов). Полностью совпадают по названию или смысловому наполнению 12 пунктов Плана с 10-ю пунктами Протокола. При этом остается непонятным, почему в протокол не включены оставшиеся два пункта плана - перечень материалов, подлежащих хранению (пункт «н»), и список использованной литературы (пункт «о»). Кажется логичным обозначать место хранения уже полученных материалов, а не запланированных к получению. Исключение списка литературы из документов, содержащих ссылки (а их невозможно избежать при оформлении Протокола с заявленным в Правилах содержанием), противоречит требованиям ГОСТ 7.32-2001 [8]. Таким образом, единственным существенным отличием является добавленный в Протокол пункт об отклонениях от утвержденного плана доклинического исследования, их причинах и обосновании (пункт «л»). Справедливости ради надо отметить, что подобная информация требуется в представляемом отчете (п. 57 м),
в котором, однако, не предусмотрено (!) описание методов исследования, кроме методов статистического анализа полученных данных. Понять и принять необходимость двух, по сути дела, дублирующих друг друга документов (Плана и Протокола) крайне трудно. Особенно тяжело это дается исследователю, знающему международные требования, к гармонизации с которыми якобы стремятся Правила лабораторной практики 2010 г. Хочу отметить формулировку еще одного пункта Протокола исследования, способную послать в интеллектуальный нокаут любого экспериментирующего in vivo, но в особенности руководителя и исполнителей краткосрочных исследований по оценке специфической активности ЛС (специфика регламента проведения краткосрочных исследований вовсе не обсуждается в рассматриваемом документе). Этот пункт Правил (49 е) требует приводить в протоколе «описание производства исследуемого ЛС и ЛС сравнения», не давая никаких дополнительных разъяснений.
К сожалению, объем данной публикации не позволяет представить полный анализ имеющихся в документе смысловых нестыковок, невнятных формулировок (пп. 24, 35 и др.) и декларативность характера ряда норм (например, п. 7 отправляет к отсутствующим в РФ правовым нормам использования животных при п рове-дении доклинических исследований). Слишком много пунктов, требующих развернутых комментариев. К явным минусам документа можно также отнести уход от терминов, используемых в международной практике и при-
сутствовавших в отмененной версии Правил (2003 г.). Так, например, понятие «Стандартные операционные процедуры», которое принято считать самым долговременным и успешным правилом GLP и которое уже нашло широкое применение в российской экспериментальной практике, в новом документе заменено на «утвержденные процедуры». Наверное, пора определиться и с заменой термина «доклинические» на «неклинические» исследования. Отказ от использования определения исследований как «доклинических» в современных международных документах связан с тем фактом, что клинические исследования I фазы могут начинаться до завершения экспериментальной оценки, например, репродуктивной и онтогенетической токсичности [9].
Еще раз хотелось бы отметить необходимость четкого определения области применения Правил лабораторной практики, хотя бы путем ссылки на другие нормативные документы (например, Приложение № 1 к Приказу МЗ и СР РФ от 26.08.2010 № 750 н «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и формы заключения комиссии экспертов»). Проведение основных биомедицинских исследований ЛС с документооборотом регламентируемых исследований может привести к неоправданной трате не только материальных, но и человеческих ресурсов, что в конечном счете будет препятствовать открытиям в сфере поиска новых ЛС.
■
Литература
1. Handbook: Quality Practices in Basic Biomedical Research [Электронный ресурсу/UNICEF/UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR),Geneva: [сайт] [2006]. URL: http://whqlibdoc. who.int/publications/2006/9241594454_eng.pdf (дата обращения 27.12.2011).
2. FDA. 21 CFR, Part 58. Title 21 - Food and drugs, Good Laboratory Practice for Nonclinical laboratory studies [Электронный ресурс]//Сode of Federal Regulations: [сайт] [2011] URL: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/ cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm?cfrpart=58&showfr=1 (дата обращения 27.12.2011).
