CC BY
57УДК 547.1 : 57.04
ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
Н.Г. Войтенко, Д.С. Прокофьева, Н.В. Гончаров
Федеральное государственное унитарное предприятие «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии
и экологии человека» Федерального медико-биологического агентства 188663, г. Санкт-Петербрг
Обзор посвящен проблемам поиска и использования биомаркеров в диагностике различных заболеваний с акцентом на сложности их применения в области токсикологии в частности в токсикологии фосфорорганических соединений (ФОС). Описаны фазы исследования при поиске биомаркеров и общие принципы оценки их диагностического значения. Описаны подходы к диагностике отравлений ФОС, предложены пути повышения эффективности поиска биомаркеров для диагностики отравлений ФОС.
Ключевые слова: биомаркер, диагностика, фосфорорганические соединения.
Фосфорорганические соединения (ФОС) широко используются в сельском хозяйстве и промышленности в качестве пестицидов, пластификаторов, компонентов в синтезе лекарственных веществ, полимерных материалов [1]. Некоторые высокотоксичные соединения - так называемые фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ) - являются компонентами химического оружия [2, 3]. Последняя группа привлекает особое внимание в связи с необходимостью обеспечения мониторинга здоровья персонала, работающего на объектах по хранению и уничтожению химического оружия (ОХУХО), а также граждан, проживающих и работающих в зоне защитных мероприятий.
Ограничения традиционных биохимических методов диагностики отравлений ФОС, основанных на определении активности холинэстераз, стимулировали поиск других подходов к решению этой проблемы. В настоящее время исследования многих специалистов, работающих в области токсикологии, сосредоточены главным образом на поиске продуктов деструкции ФОС или их аддуктов с белками, сохраняющихся в организме в течение более или менее длительного периода, с целью доказательства факта взаимодействия с ФОС [4, 5]. Современные методы масс-спектро-метрического анализа позволяют определять аддукты ФОС и ФОВ с бутирилхолинэстеразой и альбумином [6-9]. Ад-дукты с альбумином оказались более долгоживущими - до 24 дней после отравления смертельными дозами зомана с применением оксимной терапии [10]. Несмотря на достигнутые успехи в этой области, поиск аддуктов ФОВ в отдаленные сроки после воздействия особенно затруднен в связи с их высокой токсичностью и, следовательно, малым количеством вещества, присутствующим в организме. Проблема состоит в том, что обнаружение аддуктов (или, наоборот, их
необнаружение спустя, например, месяц после отравления) с помощью высокоспецифичных химических методов не дает ответа на вопрос ни о тяжести отравления, ни о характере контакта организма с токсикантом (подострое или хроническое отравление, суммарная доза и т.п.). Цель диагностики - это определение состояния пациента, которое характеризуется изменением комплекса биохимических, иммунологических и других показателей (биомаркеров). Логическим продолжением диагностики являются прогнозирование, профилактика и коррекция выявленных нарушений (лечение). Поиск аддуктов относится скорее к области токсико-кинетических исследований, что, безусловно, важно, но в строгом смысле эти аддукты нельзя считать биомаркерами, если руководствоваться определением этого термина от 2001 г. как показателем состояния организма [11].
Термин «биомаркер» обычно используют для обозначения любого показателя, отражающего взаимодействие организма с внешним фактором химической, физической или биологической природы. В то же время с помощью биомаркеров можно проводить количественную оценку реакции организма на внешнее воздействие [12]. С целью выделения именно этого аспекта биомаркеров в 2001 г. согласительная комиссия №Н в США определила смысл термина «биомаркер» как показатель (признак), который можно объективно измерить (т.е. количественно охарактеризовать) и который может служить индикатором нормального или патологического течения биологических процессов либо индикатором ответа на фармакологическое или иное вмешательство [11]. Важно подчеркнуть, что по своей сути биомаркер является показателем эндогенного происхождения и служит для оценки динамики изменения состояния живого организма, в отличие от кинетических показателей, характеризующих судьбу то-
Войтенко Наталья Геннадьевна (Voitenko Natalya Gennadievna), канд. биол. наук, старший научн. сотрудник НИИГПЭЧ ФМБА России, ngvoitenko@gmail.com;
Прокофьева Дарья Станиславовна (Prokofieva Daria Stanislavovna), канд. биол. наук, ст. научн. сотрудник НИИГПЭЧ ФМБА России , darija-p1@yandex.ru;
Гончаров Николай Васильевич (Goncharov Nikolay Vasilievich), доктор биол. наук, ведущий научный сотрудник НИИГПЭЧ ФМБА России, ngoncharov@gmail.com
Токсикологический вестник (122)
го или иного химического вещества (как правило, экзогенного происхождения) в организме. Биомаркер продуцируется либо локально больным органом (тканью), либо разными органами (тканями) организма в ответ на заболевание. С помощью биомаркеров можно оценить разные стадии развития заболевания. Перед постановкой диагноза биомаркеры служат для проведения скрининга и оценки риска. При постановке диагноза биомаркеры помогают определить стадию и степень заболевания, назначить адекватную терапию. Наконец, с помощью биомаркеров можно оценить эффективность терапии и ход выздоровления пациента [11].
