Проблемы диагностики неалкогольной жировой болезни печени

Тирикова Олеся Владимировна; Козлова Наталия Михайловна; Елисеев Сергей Михайлович; Гумеров Руслан Рифович; Венцак Елена Владимировна

associates with immortalization: 20q13.2 amplification correlates with genome instability in human uroepithelial cells // Oncogene. - 1997. - Vol. 14. - P.551-560.

60. Shacter E., Sigmund A., Weitzman A. Chronic inflammation and cancer // J Oncology. - 2002. - Vol. 16. №2. - P.116-122.

61. Shen M., Hung R.J., Brennan P. Polymorphism of the DNA repair genes XRCC1, XRCC3< XPD interaction with environmental exposure and bladder cancer risk in a case0control study in Northern Italy // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2003. - Vol. 12. - P. 1234-1240.

62. Shibata M., Shen M.V. The roots of cancer: stem cells and the basis for tumor heterogeneity // Bioessays. - 2013. - Vol. 35. №3. - P.253-260.

63. Stanley B.M. Management of superficial bladder cancer // Campbells urology. - 2002. - Vol. 4. - P.2785-2790.

64. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M., et al. Update of the clinical Guidelines of the European Association of Urology on muscle-invasive and metastatic bladder carcinoma // Actas Urol Esp. - 2010. - Vol. 34. №1. - P.51-62.

65. Van Rhijn B.W., Burger M., Lotan Y., et al. Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy // Eur. Urol. - 2009. -Vol. 56. №3. - P.430-442.

66. Wang J., Deng Y., Li L., et al. Association of GSTM1, CYP1A1 and CYP2E1 genetic polimorphisms with susceptibility to lung adenocarcinoma casecontrol study in Chinese population // Cancer Sci. - 2003. - Vol. 94. - P.448-452.

67. White A.C., Lowry W.E. Refining the role for adult stem cells as cancer cells of origin // Trends Cell Biol. - 2015. - Vol. 25. №1. - P.11-20.

Информация об авторах:

Долгих Дмитрий Владимирович - к.м.н., врач отделения онкоурологии Московской городской клинической онкологической больницы № 62; Широкорад Валерий Иванович - д.м.н., зав. отделением онкоурологии Московской городской клинической онкологической больницы № 62; Долгих Владимир Терентьевич - д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Омского государственного медицинского

университета, тел. 8(3812) 23-03-78, e-mail: [email protected].

Information About of the Authors:

Dolgikh Dmitry V. - MD, PhD, doctor oncourology the Moskow municipal clinical oncological hospital № 62; Shirocorad Valery I. - MD, PhD, DSc, department of onkourology the Moscow municipal clinical oncological hospital № 62; Dolgikh Vladimir T. -MD, PhD, DSc, Professor, Honouerd Scientist in Russia, Head of the Department of the Pathophysiology with a Course of Clinical Pathophysiology, Omsk State Medical University, tel. (3812) 23-03-78, e-mail: [email protected].

проблемы диагностики неалкогольной жировой болезни печени

Олеся Владимировна Тирикова1, Наталия Михайловна Козлова1, Сергей Михайлович Елисеев2,3, Руслан Рифович Гумеров3, Елена Владимировна Венцак1 ('Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра факультетской терапии зав. - д.м.н., проф. Н.М. Козлова; 2Ангарская городская больница №1, гл. врач -И.В. Крывовязый, отделение хирургии, зав. - С.М. Елисеев; 3Научный центр хирургии и травматологии, директор - д.м.н., проф. В.А. Сороковиков, отделение ультразвуковой диагностики и миниинвазивной

хирургии, зав. - к.м.н. Р.Р. Гумеров)

Резюме. Проведен аналитический обзор литературы по теме: диагностика неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Определены наиболее перспективные современные лабораторные и инструментальные методы исследования, проведен анализ их преимуществ и недостатков. Установлено, что основными проблемами диагностики НАЖБП является отсутствие, во-первых, определенных групп риска НАЖБП, что не обеспечивает своевременное выявление патологии, и во-вторых, отсутствие единого диагностического скрининга, который позволил бы в кратчайшие сроки с минимальными затратами подтвердить либо опровергнуть заболевание.

Ключевые слова: диагностика, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит.

diagnostic problems of nonalcoholic fatty liver disease

O.V. Tirikova1, N.M. Kozlova1, S.M. Eliseev2,3, R.R. Gumerov3, E.V. Ventsak1 ('Irkutsk State Medical University; 2Angarsk City Hospital №1;

3Scientific Center of Surgery and Traumatology, Irkutsk, Russia)

Summary. We have carried out an analytical review of the literature on the topic: diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The most promising modern laboratory and instrumental methods of investigation and the analysis of their advantages and disadvantages have been defined. It has been found that the main problems of diagnosis of NAFLD is the absence of certain risk groups NAFLD, therefore, can not be provided timely detection of this pathology. Also, there is no single diagnostic screening that would as soon as possible with minimal cost to confirm or deny the disease.

