Научная статья на тему 'Проблемы диагностики и лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ у больных ВИЧ-инфекцией (лекция)'

Проблемы диагностики и лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ у больных ВИЧ-инфекцией (лекция) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
444
69
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ТУБЕРКУЛЕЗ / TUBERCULOSIS / ВИЧ-ИНФЕКЦИИ / HIV INFECTION / ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ / DRUG RESISTANCE

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Пантелеев А. М.

Туберкулез продолжает оставаться одним из наиболее значимых инфекционных заболеваний в Российской Федерации. По данным Роспотребнадзора, в 2014 г. заболеваемость туберкулезом составила 56,9 на 100 тыс. населения. Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости туберкулезом среди общего населения, в отдельных популяциях отмечается противоположная динамика. Наиболее уязвимыми по туберкулезу являются лица, живущие с ВИЧ-инфекцией, число которых неуклонно нарастает. Показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией в 2014 г. в России составил 58,4 на 100 тыс. населения, превысив на 5,0% показатель 2013 г. С учетом широкой распространенности латентной туберкулезной инфекции большинство взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов находятся в группе риска по развитию активного туберкулеза. Как результат, туберкулез является наиболее часто регистрируемым вторичным инфекционным заболеванием у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Заболеваемость туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, неуклонно увеличивается, достигнув в 2014 г. уровня 7,4 на 100 тыс. населения, что превышает показатели 2013 г. (6,5 на 100 тыс. населения). Основной причиной смерти больных ВИЧ-инфекцией является туберкулез. В 2013 г. с ВИЧ-инфекцией были связаны 26,5% всех смертей больных туберкулезом с нарастанием доли умерших от сочетанной инфекции.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Пантелеев А. М.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Problems of diagnosis and treatment of mycibacterium tuberculosis resistant to drugs in patients with HIV infection (lecture)

Tuberculosis remains one of the most challenging infectious diseases in the Russian Federation. According to Rospotrebnadzor, in 2014, TB incidence was 56.9 per 100 thousand people. Despite overall tendency towards a decrease in TB incidence, some population groups demonstrate the opposite trend. The most vulnerable people are those living with HIV, and their number is steadily increasing. In Russia in 2014, the incidence of HIV infection amounted to 58.4 per 100 thousand people which exceeds the 2013 figure by 5.0%. In view of the high prevalence of latent TB infection, most adult HIV-infected patients are at risk of developing active tuberculosis. As a result, tuberculosis is the most frequently reported secondary infectious disease in patients with HIV infection. The incidence of TB associated with HIV has been steadily growing and reached 7.4 per 100 thousand people in 2014 which is above the 2013 figure (6.5 per 100 thousand people). Tuberculosis is the main cause of death in patients with HIV infection. In 2013, HIV infection was the cause of 26.5% of all deaths of TB patients, with an ever-increasing proportion of deaths from co-infection.

Текст научной работы на тему «Проблемы диагностики и лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ у больных ВИЧ-инфекцией (лекция)»

А.М. ПАНТЕЛЕЕВ, д.м.н., профессор, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Городская туберкулезная больница №2, Санкт-Петербург

ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ МБТ

У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ (ЛЕКЦИЯ)

Туберкулез продолжает оставаться одним из наиболее значимых инфекционных заболеваний в Российской Федерации. По данным Роспотребнадзора, в 2014 г. заболеваемость туберкулезом составила 56,9 на 100 тыс. населения. Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости туберкулезом среди общего населения, в отдельных популяциях отмечается противоположная динамика. Наиболее уязвимыми по туберкулезу являются лица, живущие с ВИЧ-инфекцией, число которых неуклонно нарастает. Показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией в 2014 г. в России составил 58,4 на 100 тыс. населения, превысив на 5,0% показатель 2013 г. С учетом широкой распространенности латентной туберкулезной инфекции большинство взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов находятся в группе риска по развитию активного туберкулеза. Как результат, туберкулез является наиболее часто регистрируемым вторичным инфекционным заболеванием у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Заболеваемость туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, неуклонно увеличивается, достигнув в 2014 г. уровня 7,4 на 100 тыс. населения, что превышает показатели 2013 г. (6,5 на 100 тыс. населения). Основной причиной смерти больных ВИЧ-инфекцией является туберкулез. В 2013 г. с ВИЧ-инфекцией были связаны 26,5% всех смертей больных туберкулезом с нарастанием доли умерших от сочетанной инфекции.