Развитие науки, появление новых знаний о молекулярных основах жизнедеятельности и, следовательно, появление новых биомаркеров далеко не всегда приводит к упрощению диагностики и мониторинга заболеваний, как это можно было бы ожидать, а зачастую осложняет работу врачей вследствие потери цельного представления о живом организме. В этой ситуации возрастает необходимость поиска интегральных биомаркеров, отражающих взаимодействие разных систем организма и обладающих диагностической значимостью. Парадокс и одновременно проблема заключаются в том, что процесс поиска биомаркеров часто имеет стихийный и бессистемный характер. Если, например, проведение клинических испытаний регламентируется более-менее четко обозначенными тремя стадиями, то поиск биомаркеров основан главным образом на интуиции и личном опыте исследователей [13]. В 2002 г. Национальный институт рака США предпринял попытку регламентирования этого процесса, приняв новый подход к разработке и оценке биомаркеров. Суть его состоит в следующем: предложено 5 стадий обоснования биомаркера и поэтапный переход от одной стадии к другой, по мере выполнения требований (или соответствия критериев) той или иной стадии, предъявляемых к биомаркеру [13, 14]. 1-я стадия - доклинические исследования, идентификация биомаркеров, определение их диагностической и прогностической ценности, ранжирование и комбинирование биомаркеров. 2-я стадия предполагает проведение первичных клинических исследований с оценкой воспроизводимости результатов в разных лабораториях, первичным определением чувствительности и специфичности. 3-я стадия - уточнение параметров чувствительности и специфичности на большой выборке пациентов; это наиболее масштабная и продолжительная по времени стадия исследований, по результатам которых биомаркер может быть рекомендован для использования в клинической практике. 4-я стадия - оценка чувствительности и специфичности биомаркера, а также его прогностической значимости на большой популяции, включающей в себя здоровых и больных людей. Основное отличие от 3-й стадии - необходимость (в случае положительного результата) проведения дополнительных исследований, часто инвазивного характера, для уточнения (верификации) диагноза. Эта стадия практически невыполнима для редких заболеваний. Наконец, на 5-й стадии проводится окончательная оценка всех преимуществ и недостатков нового биомаркера и разработанного для его выявления диагностического метода. Один из критериев -расчет стоимости одной спасенной жизни. Эта стадия также масштабна и длительна по времени, как и 4-я стадия. Для
оценки эффективности клинического теста используют количественные характеристики - диагностическую чувствительность, специфичность, прогностическую значимость, отношение правдоподобия и другие.