Key words: diagnostics, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время считается самой распространенной патологией печени в западных странах. Понятие НАЖБП объединяет спектр клинико-морфологических изменений печени, представленных стеатозом, неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), фиброзом и циррозом, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах [3,11,56]. НАЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте

40-60 лет, имеющие признаки метаболического синдрома (МС) [56].

В РФ признаки жирового перерождения печени встречаются у 29,3% взрослого населения. Она тесно связана с дислипидемией, ожирением, резистентностью к инсулину (ИР) и гипертонией и в настоящее время рассматривается как печеночное проявление метаболического синдрома. В этой связи стремительное распространение ожирения, приобретшее в последние десятилетия характер «пандемии» у взрослых и детей во

всем мире, способствует увеличению фундаментальных и клинических исследований данной патологии [35]. Доказано, что диагноз НАЖБП связан с более низкой продолжительностью жизни и является главной причиной увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [48].

Об устойчивой корреляции между повышенным уровнем сывороточных ферментов и увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний также сообщается в популяционных исследованиях [27,56]. Учитывая, что патология сердечно-сосудистой системы занимает первое место в структуре заболеваемости и причин смерти населения, роль НАЖБП нельзя недооценивать. Так, в США за 2010 г. болезни сердца как причина смертности находились на первом месте и составляли 24,2% [32]. В России эта цифра гораздо выше и в 2012 году составила 56,7%.

Учитывая, что заболеваемость НАЖБ приобрела в последние десятилетия характер пандемии, чрезвычайно актуален вопрос о поиске повсеместно доступных инструментов скрининга данной патологии с целью последующей диспансеризации пациентов и оценки эффективности лечения [42].

Как это ни парадоксально - специфическим проявлением НАЖБП является отсутствие такового. Наиболее частый симптом - астения, реже отмечается не связанный с чем-либо дискомфорт в правом верхнем квадранте живота [5,37]. Поскольку клинические проявления болезни скудны, а болезненные явления отсутствуют, то пациенты, как правило, не предъявляют жалоб и НАЖБП выявляется случайно при исследовании по поводу другой патологии. Чаще всего болезнь диагностируется на основании повышения активности трансаминаз или «бессимптомной» гепатомегалии, которая выявляется более чем у половины (50-75%) больных [11,37]. Снижение мышечной массы имеет место у 15-30% больных, а такие признаки хронического заболевания печени, как телеангиоэктазии и пальмарная эритема, отмечаются еще реже [37,39].

Однако наличие каких-либо клинических проявлений и даже лабораторных данных еще не гарантирует, что диагностический скрининг НАЖБП будет проводиться. Причиной этого является недостаточная информированность врачей о данной патологии. В этой связи НАЖБП как самостоятельное заболевание клиницистами сильно недооценена [57]. В доказательство этого 1.Б. Ка11тап (2009) приводит результаты опроса врачей общей практики в США, который демонстрирует, что большинство из них не склонны рассматривать НАЖБП в качестве серьезного заболевания печени [35]. Аналогичное исследование, проведенное в Италии, показало, что лишь 4,7% респондентов указали метаболический синдром и НАЖБП, как возможную причину "неопределенной" упорной гипертрансаминаземии [43].

На первом этапе диагностики НАЖБП приходится дифференцировать от алкогольной жировой болезни печени (АЖБП), что представляет довольно серьезные трудности, поскольку объективных критериев на сегодняшний день не существует и единственный способ сделать это - анкетирование [53]. Доказано, что АЖБП развивается в случае длительного систематического приема алкоголя в суточной дозе более 20 г этилового спирта для женщин и 30 г для мужчин, либо других алкогольных напитков в эквивалентной дозе [8]. Однако субъективность данного диагностического теста заставляет относиться к нему критически.

Наряду с этим перед врачом стоит задача исключить другие внешние и внутренние причины, такие как вирусная инфекция, в том числе и вирусные гепатиты, аутоиммунные реакции, метаболические или наследственные факторы, а также наркотическое или токсическое воздействие, прием некоторых лекарственных препаратов (амиодарон, глюкокортикоиды, синтетические эстрогены, дилтиазем, нифедипин, метотрексат, тамок-сифен, кокаин, аспирин, пергекселена малеат) [46].

При анализе лабораторных данных, полученных в специализированных клиниках, цитолиз описывается у 50-90% больных НАСГ. При этом соотношение АСТ/ АЛТ редко превышает 2-х кратную величину. К сожалению, определение трансаминаз как метод диагностики НАЖБП обладает низкой чувствительностью и специфичностью [26]. Повышение их уровня не является постоянным симптомом и не может считаться самостоятельным маркером НАЖБП [26,43,58], а нормальный уровень не исключает наличие патологии печени [14,43].