Ключевые слова:

туберкулез, ВИЧ-инфекции лекарственная устойчивость

Помимо нарастания абсолютного числа ВИЧ-инфицированных, в последние годы весьма значимо увеличилась доля пациентов на поздних стадиях заболевания с выраженным снижением показателей клеточного иммунитета. Развитие туберкулеза в этих условиях ведет к нескольким значимым последствиям. Во-первых, туберкулез в этих условиях имеет остропрогрессирующий характер, без адекватного лечения приводящий за несколько недель к летальному исходу. Во-вторых, туберкулез при снижении иммунного статуса менее 200 кл/мкл реализуется как генерализованный процесс, достигающий картины туберкулосепсиса у максимально иммуносупрессивных пациентов. В результате чрезвычайно важными проблемами является максимально быстрая постановка диагноза и максимально раннее начало адекватной противотуберкулезной терапии.

Второй важнейшей проблемой отечественной фтизиатрии является нарастание доли больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью возбудителя. В 2014 г. распространенность лекарственной устойчивости МБТ в России составила 24,8 на 100 тыс. населения, увеличившись по сравнению с 2013 г. (24,2 на 100 тыс. населения).

Работами многих исследователей показано, что на фоне ВИЧ-инфекции лекарственная устойчивость МБТ

регистрируется с более высокой частотой, достигающей чрезвычайно высокого уровня (82,1% - Хазова Е.Ю., 2014, 76,1% - Пантелеев А.М., 2012, 38,5% - Зимина В.Н., 2010). Причины данного феномена до настоящего времени остаются недостаточно выясненными. В повышении частоты лекарственной устойчивости МБТ у больных ВИЧ-инфекцией могут играть роль традиционные социальные факторы, такие как пребывание в местах лишения свободы, тесный контакт в местах употребления наркотиков, где может реализовываться контакт с больными туберкулезом с ЛУ МБТ, высокий уровень неприверженности к противотуберкулезному лечению, приводящий к развитию вторичной лекарственной устойчивости возбудителя. Однако эти факторы не могут полностью объяснить феномен широкого распространения первичной лекарственной резистентности возбудителя у данной категории больных. Ответом на этот вопрос могут послужить некоторые работы, позволяющие предполагать наличие морфологического субстрата для формирования резистентности МБТ. Так, в работах Н.М. Корецкой (2014) показано, что у ВИЧ-позитивных больных туберкулезом удельный вес штаммов МБТ, обладающих высокой жизнеспособностью, в два раза выше, чем у ВИЧ-негативных. При этом у больных туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции доля штаммов с обильным ростом была в два раза выше, чем у ВИЧ-негативных больных. Данные результаты могут объяснить более высокую частоту лекарственной устойчивости МБТ, которая в условиях бурного размножения МБТ за счет накопления мутаций может формироваться

быстрее. Данные результаты поддерживают и находки В.Н. Зиминой (2012), которая показала, что у больных ВИЧ-инфекцией достоверно чаще МЛУ ТБ регистрировали при исходном количестве CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, чем у больных с более высоким иммунным статусом. Аналогичные результаты были получены и в нашем исследовании (Пантелеев А.М., 2011), в котором установлено, что у больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл частота внелегочных форм туберкулеза была достоверно выше при наличии первичной устойчивости к трем препаратам первого ряда, чем при сохраненной чувствительности к ним, тогда как у пациентов с более высоким иммунным статусом такой закономерности отмечено не было.

Традиционно факт наличия лекарственной устойчивости МБТ рассматривается как фактор риска неблагоприятного исхода течения заболевания. У больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции лекарственная устойчивость МБТ является наиболее критическим параметром, влияющим не только и не столько на эффективность лечения туберкулеза, но в большей степени определяющим выживаемость больного с сочетанной инфекцией. Уровень летальности у больных с первичной лекарственной устойчивостью МБТ в среднем в 2,5-3 раза превышает летальность пациентов с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя. Помимо этого, лекарственная устойчивость МБТ влияет и на само течение заболевания. Так, у больных с сочетанной инфекцией, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, чаще регистрируется экссудативный тип воспаления, туберкулез чаще носит генерализованный характер. В связи с этим чрезвычайно важной проблемой является полное выявление спектра лекарственной устойчивости МБТ в максимально короткие сроки.

До настоящего времени золотым стандартом выявления лекарственной устойчивости МБТ являются бактериологические методики. Важным аспектом, повышающим их значимость у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, является тот факт, что их чувствительность не зависит от степени иммуносупрессии. Важнейшими проблемами работы с пациентами, больными туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции, являются быстрая диагностика первичный лекарственный устойчивости микобактерий. Серьезным ограничением культуральных методов диагностики туберкулеза у больных сочетанной инфекцией являются длительность их проведения, которая составляет для жидких сред от двух до четырех недель, а для твердых питательных сред - до пяти недель. В условиях остропрогрессирующего туберкулеза на фоне поздних стадий ВИЧ-инфекции отсутствие данных о первичной лекарственной устойчивости МБТ повышает риск летального исхода в течение первых трех месяцев от начала заболевания в 4,5 раза (Пантелеев А.М., 2012).