Идеальный биомаркер обладает высокой чувствительностью, специфичностью и прогностической значимостью, надежно воспроизводится у людей разного пола и разных этнических групп, стоимость его определения невысока, а процедура определения безопасна для здоровья пациентов. Например, золотым стандартом диагностики хронических заболеваний печени в медицинской практике является биопсия печени. Однако методы морфологии не являются распространенным средством клинической диагностики. По причине инвазивности эти методы не пригодны для продолжительного мониторинга. Поиск безопасных, надежных и при этом недорогих методов привел к разработке довольно большого количества биомаркеров для неинвазивной оценки фиброза печени, представляющих собой как простые, непосредственно измеряемые показатели, так и их производные (индексы, соотношения), повышающие чувствительность и/или специфичность оценки (диагноза): отношение АСТ к АЛТ (коэффициент Де Ритиса), отношение АСТ к количеству тромбоцитов, PGA индекс (соотношение протромбинового времени, уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и апо-липопротеина А1; позже PGA индекс был модифицирован за счет альфа-2-макроглобулина и стал именоваться PGAA индексом), фибротест (объединяет альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, ГГТ, аполипопротеин А1 и общий билирубин) [15]. Другим примером нового подхода к решению медицинских проблем, связанных с диагностикой, могут служить работы в области неврологии, связанные с биохимической диагностикой нарушений мозгового кровообращения. Чтобы определить с помощью биохимических критериев тот или иной подтип инсульта, его масштаб, спрогнозировать возможное развитие событий и вероятность летального или благополучного исхода, предпринимались попытки одновременного измерения до 50 показателей, с последующим поиском корреляций между ними. В конечном итоге был определен набор из 4-5 наиболее надежных показателей (маркеров), которые в совокупности обеспечивали чувствительность и специфичность свыше 90% [16-18]. Стратегия этих исследований состоит в том, чтобы объединить чувствительные, но ткане-неспецифичные маркеры как минимум с одним специфичным для ЦНС маркером. Использование неспецифичных маркеров необходимо для того, чтобы повысить чувствительность комплексного тестирования. Биохимическое тестирование имеет неоспоримое преимущество перед другими сложными инструментальными методами диагностики, которое авторы одного из этих исследований справедливо считают основополагающим - возможность выполнения «в полевых условиях», т.е. в местах оказания первой помощи [18]. К сожалению, примеров такого комплексного подхода ничтожно мало, в современной науке много внимания уделяется поиску новых единичных маркеров, которые бы отличались и чувствительностью, и специфичностью. Если даже в исследовании такой распространенной патологии, как ишемия головного мозга, до сих пор существует проблема диагностики критических состояний и критериев эффектив-
ности терапии, то в токсикологии аналогичные проблемы намного сложнее, они гораздо менее изучены.
Используемые в настоящее время биомаркеры интоксикации ФОС - ацетилхолинэстераза (АХЭ), бутирилхолинэ-стераза (БХЭ) - специфичны лишь в ранние сроки интоксикации, хотя число работ по определению чувствительности, специфичности и прогностической значимости этих показателей весьма ограничено. Так, в работе [19] продемонстрировано, что данные об активности сыворотки по ацетилти-охолину в ранние сроки острой интоксикации могут быть использованы для прогнозирования продолжительности пребывания пострадавших в отделении интенсивной терапии и продолжительности ИВЛ (чувствительность и специфичность более 80%). Между тем далеко не для всех ФОС прослеживается строгая корреляция степени ингибирования холинэстераз, в частности АХЭ, со степенью интоксикации, что снижает диагностическую значимость этих биомаркеров. Так, при одинаковой степени ингибирования АХЭ у крыс па-ратион для них более токсичен по сравнению с хлорпирифо-сом [20]. С другой стороны, наличие токсических признаков может и не сопровождаться ингибированием холинэстераз. Например, у рабочих, занятых в производстве хлорофоса, было отмечено снижение памяти, способности к обучению, бдительности и моторной реакции, хотя уровень активности АХЭ в крови был такой же, как в группе контроля [21]. Таким образом, уровень активности холинэстераз далеко не всегда снижается при хронической интоксикации малыми дозами ФОС, а значит, не может в ряде случаев служить надежным биомаркером интоксикации [22, 23]. Справедливости ради отметим исследования, свидетельствующие о снижении активности холинэстераз при длительном контакте с ФОС [2429]. При этом отмечают, что уровень активность холинэсте-раз довольно быстро восстанавливается после прекращения контакта с ФОС [30].
Из нехолинэстеразных токсикодинамических показателей интоксикации органофосфатами наиболее известными являются маркеры поражения печени и почек: АСТ, АЛТ, ГГТ, ЛДГ, креатинин и мочевина сыворотки крови [31-39]. Также отмечено повышение уровня неорганического фосфора у людей, подверженных хронической интоксикации фос-форорганическими пестицидами [35, 40]. Среди других неспецифических маркеров интоксикации органофосфатами наиболее часто отмечают показатели окислительного стресса: повышение уровня МДА и общего оксидантного статуса (TOS) [41-46]. Иногда эти показатели дополняют данными о повреждении ДНК свободными радикалами, что может быть сопряжено с канцерогенными эффектами ФОС [44, 47-50].