У 30-60% больных НАСГ возможно повышение активности щелочной фосфатазы и гаммаглутаминтран-спептидазы обычно не более чем в 2 раза [20]. У 10-25% больных выявляются гипергаммаглобулинемия и анти-нуклеарные антитела, роль которых, однако, еще не установлена [2,28].

Примерно у 20-80% больных НАСГ выявляется ги-перлипидемия. Характерно, что при гипертриглицери-демии НАСГ развивается чаще, чем при гиперхолесте-ринемии [16].

Ряд исследований отмечают роль ферритина в диагностике жирового поражения печени [44,46]. Доказано, что повышение его уровня в 1,5 раза выше нормы коррелирует с тяжестью жирового поражения печени [46]. При этом уровень сывороточного железа зачастую обратно пропорционален, что может быть связано с уровнем гепсидина, вырабатываемого печенью, что способствует усилению поглощения и переработки железа из трансферрина в ферритин [44]. Однако значение фер-ритина как независимого маркера НАЖБ окончательно не доказано, а роль в комплексной оценке поражения печени еще предстоит установить.

Другим направлением диагностики НАЖБП является оценка выраженности фиброза печени. Основными биомаркерами которого являются гиалуроновая кислота и коллаген типа IV. При уровне гиалуроновой кислоты > 1200 нг/мл фиброз сомнителен, но уже при значениях > 2100 нг/мл весьма вероятен [40].

Инструментальные методы, такие как традиционные УЗС, КТ и МРТ, позволяют верифицировать гепа-томегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипер-тензии [7,29].

Однако, учитывая, что не у всех пациентов с НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, имеется повышение трансаминаз, то для сортировки претендентов на УЗС D. Bedogni и соавт. (2006) был предложен индекс ожирения печени FLI - Fatty Liver Index. Алгоритм, предусматривает определение ИМТ, окружности талии, триглицеридов и ГГТ. При уровне FLI <30 вероятность жировой дистрофии низкая, а при FLI > 60 высокая [9].

УЗС-признаками стеатоза является повышение эхо-генности печени по сравнению с паренхимой коркового слоя почек, яркий рисунок с сосудистым размытием, легко определяемым глубоким затуханием волны, и очаговый гипостеатоз [18]. Наличие всех четырех знаков позволяет с уверенностью диагностировать жировую дистрофию печени.

Преимуществами ультразвукового исследования печени являются: безопасность и низкая стоимость, что делает возможным проведение повторных исследований [38]. Недостатками - невозможность определять начальный стеатоз, отличать его от НАСГ, а также зависимость от габитуса пациента и опыта исследователя, что снижает значимость метода [46]. По имеющимся данным чувствительность УЗС колеблется от 60% до 94%, а специфичность от 77% до 95% [34,55]. Это объясняется различным количеством содержания жира в печени, поэтому чувствительность ультразвука возрастает с увеличением степени жировой инфильтрации [18,38]. В то же время диагностическая точность снижается при ожирении. Так у пациентов с индексом массы тела >40 кг/м2 чувствительность и специфичность УЗС снижается до 49% и 75% соответственно [41].

Поскольку между объемной и линейной скоростью кровотока и выраженностью фиброза печени имеется корреляция [30], то определенные надежды возлагались на допплерографию [12]. Однако вскоре было установлено, что точность измерения показателей портального кровотока с целью диагностики фиброза сомнительна, а клиническое значение допплерографии для этой цели невысоко [54].

Высокими возможностями в выявлении стеато-за обладает КТ [36]. КТ-признаком жировой дистрофии печени считается плотность 50-75 ед. Н, а также уменьшение её на 10 и более ед. Н от плотности селезенки при внутривенном контрастном усилении [51,55]. Чувствительность и специфичность метода составляет 43-95% и 90% соответственно [55]. Основными недостатками метода являются: радиационное воздействие, невозможность выявлять начальный или умеренный фиброз и некротическое воспаление [46]. Кроме того, эффективность исследования резко снижается при содержании жира в печеночной паренхиме ниже 5-30% [50].

МРТ в сравнении с КТ имеет наибольшие перспективы в плане определения содержания жира и основан на способности протонов водорода менять спин (магнитный момент), в результате чего изменяется его пространственная ориентация. Метод позволяет определить не только качественное, но и количественное содержание жира [47]. Благодаря этому данный диагностический метод может рассматриваться как альтернатива биопсии для оценки эффективности терапии НАЖБП [33]. Благодаря высокой точности МРТ позволяет диагностировать стеатоз уже при 3% содержании жира в печени [24]. Чувствительность и специфичность МРТ составляет 81% и 100% соответственно [55].

Перспективным методом диагностики НАЖБП является МРТ-спектроскопия [13], позволяющая осуществить неинвазивное изучение не только химического состава печени, но и метаболических процессов, в ней протекающих [20].