С 2012 г. для быстрой молекулярно-биологической диагностики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов ВОЗ рекомендует применение ПЦР-методик. Важным преимуществом данного метода является его быстрота, когда результат может быть получен через несколько часов.

Дополнительным позитивным моментом является выявление генетических мутаций резистентности как минимум к рифампицину, позволяющей своевременно начать адекватную схему химиотерапии. Важным аспектом ПЦР-методик выявления ДНК МБТ является их независимость от степени иммуносупрессии, а также возможность исследовать любой материал, полученный от больных, что чрезвычайно важно в условиях генерализованного туберкулеза, развивающегося на фоне ВИЧ-инфекции. Чувствительность метода составляет 98% при анализе положительного по микроскопии материала. Однако необходимо заметить, что чувствительность при отрицательных пробах по микроскопии составляет только 50%, что требует критического отношения к отрицательному результату, который необходимо интерпретировать с осторожностью.

Общие принципы терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией аналогичны таковым у неинфицированных ВИЧ больных. Как и у неинфи-цированных ВИЧ больных туберкулезом наиболее актуальным вопросом является подбор комбинации эффективных препаратов второго ряда. Поэтому чрезвычайно важным является максимальное ускорение введения в клиническую практику новых противотуберкулезных препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.

В последние годы в клиническую практику врачей-фтизиатров входят новые противотуберкулезные препараты. Так, высокую эффективность продемонстрировали исследования бедаквилина (ТМС207). При применении его по сравнению с плацебо уменьшается среднее время конверсии культуры и увеличивается скорость негатива-ции мокроты по посеву (79 против 58%) к 24-й неделе лечения) и к 120-й неделе (62 против 44%).

Выраженным положительным действием на лекарственно-устойчивые штаммы МБТ обладает новый противотуберкулезный препарат линезолид. В работе Т.Н. Ива-нушкиной с соавт. (2011) прекращение бактериовыделе-ния по микроскопии мокроты отмечено у 80,6% (при МЛУ МБТ - 94,4%, при ШЛУ - 61,5%). Закрытие полостей распада в легких достигнуто к концу 16-й нед. лечения у 12,9% больных. Метаанализ, проведенный G. (2012) с использованием индивидуальных данных 121 пациента, продемонстрировал конверсию мокроты на фоне применения линезолида у пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом в 93,5% случаев.

Таким образом, в арсенале врачей-фтизиатров начали появляться новые противотуберкулезные препараты для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, что внушает определенные надежды в перспективы терапии. Однако данные о применении новых противотуберкулезных препаратов в популяции больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией носят чрезвычайно ограниченный характер. Особенно актуальной эта проблема становится в аспекте лекарственных взаимодействий с анти-ретровирусными препаратами. В большинстве исследований наличие ВИЧ-инфекции является критерием исключения из исследования или критерием ограничения, когда в разработку брались только ВИЧ-инфицированные пациенты с высоким иммунным статусом. В результате большин-

ство рекомендаций по применению новых препаратов у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом носят осторожный характер.

Важным вопросом является тактика ведения впервые выявленных больных туберкулезом с отрицательными результатами быстрых тестов на лекарственную устойчивость МБТ. Особенно острым этот вопрос становится в случае развития туберкулеза у пациента на поздней стадии ВИЧ-инфекции. В этом случае консервативная тактика с применением препаратов первого ряда до получения результатов посева на твердые питательные среды опасна, поскольку при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ применение неэффективных препаратов первого ряда ведет к развитию гематогенной генерализации и летальному исходу в короткое время. В 2012 г. мы провели анализ количества эффективных противотуберкулезных препаратов в начальной схеме лечения (до получения результатов теста лекарственной устойчивости МБТ на твердых питательных средах) у 169 больных с бактериологически подтвержденным туберкулезом. В исследовании было установлено, что только 38,0% пациентов в дебюте противотуберкулезной терапии получали полностью эффективную схему лечения, тогда как у 33,1% больных на начальном этапе лечения в схеме химиотерапии не было ни одного эффективно действовавшего противотуберкулезного препарата первого ряда. При этом у больных с полностью сохраненной первичной чувствительностью МБТ частота генерализованных форм туберкулеза составила 62,5%. При наличии резистентности к двум противотуберкулезным препаратам - 72,4%, а у пациентов с первичной устойчивостью ко всем препаратам первого ряда частота первично-генерализованных форм была максимальной и составила 85,7%. При сохраненной чувствительности ко всем препаратам первого ряда летальность составила 25%, у пациентов же, не имевших в схеме лечения ни одного эффективного препарата, летальность была максимальной и составила 62,5%.