Несмотря на многочисленные данные литературы в отношении физиолого-биохимических и иммунореактивных эффектов ФОС, существует целый ряд нерешенных проблем, связанных с диагностикой отравлений ФОС, особенно это справедливо для диагностики подострой и хронической интоксикации. Одна из таких проблем сопряжена со смешением представлений о контакте с токсическим агентом (при этом неважно, какое количество органофосфатов попало в организм) и состоянием интоксикации, для развития которой требуется определенное количество и/или продолжи-
тельность воздействия химического фактора. Другая важная проблема - сопоставление истории болезни с анамнезом жизни. Многие возрастные изменения, особенности питания, режима, хронические или острые инфекционные заболевания сопровождаются неспецифическими изменениями спектра биохимических показателей, в том числе активности холинэстераз крови. Активность холинэстераз высоко вариабельна, зависит от воздействия различных экзогенных факторов и изменяется при патологии, не имеющей отношения к ФОС-интоксикации [51]. Без должного анализа и понимания причинно-следственных связей такие изменения могут быть ошибочно интерпретированы как специфические показатели интоксикации органофосфатами.
Решением проблемы могло бы стать совместное применение высокоспецифичных химико-аналитических методов и токсикодинамических показателей в составе единого диагностического комплекса, что позволит не только установить «факт воздействия», но и определить тяжесть последствий перенесенного отравления, а также помочь врачу подобрать адекватные средства коррекции установленных нарушений. В случае реальной интоксикации имеет место комплекс изменений биомаркеров, каждый из которых может укладываться в норму, но их совокупность, выраженная в виде соотношения ряда показателей (индекса, производного или интегрального биомаркера), может значительно повысить чувствительность диагностики. Логично предположить, что такие «комплексные» биомаркеры (или комплекс биомаркеров как единая основа постановки диагноза болезни в соответствии со стандартной диагностической классификацией, например, МКБ - международной классификацией болезней) обладают большим диагностическим потенциалом (чувствительностью, специфичностью и прогностической значимостью) по сравнению с отдельными тестами.
Развитие молекулярной медицины и разработка новых биомаркеров, их сочетаний и соотношений, обоснованных по всем правилам доказательной медицины, постепенно преобразует медицину как науку [13]. Дальнейшее развитие диагностики отравлений органофосфатами должно идти по пути создания комплексных биомаркеров, включающих наряду со специфическими химическими маркерами (например, аддуктами), параметры, характеризующие токсикоди-намический ответ организма (биохимические показатели, цитокиновый профиль).
Токсикологический вестник (122)
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Pope C. Karanth S, Liu J. Pharmacology and toxicology of cholinesterase inhibitors: uses and misuses of a common mechanism of action. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2005; 19 (3): 433-46.
2. Lotti M Oi^anophosphorus compounds. In: Spencer P.S, Schaumbui^ H.H, Ludolph A.C. eds. Experimental and Clinical Neurotoxicology. Oxford: Oxford University Press; 2000: 898-925.
3. Lotti M Clinical toxicology of anticholinesterase agents in humans. In: Handbook of Pesticide Toxicology. San Diego: Academic Press; 2001:1043-85.
4. Worek F. Kolkr M, Thiermann H, Szinicz L Diagnostic aspects of organophosphate poisoning. Toxicology. 2005; 214 (3): 182-189.
5. Radilov A, Rembovsky V, Rybalchenko I., Savelieva E., Podolskaya E., Babakov V. et al Russian VX. In: Gupta R.C. ed. Handbook of the Toxicology of Chemical Warfare Agents. Oxford: Elsevier Inc.; 2009: 69-91.
6. Black RM. Harmon J.M. RealR.W The interaction of sarin and soman with plasma proteins: the identification of a novel phosphonylation site. Arch. Toxicol. 1999; 73: 123-126.
7. Williams N.H. Harrison J.M., Read RW, Black RM Phosphylated tyrosine in albumin as a biomaAer of exposure to organophosphorus nerve agents. Arch. Toxicol. 2007; 81:627-639.