Разновидностью МРТ является 31P ЯМР-спектроскопия, основанная на изучении магнитного резонанса ядер фосфора. Было установлено, что диффузные заболевания печени связаны с увеличением уровня фосфомоноэстеразы и снижением уровня фос-фодиэфиров. Считается, что это связано с повреждением гепатоцитов и ведет к повышенному обмену фосфо-липидов клеточных мембран и (или) изменению метаболизма глюкозы. При этом выраженность изменений, регистрируемых при ЯМР-спектроскопии, усиливается по мере нарастания тяжести заболевания и функциональных нарушений [17]. Было доказано, что количественная оценка содержания фосфодиэфиров позволяет судить о выраженности фиброза. Чувствительность и специфичность для отличия лёгкого (F0-2) и тяжелого (F3-4) фиброза составляет 81% и 69% соответственно [45]. Данный вид диагностики в настоящее время еще не нашел широкого клинического применения. Тем не менее, предполагается, что нарушение энергетического обмена гепатоцитов может быть неотъемлемой частью прогрессирования стеатоза в стеатогепатит, а учитывая, что эти изменения могут быть количественно оценены при 31P МР-спектроскопии, то в скором времени это может послужить основанием для дифференциальной диагностики этих двух состояний [36].

Однако, несмотря на столь внушительные показатели ни один из приведенных выше методов диагностики не позволяет значимо отличить легкий фиброз и некротическое воспаление от простого стеатоза [7,29]. Отчасти эту проблему решают новые неинвазивные методы диагностики: УЗС-эластография и МРТ-эластография.

Эластография (Фиброскан) является достаточно эффективным современным методом лучевой диагностики поражений печени. Метод основан на измерении жесткости путем регистрации отраженных низкочастотных волн от паренхимы органа, что позволяет с достаточно

высокой значимостью определить выраженность фиброза [25,52]. Нормальными значениями плотности являются <5,8 кПа, что соответствует стадии фиброза F0 по шкале METAVIR [10]. Стадии F1 соответствует плотность в диапазоне 5,9-7,2 кПа, для F2 - 7,3-9,5 кПа, для F3 - 9,6-12,5 кПа, для F4 - >12,5 кПа. При циррозе печени значения жесткости колеблются в диапазоне от 12,5 до 75,4 кПа [25].

Однако существенным ограничением метода является снижение значимости результатов у пациентов с избыточным весом, а учитывая, что большинство больных НАЖБП страдают ожирением, данное обстоятельство является существенным недостатком [25]. Таким образом, несмотря на достаточно высокую эффективность, эластография также не может рассматриваться в качестве альтернативы биопсии [19]. Основными недостатками метода являются: дороговизна, зависимость от опыта специалиста, ограничение точности у пациентов с ИМТ >30 [46].

Некоторых из этих проблем лишена МРТ-эластография. Этот метод позволяет выявлять заболевания печени на основании изменения жесткости паренхимы [22]. Оценка выраженности фиброза и воспаления осуществляется посредством шкалы METAVIR (1994), которая изначально была разработана для морфологической оценки изменений печени, но впоследствии стала использоваться как эталон для оценки эффективности лучевых методов диагностики данной патологии [1]. По данным R. Rustogi (2012), чувствительность метода в дифференцировке фиброза F3-4 от F0-2 составляет 85,4%, специфичность - 88,4% [49]. В отличие от ультразвуковой эластографии, данный метод не требует акустического окна, не слишком зависит от опыта исследователя и относительно независим от габитуса пациента [59]. Недостатком метода являются его дороговизна [46]. Однако, основное противопоказание к использованию любой разновидности МРТ - это наличие металлических имплантов [12].

С целью облегчения диагностики НАЖБП были предложены диагностические шкалы: NFS [7] и BARD [31]. В NFS (NAFLD fibrosis score) используются легкодоступные независимые маркеры фиброза, такие как возраст, уровень глюкозы сыворотки крови, индекс массы тела (ИМТ), количество тромбоцитов, альбумин, и коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ). Использование шкалы позволяет с достаточно высокой долей вероятности выявлять фиброз примерно у 3/4 пациентов с НАЖБ, и лишь 25% требуется проведение биопсии. Диагностическая точность составляет 88%, специфичность - 82% [7].

Шкала BARD, предложенная S.A. Harrison и соавт. (2008), пожалуй, наиболее простая, а потому - наиболее надежная. Для диагностики фиброза в ней учитываются лишь три показателя: ИМТ, коэффициент де Ритиса, и наличие сахарного диабета 2 типа. Отрицательная прогностическая ценность, по заявлению авторов, составляет 96% [31].

Другие шкалы, такие как Original European Liver Fibrosis Panel (OELF) или Enhanced Liver Fibrosis (ELF), также являются достаточно точными неинвазивными средствами диагностики фиброза. Отрицательная прогностическая ценность составляет 82% и 89% соответственно [29].