3. OECD Series on principles of GLP and Compliance Monitoring [Электронный ресурсу/Organisation for Economic Co-operation and Development: [сайт] URL: http:// www.oecd.org/document/63/0,3746, en_2649_37465_2346 175_1_1_1_37465,00.html (дата обращения 27.12.2011):
- No. 1, OECD Principles of Good Laboratory Practice (as revised in 1997). C (97)186 Final. Annex to the Council Decision ENV/MC/CHEM (98)17
- No. 2, Guidance for GLP monitoring authorities. Revised Guides for Compliance Monitoring Procedures for Good Laboratory Practice (1995). OCDE/GD (95)66
- No. 3,Guidance for GLP monitoring authorities. Revised Guidance for the Conduct of Laboratory Inspections and Study Audits (1995) OCDE/GD (95)67
- No. 4, Consensus Document. Quality Assurance and GLP (revised 1999). ENV/JM/MONO (99)20.
- No. 5, Consensus Document. Compliance of Laboratory Suppliers with GLP Principles (revised 1999). ENV/JM/ MONO (99)21.
- No. 6, Consensus Document. The Application of the GLP Principles to Field Studies (revised 1999). ENV/JM/ MONO (99)22.
- No. 7, Consensus Document. The Application of the GLP Principles to Short- term Studies (revised 1999). ENV/JM/MONO (99)23.
- No. 8, Consensus Document. The Role and Responsibilities of the Study Director in GLP Studies (revised 1999). ENV/JM/MONO (99)24.
- No. 9, Guidance for GLP monitoring authorities. Guidance for the Preparation of GLP Inspection Reports (1995). OECD/GD (95)114.
- No. 10, GLP Consensus Document: The Application of the Principles of GLP to Computerised Systems (1995), Version 02 (14 December 2007). OCDE/GD (95)115
- No. 11, Advisory Document on the Panel on Good Laboratory Practice. The Role and Responsibilities of the Sponsor in the Application of the principles of GLP (1998). ENV/MC/CHEM (98)16.
- No. 12, Advisory Document of the Working Group on GLP. Requesting and Carrying Out Inspections and Study Audits in Another Country (2000). ENV/JM/MONO (2000)3.
- No. 13, Consensus document of the Working Group on GLP: The Application of the OECD Principles of GLP to the Organisation and Management of Multi- Site Studies (2002) ENV/JM/MONO (2002)9
- No. 14, Advisory document of the working group on GLP: the Application of the Principles of GLP to in vitro studies (2004). ENV/JM/MONO (2004)26)
4. EPA. 40 CFR Part 160. Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (FIFRA): Good Laboratory Practice Standards and 40 CFR Part 792 Toxic Substances Control Act (TSCA): Good Laboratory Practice Standards [Электронный ресурс]// ^de of Federal Regulations: [сайт] [2003] URL: http://www. biotechnicalservices.com/downloads/CFR_160 %20and %20 792.pdf (дата обращения 27.12.2011).
5. Huntsinger Del W. OECD and USA GLP applications// Ann Ist Super Sanita 2008. Vol. 44. № 4. P. 403-406.
6. Sasaki M., Hinotsu S., Rawakami K. Practice (GLP) status of Asian countries and its implementation in non- clinical safety studies in pharmaceutical drug development//! Toxicol Sci. 2009.Vol. 34. № 5. P.493-500.
7. Буров Ю. В., И. В. Березовская, Г. Н. Золотарева, Кинзир-ский А.С., Кудрина Г.П., Пенязева Г.А. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP): РД 64-126-91. М.: Центр по биотехнологии, медицине и фармации, 2000. 78 с.
8. ГОСТ 7.32-2001 - Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Отчет о научно- исследовательской работе. Структура и правила оформления [Электронный ресурс]//Национальные стандарты: [сайт] [2001] URL: http://www.gostedu.ru/2737.html (дата обращения 28.12.2011).
9. TDR. Handbook: Good Laboratory Practice. Quality
practices for regulated non- clinical research and development [Электронный ресурс]//UNDP/World Bank/ WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases, Geneva: [сайт] [2001] URL: http://apps. who.int/tdr/publications/training- guideline- publications/ good- laboratory- practice- handbook/pdf/glp- handbook.pdf (дата обращения 28.12.2011).