8. Li B. Nachon F.. Foment M-T, Verdkr L.. Debouzy J.-C., Brasme B., Gillon E. et al. Binding and hydrolysis of soman by human serum albumin. Chem. Res. Toxicol. 2008; 21: 421^31.
9. John H., Breyer F, Thumfart J.O., Hochstetter H., Thiermann T. Matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) for detection and identification of albumin phosphylation by organophosphorus pesticides and G- and V-type nerve agents. Anal. Bioanal. Chem. 2010; 398: 2677-2691.
10. Read RW.. Riches J.R. Stevens J.A.. Stubbs S.J., Black R.M. Biomarkers of organophosphorus nerve agent exposure: comparison of phosphylated butyrylcholinesterase and phosphylated albumin after oxime therapy. Arch. Toxicol. 2010; 84 (1): 25-36.
11. Atkinson A.J., Colburn W.A., De Gruttola V.G., DeMets D.L., Downing G.J.. Hoth D.F et al. Biomarker and surrogate endpoints: preferred definition and conceptual framework. Clin. Pharmacol. Ther. 2001; 69: 89-95.
12. WHO 1993. Biomarkers and Risk Assessment: Concepts and Principles. Geneva:World Health Organization.
13. KumarM, Sarin SK Biomarkers of diseases in medicine. In: Mukunda N. ed. Current Trends in Science-Platinum Jubilee Special. 2009; Indian Academy of Sciences. Avaible at: http://www.ias. ac.in/academy/pjubilee/book.html
14. Pepe MS Etzioni R. Feng Z, Potter J.D., Thompson ML, ttornquist Met al. Phases of biomarker development for early detection of cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93 (14): 1054-1061.
15. Rockey D.C., Bissell D.M Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology. 2006; 43: 113-120.
16. Lynch J. R. BlessingR, White W. D, Grocott H. P, Newman M F, LaskowitzD.T. et al Novel Diagnostic Test for Acute Stroke. Stroke. 2004; 35: 57-63.
17. Reynolds MA Kirchick HJ., Dahlen J.R, Anderberg J.M, McPherson P.H., Nikaimra KK et al Early Biomarkers of Stroke. Clinical Chemistry. 2003; 49 (10): 1733-1739.
18. LaskowitzD.T, Kasner S.E., Saver J., Remmel KS, Jauch E.C. Clinical Usefulness of a Biomarker-Based Diagnostic Test for Acute Stroke The Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury (BRAIN) Study. Stroke. 2009; 40: 77-85.
19. Manu MS, Prashant V, Akla P, Suma MN, Basavanagowdappa H. A Retrospective Analysis of Serial Measurement of Serum Cholinesterase in Acute Poisoning with Organophosphate Compounds. Toxicol. Int. 2012; 19 (3): 255-259.
20. Pope C.N. Organophosphorus pesticides: do they all have the same mechanism of toxicity? J. Toxicol. Environ. Health. 1999; 2 (2): 161-181.
21. SrivastavaA.K. G^taB.N., Bihari V, Mathur N.. Srivastava L.P, Pangtey B.S et al. Clinical, biochemical and neurobehavioural studies of workers engaged in the manufacture of quinalphos. Food Chem. Toxicol. 2000; 38: 65-69.
22. Singh S, Sharma N. Neurological syndromes following organophosphate poisoning. Neurology India. 2000; 48 (4): 308-313.
23. SalviR.MLaraD.R., GhiofiE.S. PortelaL.V DiasRD, Souza D.O. Neuropsychiatric Evaluation in Subjects Chronically Exposed to Organophosphate Pesticides. Toxicol. Sci. 2003; 72 (2): 267-271.
24. Amitai G, Moorad D, Adani R, Doctor B.P. Inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase by chlorpyrifos-oxon. Biochemical. Pharmacol. 1998; 56 (3): 293-299.
25. Karab^ N.U., Qakmak B, S^im F, Oguz MG. Risk Assessment Of Organophosphate Pesticide Exposure
On Greenhouse Workers In Menderes Region, Develi Village (Turkey). Turkiye Klinikleri J. Med. Sci. 2004; 24: 6-11.