Поскольку печеночные тесты не специфичны и не всегда коррелируют с гистологическими изменениями (повреждение, воспаление, фиброз), а известные инструментальные методы диагностики имеют определенные ограничения и погрешность, то биопсия печени заслуженно занимает центральное место в диагностике НАЖБП и считается «золотым стандартом» оценки воспаления и фиброза [15]. Однако, ее применение ограничено инвазивностью, стоимостью и осложнениями [38,46]. Кроме того, для адекватной оценки необходимо получение биоптата длиной минимум 25 мм с захватом не менее 11 портальных трактов. Однако,

Министерством Здравоохранения РФ биопсия печени как средство диагностики НАЖБП не утверждена. В то же время, во многих странах Европы, Азии и США показаниями для её выполнения считается наличие предикторов фиброза: возраст старше 45 лет, ИМТ> 30, сахарный диабет типа 2, отношение АСТ/АЛТ > 1, повышение уровня триглицеридов > 1,7 ммоль/л и уровень ALT, вдвое превышающие референтное значение [6].

Динамическое наблюдение за фиброзом печени с помощью биопсии затруднено ввиду описанных ограничений и инвазивности самого метода. Все это сделало необходимым поиск надежных неинвазивных методов диагностики фиброза печени. В этой связи перспективным оказалось создание неинвазивных тестов, основанных на комбинации непрямых маркеров фиброза печени. Наиболее распространенной является диагностическая панель тестов FibrоТеst-ActiTest ^^Predictive, Франция, определяет стадию фиброза) или FibroSURE ^согр, США) [1,4].

Серологические маркеры фиброза печени разделяют на прямые, отражающие динамику количества фиброзных волокон и веществ, их составляющих, и непрямые (суррогатные) - уровень ферментов печени: АЛТ, АСТ, свидетельствующие о нарушении функции печени при выраженном фиброзе и циррозе печени. Считается, что уровень АСТ имеет более сильную связь с фиброзом, чем уровень АЛТ. Соотношение АСТ/АЛТ>1 является значимым показателем выраженной стадии фиброза печени [21].

Неинвазивная диагностика фиброза печени с применением методики FibrоТеst-ActiTest (определяется стадия фиброза и индекс гистологической активности) предназначена для своевременной оценки стадии фиброза и контроля за его развитием на фоне терапии, а также для оценки воспалительного процесса в печёночной ткани.

FibrоТеst включает 5 биохимических показателей: альфа 2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, гамма-глутамилтранспептидаза, общий билирубин. ActiTest включает перечисленные выше 5 компонентов и дополнительно АЛТ. Диагностическая точность метода - более 70% [1,4,23].

Благодаря применению ИЬгоТез! число необходимых биопсий печени сокращается на 46% [23]. Особенно это актуально у больных, которым проведение БП сопряжено с определенными трудностями или риском геморрагических осложнений (коагулопатия, тромбоцито-пения, заболевания крови) или при отказе пациента, а также для оценки стадии фиброза в динамике.

В заключение необходимо отметить, что несмотря на отсутствие сформированных стандартов диагностики НАЖБП, все пациенты, имеющие высокую вероятность наличия данной патологии, и особенно НАСГ, должны быть прицельно обследованы на предмет морфо-функционального состояния печени с использованием имеющихся диагностических средств. Своевременная диагностика НАЖБП и выявление возможных факторов риска неблагоприятного течения заболевания чрезвычайно важны, поскольку позволяют выбрать адекватный метод лечения, препятствующий дальнейшему прогрессированию заболевания.

Таким образом, не существует объективного метода дифференциальной диагностики НАЖБП с алкогольной болезнью печени. Требуют уточнения группы риска НАЖБП и разработка диагностического алгоритма. Актуален вопрос выбора оптимального метода неинва-зивной оценки стеатоза, НАСГ и фиброза. Решение всех перечисленных проблем может быть достигнуто в ходе масштабных многоцентровых РКИ, включающих обязательную биопсию печени, а также последующего их мета-анализа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 12.07.2015 г

ЛИТЕРАТУРА

1. Вялов С.С. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома: жировая печень и атеросклероз // Consilium medicum. - 2012. - Т. 14. №5. -С.41-45.

2. Гогин Е.Е., Бубнова М.Г., Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Как предотвратить трагическое развитие событий у кардиологического больного? // Лечащий врач. - 2007. - №3. - С.34-35.

3. Давыдова А.В. Неалкогольный стеатогепатит: современные данные // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). -2006. - №6. - С.96-101.

4. Малова Е.С., Еремина О.Ф., Ющук Н.Д., Балмасова И.П. Метаанализ неинвазивных способов определения стадий фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - №8. -С.118-126.

5. Сайфутдинов Р.Г. Неалкогольный стеатогепатит // Практическая медицина. - 2008. - №32. - С.22-24.

6. Трухан Д.И. Неалкогольная жировая болезнь печени в практике врача первого контакта // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - №1. - C.3-9.