В связи с этим выжидательный подход к ведению пациентов с отсутствующими данными о тесте лекарственной устойчивости является неподходящей тактикой. Старт противотуберкулезной терапии у каждого впервые выявленного больного до получения результатов теста лекарственной чувствительности должен начинаться с применения первого режима химиотерапии. Поскольку воспаление при туберкулезе на поздних стадиях ВИЧ-инфекции носит экссудативно-альтернативный характер при отсутствии продуктивного компонента, в ответ на проводимую противотуберкулезную терапию по первому режиму у лиц с ЛЧ МБТ развивается чрезвычайно быстрый клинический ответ, в первую очередь реализующийся в виде быстрого уменьшения симптомов интоксикации. У пациентов же с первичной лекарственной устойчивостью применение препаратов первого ряда неэффективно, при этом сохраняются выраженные симптомы интоксикации. Ориентируясь на динамику клинической симптоматики на фоне применения препаратов первого ряда у больных с неизвестными результатами теста лекарственной чувствительности МБТ при отсутствии клинического улучшения состояния на фоне лечения по первому режиму химиотерапии в течение 21 дня, необходимо проведение коррекции химиотерапии на четвертый эмпирический режим лечения.

Таким образом, проблема туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ у больных ВИЧ-инфекцией является одной из острейших в современной отечественной фтизиатрии. Неблагоприятное прогрессирующее течение туберкулеза на фоне лекарственной устойчивости МБТ требует чрезвычайно тщательного анализа клинической ситуации, оперативных действий со стороны лечащего врача, поскольку ошибка в назначении неэффективных препаратов может оказаться фатальной для пациента с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции. В связи с этим необходимо скорейшее расширение исследования по внедрению новых противотуберкулезных препаратов в режимы химиотерапии туберкулеза для иммуносупрессивных пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Who, Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. 2014, World Health Organization: Geneva, Switzerland.

2. FDA. FDA News Release: Approval of bedaqui-line as part of a combination therapy to treat adults with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. 31 December 2012.

3. Хазова Е.Ю., Иванова Н.А. Сложности диагностики и лечения больных ВИЧ-ассоцииро-ванным туберкулезом. Бюллетень медицинских интернет-конференций, 2014. 4. 5: 813.

4. Корецкая Н.М., Левина Е.Б., Пыринова Н.В. Биологические свойства микобактерий туберкулеза у больных в пенитенциарных учреждениях. Сибирское медицинское обозрение. 2009. 2: 65-68.

5. Theron G, Peter J, van Zyl-Smit R et al. Evaluation of the Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in a high HIV prevalence setting. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2011. 132 -140.

6. Steingart KR, Sohn H, Schiller I, et al. Xpert(R) MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 1: CD009593.

7. Пантелеев А.М. Патогенез, клиника, диагностика и лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 2012. 45 с.

8. Совершенствование диагностики и эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией при различной степени иммуно-супрессии: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.16. Зимина Вера Николаевна. М., 2012. 44 с.

9. Erturan Z, Uzun M. In vitro activity of linezolid against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. Int. J. Antimicrob. Agents., 2005. 26: 78-80.

10. WHO. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Interim. policy guidance. 2013.

11. Васильева ИА., Самойлова А.Г., Зимина В.Н. и др. Опыт применения линезолида в комплексном лечении больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулез и болезни легких, 2011. 3: 17-20.

12. Можокина ГН., Елистратова Н.А., Соловьева И.П., Гущин А.С., Елохина В.Н. Перспективы использования новых соединений класса тиосеми-карбазонов с целью создания лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулез-

ной активностью.Российский медицинский журнал, 2014. 3: 49-52.

13. Diacon AH, Donald PR, Pym A et aL Randomized Pilot Trial of Eight weeks of Bedaquiline (TMC207) Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome, Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance. Antimicrob. Agents Chemother., 2012. 56(6): 3271-3276.

14. Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Борисов С.Е.

с соавт. Линезолид в комплексной химиотерапии больных туберкулезом органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Туберкулез и болезни легких, 2011. 88. 4: 164-165.

15. Sotgiu G, Centis R, D'Ambrosio L et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J., 2012, 40(6): 1430-1442.

16. Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В. с соавт. Новые перспективы лечения туберкулеза органов дыхания. Медицинский альянс, 2013.2:69-73.

17. Пантелеев А.М. Бактериовыделение и лекарственная устойчивость МБТ при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных людей в Санкт-Петербурге. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2011. 3, 2: 57-61.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.