26. Gertrudis C., Valenzuela M, Vlaxa A, Durán V, Rudolph I, Hrepic N et al. A rat mammary tumor model induced by the organophosphorus pesticides parathion and Malathion, possibly through acetyl cholinesterase inhibition. Environ. Health. Perspec. Pect. 2001; 109 (5): 211-221.
27. Hernández A, Gómez MA, Pena G, Gil F. Rodrigo L., ViüanuevaE, et al Effect of long-term exposure
to pesticides on plasma esterases from plastic greenhouse workers. J. Toxicol. Environ. Health. 2004; 67 (14): 1095-1108.
28. Smit LA,M van-Wendel-de-Joode B,N,, Heederik D, Peiris-John RJ, van der Hoek W et al. Neurological symptoms among Sri Lankan farmers occupationally exposed to acetylcholinesterase-inhibiting insecticides. Am. J. Ind. Med. 2003; 44 (3): 254-64.
29. Bhalli JA. Khan Q.M. Haq MA. KhalidAM. Nasim A Cytogenetic analysis of Pakistani individuals occupationally exposed to pesticides in a pesticide production industry. Mutagenesis. 2006; 21 (2): 143-148.
30. Mason H. J. The recovery of plasma cholinesterase and erythrocyte acetylcholinesterase activity in workers after over-exposure to dichlorvos. Occup. Med. 2000; 50 (5): 343-7.
31. Misra U.K. NgD, BhusShan V, Ray P.K Clinical and biochemical changes in chronically exposed organophosphate workers. Toxicol. Lett. 1985; 24: 187-193.
32. Carvalho WA. Risk factors related with occupational and environmental exposure organochlorine insecticides in the state of Bahia, Brazil. Bol. Oficina. Sanit. Panam. 1991; 111: 512-524.
33. EL-Demerdash F.M. Yousef ML, Elagamy E.L Influence of paraquat, glyphosate, and cadmium on the activity of some serum enzymes and protein electrophoretic behavior (in vitro). J. Environ. Sci. Health. 2001; 36: 29-42.
34. Michalek J.E, Ketchum N.S. Longnecker MP Serum dioxin and hepatic abnormalities in veteran of operation Ranch Hand. Ann. Epidemiol. 2001; 11 (5): 304-311.
35. Hernández AF. Gomez MA, Perez V, Garcia-Lario J.V. Pena G, Gil F. et al Influence of exposure to pesticides on serum components and enzyme
activities of cytotoxicity among intensive agriculture farmers. Environ. Res. 2006; 102 (1): 70-76.
36. Azmi MA, Naqvi S.N.H., Azmi MA, Aslam M Effect of pesticide residues on health and different enzyme levels in the blood of farm workers from Gadap (rural area) Karachi-Pakistan. Chemosphere. 2006; 64 (10): 1739-1744.
37. Kossmann S, Tistanow.sk J., Kofodzej B. Renal dysfunction in chemical plant workers producing dust pesticides. Med. Pr. 2001; 52 (4): 253-256.
38. Al-Qarawi A.A, Adam S.E. Effects of malathion plus superphosphate or urea on Najdi sheep. Vet. Hum. Toxicol. 2003; 45 (1): 3-6.
39. Attia M A. Risk assessment of occupational exposure to pesticides. Earth. Environ. Sci. 2006; 3: 349-362.
40. Parrón T.. HernandezA.F., PlaA, VllanuevaE. Clinical and biochemical changes in greenhouse sprayers chronically exposed to pesticides. Hum. Exp. Toxicol. 1996; 15 (12): 957-963.
41. Bagchi D, Bagchi M. Hassoun EA. Stohs S.J. In vitro and in vivo generation of reactive oxygen species DNA damage and lactate dehydrogenase leakage by selected pesticides. Toxicol. 1995; 104: 3129-3140.
42. Prakasam A, Sethupathy S, Lalitha S Plasma and RBCs antioxidant status in occupational male pesticide sprayers. Clinica. Chimica. Acta. 2001; 310: 107-112.
43. Hsu D.Z. Hsu C.H, Huang B.M. Liu MY Abamectin effects on aspartate aminotransferase and nitric oxide in rats. Toxicol. 2001; 165:189-193.