7. Angulo P., Keach JC., Batts K.P., Lindor K.D. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. №6 - P.1356-1362.

8. Angulo P., Hui J.M., Marchesini G., et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. №4. - P.846-854.

9. Becker U., Deis A., Sшrensen T.I., et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P.1025-1029.

10. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., et al. The Fatty Liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the

general population // BMC Gastroenterology. - 2006. - Vol. 6. -P.33-38.

11. Bedossa P., Poynard T. The French METAVIR Cooperative Study Group . An algorithm for grading activity in chronic hepatitis C // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P.289-293.

12. Bellentani S., Marino M. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Annals of Hepatology. - 2009. - Vol. 8. №1 - P. 4-8.

13. Bonekamp S., Kamel I., Solga S., Clark J. Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately? // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 50. №1. - P.17-35.

14. Bredella M.A., Ghomi R.H., Thomas B.J., et al. Breath-hold 1H-magnetic resonance spectroscopy for intrahepatic lipid quantification at 3 Tesla // Journal of Computer Assisted Tomography. - 2010. - Vol. 34. №3. - P.372-376.

15. Browning J.D., Szczepaniak L.S., Dobbins R., et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P.1387-1395.

16. Brunt E.M. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - Vol. 7. - P. 195-203.

17. Dagnelie P.C., Leij-Halfwerk S. Magnetic resonance spectroscopy to study hepatic metabolism in diffuse liver diseases, diabetes and cancer // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16. №13. - P.1577-1586.

18. Dasarathy S., Dasarathy J., Khiyami A., et al. McCullough Validity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis: a prospective study // Journal of Hepatology. - 2009. -Vol. 51. №6. - P.1061-1067.

19. Delgado J.-S. Evolving trends in nonalcoholic fatty liver disease // European Journal of Internal Medicine. - 2008. - Vol. 19. - P.75-82.

20. Dezortova M., Taimr P., Skoch A., et al. Etiology and functional status of liver cirrhosis by 31P MR spectroscopy // World Journal of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 11. - P.6926-6931.

21. Dinesen L., Caspary W. F., Chapman R. W., et al. 13C-methacetin-breath test compared to also noninvasive biochemical blood tests in predicting hepatic fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C // Digestive and Liver Disease. - 2008. -Vol. 40. №9. - P. 743-748.

22. Ehman R.L., Kim D., Kim W.R., et al. Advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: noninvasive assessment with MR elastography // Radiology. - 2013. - Vol. 268. №2. - P.411-419.

23. Fierbinteanu-Braticevici C., Andronescu D., Usvat R., et al. Acoustic radiation force imaging sonoelastography for noninvasive staging of liver fi brosis // World Journal of Gastroenterology. -2009. - Vol. 15 (44). - P.5525-5532.

24. Fishbein M., Castro F., Cheruku S., et al. Hepatic MRI for fat quantitation: its relationship to fat morphology, diagnosis, and ultrasound // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2005. - Vol. 39. - P.619-625.

25. Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J., et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P.403-408.

26. Fracanzani A.L., Valenti L., Bugianesi E., et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease // American Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 121. - P.72-78.

27. Goessling W., Massaro J.M., Vasan R.S., et al. Aminotransferase levels and 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease // Gastroenterology. - 2008.

- Vol. 135. №6. - P.1935-1944.

28. Gordon F.D., Sheth S.G., Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis // Annals of Internal Medicine. - 1997. - Vol. 126. №2. - P.137-145.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

29. Guha I.N., Parkes J., Roderick P., et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers // Hepatology. - 2008. - Vol. 47. №2. - P.455-460.

30. Haktanir A., Cihan B. S., Qelenk Q., Cihan S. Value of doppler sonography in assessing the progression of chronic viral hepatitis and in the diagnosis and grading of cirrhosis // Journal of Ultrasound in Medicine. - 2005. - Vol. 24. - P.311-321.

31. Harrison S.A., Oliver D., Arnold H.L., et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease // Gut. - 2008. -Vol. 57. №10. - P.1441-1447.

32. Health, United States, 2012: With Special Feature on Emergency Care - Hyattsville, MD, 2014. - 489 p.

33. Hussain H.K., Chenevert T.L., Londy F.J., et al. Hepatic fat fraction: MR imaging for quantitative measurement and display-early experience // Radiology. - 2005. - Vol. 237. - P. 1048-1055.

34. Joseph A.E., Saverymuttu S.H., Al-Sam S., et al. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease // Clinical Radiology. - 1991. - Vol. 43.

- P.26-31.

35. Kallman J.B., Arsalla A., Park V., et al. Screening for hepatitis B, C and non-alcoholic fatty liver disease: a survey of community-based physicians // Alimentary Pharmacology and Therapeutic. - 2009 - Vol. 29. №9. - P.1019-1024.

36. Lall C.G., Aisen A.M., Bansal N., Sandrasegaran K. Nonalcoholic Fatty Liver Disease // American Journal of Roentgenology. - 2008. - Vol. 190. №4. - P.993-1002.

37. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients // Human Pathology. - 1989. - Vol. 20. - P.594-598.

38. Loria P., Adinolfi L.E., Bellentani S., et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee // Digestive and Liver Disease. - 2010. - Vol. 42. - P.272-282.

39. Ludwig J., Mc Gill D.B., Lindor K.D. Nonalcoholic steatohepatitis // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -1997. - Vol. 12. - P.398-403.

40. Miele L., Forgione A., La Torre G., et al. Serum levels of hyaluronic acid and tissue metalloproteinase inhibitor-1 combined with age predict the presence of nonalcoholic steatohepatitis in a pilot cohort of subjects with nonalcoholic fatty liver disease // Translational Research. - 2009. - Vol. 154. - P.194-201.

41. Mottin C.C., Moretto M., Padoin A.V., et al. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese patients // Obesity Surgery. - 2004. - Vol. 14. - P.635-637.

42. Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracyof non invasive tests for liver disease severity // Annals of Medicine. - 2011. - Vol. 43. №8. -P.617-649.

43. Nascimbeni F., Pais R., Bellentani S., Day C.P. From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines // Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 59. №4. - P.859-871.

44. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization // Science. - 2004. - Vol. 306. - P.2090-2093.

45. Noren B., Forsgren M.F., Dahlqvist Leinhard O., et al. Separation of advanced from mild fibrosis in diffuse liver disease using 31P magnetic resonance spectroscopy // European Journal of Radiology. - 2008. - Vol. 66. №2. - P.313-320.

46. Paredes A.H., Torres D.M., Harrison S.A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Clinics in Liver Disease. - 2012. - Vol. 16. №2. - P.397-419.

47. Qayyum A., Goh J.S., Kakar S., et al. Accuracy of liver fat quantification at MR imaging: comparison of out-of-phase gradient-echo and fat-saturated fast spin-echo techniques - initial experience // Radiology. - 2005. - Vol. 237. - P.507-511.

48. Ong J.P., Pitts A., Younossi Z.M. Increased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease // Journal of Hepatology. - 2008. - Vol. 49. №4. - P. 608-612.

49. Rustogi R., Horowitz J., Harmath C., et al. Accuracy of MR elastography and anatomic MR imaging features in the diagnosis of severe hepatic fibrosis and cirrhosis // Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 2012. - Vol. 35. №6. - P.1356-1364.

50. Saadeh S., Younossi Z.M., Remer E.M., et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P.745-750.

51. Sanyal A. J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P.1705-1725.

52. Sasso M., Miette V., Sandrin L., Beaugrand M. The controlled attenuation parameter (CAP): a novel tool for the non-invasive evaluation of steatosis using Fibroscan // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2012. - Vol. 36.

- P. 13-20.

53. Scaglioni F., Ciccia S., Marino M., Bedogni G. ASH and NASH // Digestive Diseases. - 2011. - Vol. 29. №2. - P.202-210.

54. Shen L., Li J.Q., Zenget M.D., et al. Correlation between ultrasonographic and pathologic diagnosis of liver fibrosis due to chronic virus hepatitis // World Journal of Gastroenterology. -2006. - Vol. 12. - P.1292-1295.

55. Strauss S., Gavish E., Gottlieb P., Katsnelson L. Interobserver and intraobserver variability in the sonographic assessment of fatty liver // American Journal of Roentgenology. - 2007. - Vol. 189. - P.320-323.

56. Targher G., Chonchol M., Miele L., et al. Nonalcoholic fatty liver disease as a contributor to hypercoagulation and thrombophilia in the metabolic syndrome // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2009. - Vol. 35. - P.277-287.

57. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2011. - Vol. 34. №3. - P.274-285.

58. Williams C.D., Stengel J., Asike M.I., et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study // Gastroenterology. - 2011. -Vol. 140. - P.124-131.

59. Xanthakos S.A., Podberesky D.J., Serai S.D., et al. Use of magnetic resonance elastography to assess hepatic fibrosis in children with chronic liver disease // Journal of Pediatrics. - 2014.

- Vol. 164. №1. - P.186-188.

REFERENCES

1. Vyalov S. Nonalcoholic fatty liver disease as a component // Consilium medicum. - 2012. - Vol. 14. №5 - P.41-45. (in of the metabolic syndrome: fatty liver and atherosclerosis Russian)

2. GoingE.E., Bubnov M.G., Tkachev O., Vertkin A.L. How to prevent the tragic developments in cardiac patients? // Therapevt.