44. Abdollahi M. Mostafalou S. Pournourmohammadi S. Shadnia S Oxidative stress and cholinesterase inhabitation in saliva and plasma of rats following subchronic exposure to malathion. Comp. Biochem. Physiol. 2004; 137: 29-34.
45. Singh V.K. Reddy MM. Kesavachandran C, Rastogi S.K. Siddiqui M.K Biomonitoring of o^anochlorines, glutathione, lipid peroxidation and cholinesterase activity among pesticide sprayers in mango orchards. Clin. Chim. Acta. 2007; 377(1-2): 268-72.
46. Muniz J.F, McCauley L, Scherer J, Lasarev M. Koshy M, Kow Y.W et aL Biomarkers of oxidative stress and DNA damage in agricultural workers: a pilot study. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008; 227 (1): 97-107.
47. HazarikaA, Sarkar S.N, Hajare S, Kataria M. Malik J.K Influence of malathion pretreatment and I
the toxicity of anilofos in male rats: a biochemical interaction study. Toxicol. 2003; 185: 1-8.
48. tâdyasagar J., Karunakar N, ReddyM.S., Rajnarayana K, Surender T., Krishna D.R Oxidative stress and antioxidant status in acute organophosphorous insecticide poisoning. Ind. J. Pharmacol. 2004; 36: 76-79.
49. Shadnia S., Azizi E, Hosseini R,
Khoei S., Fouladdel S, Pajoumand A. et al Evaluation of oxidative stress and genotoxicity in organophosphorus insecticide formulators. Hum. Exp. Toxicol. 2005; 24 (9): 439-445.
50. Mansour S.A Pesticide exposure-Egyptian scene. Toxicol. 2004; 198 (1-3): 91-115.
51. Costa LG. Biomarker research in neurotoxicology: The role of mechanistic studies to bridge the gap between the laboratory and epidemiological investigations. Envor. Health Persp. 1996; 104 (1): 55-67.
N.G. Voitenko, D.S. Prokofieva,, N.V. Goncharov Issues of diagnostics of intoxications with organophosphorous compounds
Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology (RIHOPHE), 188663, St Petersburg, Russian Federation
The survey is dedicated to issues of searching for and using biomarkers in diagnostics of different diseases underscoring their complicated use in toxicology, particularly in toxicology of organophosphorous compounds. Investigation stages in searching biomarkers are described as well as general principles of assessment of their diagnostic significance. Approaches to the diagnostics of intoxications with organophosphorous compounds are featured and ways of increasing the effectiveness of biomarkers search for the diagnosis of organophosphorous intoxications are suggested. Key words: biomarker, diagnostics, organophospforous compounds.
Материал поступил в редакцию 16.05.2013 г
УДК 615.9
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОСТРЫХ Б.Б. Яцинюк
^^ _ ^^ m ш ш ш ^^ ^^ ш м я я я^^я я в м ж ■ ■ ^^ я я ^^ ^^ я Я ^^ в ш Ханты-Мансийская государственная
ОТРАВЛЕНИИ В ХАНТЫ-МАНСИЙСКОМ iSzr АВТОНОМНОМ ОКРУГЕ - ЮГРЕ
Проведенный анализ острых отравлений на территории ХМАО - Югры за 2007-2011 гг. позволил оценить динамику и структуру острых отравлений. Ретроспективный анализ охватывает 8777 случаев отравлений у взрослых и детей. Анализ выявил тенденцию к увеличению числа острой химической травмы с увеличением доли острых отравлений у детей и преобладанием преднамеренных отравлений, наибольшей летальностью в группе отравлений алкоголем, наркотиками и другими психотропными средствами и смертностью в тех же группах и в группе отравлений угарным газом.
Ключевые слова: эпидемиология, отравления.
Введение. Совершенствованная за последние десятилетие система специализированной токсикологической помощи требует дальнейшей реорганизации, введения порядка ее оказания, подготовки специалистов клинического звена
и токсико-химической диагностики [8]. Принятие определенных решений улучшения оказания данной медицинской помощи Министерством здравоохранения на территории РФ невозможно без анализа эпидемиологической
Яцинюк Борис Борисович (Yatsinuk Boris Borisovich), зав. курсом реанимации, интенсивной терапии и экстремальной медицины Ханты-Мансийской государственной медицинской академии, к.м.н., доцент. tocsboris@yandex.ru