- 2007. - №3. - P.34-35. (in Russian)

3. Davydova A.V. Nonalcoholic steatohepatitis: modern data // Sibirskij Medicinskij Zurnal (Irkutsk). - 2006. - №6. - P.96-101. (in Russian)

4. Malova E.S., Eremina O.F., Yushchuk N.D., Balmasova I.P. A meta-analysis of non-invasive methods of determining the stage of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C // Kubanskij Meditsinskij Zhurnal. - 2010. - №8. - P.118-126. (in Russian)

5. Saifutdinov R.G. Nonalcoholic steatohepatitis // Practicheskaja Meditsina. - 2008. - №32. - P.22-24. (in Russian)

6. Truhan D.I. Nonalcoholic fatty liver disease in the practice of the first contact // Klinicheskie Perspektivy Gastroenterology, Gepatologii. - 2012. - №1. - P.3-9. (in Russian)

7. Angulo P., Keach JC., Batts K.P., Lindor K.D. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. №6 - P. 13561362.

8. Angulo P., Hui J.M., Marchesini G., et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. №4. - P.846-854.

9. Becker U., Deis A., Sutrensen T.I., et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P.1025-1029.

10. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., et al. The Fatty Liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population // BMC Gastroenterology. - 2006. - Vol. 6. -P.33-38.

11. Bedossa P., Poynard T. The French METAVIR Cooperative Study Group . An algorithm for grading activity in chronic hepatitis C // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P.289-293.

12. Bellentani S., Marino M. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Annals of Hepatology. - 2009. - Vol. 8. №1 - P.4-8.

13. Bonekamp S., Kamel I., Solga S., Clark J. Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately? // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 50. №1. - P.17-35.

14. Bredella M.A., Ghomi R.H., Thomas B.J., et al. Breath-hold 1H-magnetic resonance spectroscopy for intrahepatic lipid quantification at 3 Tesla // Journal of Computer Assisted Tomography. - 2010. - Vol. 34. №3. - P.372-376.

15. Browning J.D., Szczepaniak L.S., Dobbins R., et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P.1387-1395.

16. BruntE.M. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - Vol. 7. - P.195-203.

17. Dagnelie P.C., Leij-Halfwerk S. Magnetic resonance spectroscopy to study hepatic metabolism in diffuse liver diseases, diabetes and cancer // World Journal of Gastroenterology. - 2010.

- Vol. 16. №13. - P.1577-1586.

18. Dasarathy S., Dasarathy J., Khiyami A., et al. McCullough Validity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis: a prospective study // Journal of Hepatology. - 2009. -Vol. 51. №6. - P.1061-1067.

19. Delgado J.-S. Evolving trends in nonalcoholic fatty liver disease // European Journal of Internal Medicine. - 2008. - Vol. 19. - P.75-82.

20. Dezortova M., Taimr P., Skoch A., et al. Etiology and functional status of liver cirrhosis by 31P MR spectroscopy // World Journal of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 11. - P.6926-6931.

21. Dinesen L., Caspary W. F., Chapman R. W., et al. 13C-methacetin-breath test compared to also noninvasive biochemical blood tests in predicting hepatic fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C // Digestive and Liver Disease. - 2008. -Vol. 40. №9. - P.743-748.

22. Ehman R.L., Kim D., Kim W.R., et al. Advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: noninvasive assessment with MR elastography // Radiology. - 2013. - Vol. 268. №2. - P.411-419.

23. Fierbinteanu-Braticevici C., Andronescu D., Usvat R., et al. Acoustic radiation force imaging sonoelastography for noninvasive staging of liver fi brosis // World Journal of Gastroenterology. -2009. - Vol. 15 (44). - P.5525-5532.

24. Fishbein M., Castro F., Cheruku S., et al. Hepatic MRI for fat quantitation: its relationship to fat morphology, diagnosis, and

ultrasound // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2005. - Vol. 39. - P.619-625.

25. Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J., et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P.403-408.

26. Fracanzani A.L., Valenti L., Bugianesi E., et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease // American Journal of Medicine. - 2008. - Vol. 121. - P.72-78.

27. Goessling W., Massaro J.M., Vasan R.S., et al. Aminotransferase levels and 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease // Gastroenterology. - 2008.

- Vol. 135. №6. - P.1935-1944.

28. Gordon F.D., Sheth S.G., Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis // Annals of Internal Medicine. - 1997. - Vol. 126. №2. - P.137-145.

29. Guha I.N., Parkes J., Roderick P., et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers // Hepatology. - 2008. - Vol. 47. №2. - P.455-460.

30. Haktanir A., Cihan B. S., Qelenk Q., Cihan S. Value of doppler sonography in assessing the progression of chronic viral hepatitis and in the diagnosis and grading of cirrhosis // Journal of Ultrasound in Medicine. - 2005. - Vol. 24. - P.311-321.

31. Harrison S.A., Oliver D., Arnold H.L., et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease // Gut. - 2008. -Vol. 57. №10. - P.1441-1447.

32. Health, United States, 2012: With Special Feature on Emergency Care - Hyattsville, MD, 2014. - 489 p.

33. Hussain H.K., Chenevert T.L., Londy F.J., et al. Hepatic fat fraction: MR imaging for quantitative measurement and display-early experience // Radiology. - 2005. - Vol. 237. - P.1048-1055.