CC BY
28
74
Украгнський нейрох1рург1чний журнал, №3, 2000
Комплексне лкування епшепсм
УДК 616.853—092
Проблемы! питания патогенезу вогнищево! епшепсп Зозуля Ю.П., Черченко А.П.
1нститут нейрох!рург!1 !м.акад.А.П.Ромоданова АМНУ, м.Ки1в, Украша
Ключовклова: епглепсгя, етгологгя, патогенез, експериментальт модели етлептогенез
Досл!дженню епшепсп присвячено безл!ч кл!н!чних ! експериментальних праць, проте й на сьогодн! ще немало суперечливих поло-жень у фундаментальних питаннях 11 ет!о-логп ! патогенезу. Виникнення та розвиток епшепсп пов'язують з широким спектром ек-зогенних ! ендогенних фактор!в (нейро-!нфекц!1, запальн! процеси, черпно-мозкова травма, пухлини мозку, циркуляторн! пору-шення, спадков! дегенеративн! хвороби, ток-сичн! фактори, метабол!чн! порушення, видов! й генетичн! фактори). Проте загальноп-рийняте положення про пол!ет!олог!чность еп!лепс!1 сприймають неоднозначно, ! нав!ть як таке, що недостатньо в!дпов!дае вимогам визначення хвороби як нозолог!чно1 одиниц!
[9].
Б!льш!сть досл!дник!в вважають, що для виникнення еп!лепс!1 потр!бний зб!г комплексу причин ! умов, котр! приводять у д!ю одн! й т! сам! патогенетичн! механ!зми, тобто еп!-лепс!я е пол!ет!олог!чним ! монопатогенетич-ним захворюванням [1, 2, 5]. Протилежних погляд!в дотримуе К.1.Погодаев [9], який на грунт! багатор!чних досл!джень ! теоретич-них узагальнень запропонував г!потезу про моноет!оло!гчну ! пол!патогенетичну природу епшепсп. К.1.Погодаев за ет!олог!чний фактор прийняв еп!лептичну активн!сть (ЕА) ней-рон!в, що «запускае» ц!лу низку метабол!ч-ни1 порушень еп!лептогенного типу, а р!зно-ман!тн!сть кл!н!чних форм, що е проявом 11 пол!патогенетичност!, пов'язуе з особливос-тями мозкових структур, залучених до ЕА, 1хн!х нейрональних зв'язк!в, системно1 орган-!зац!1 ! особливостями взаемодп екзогенних ! ендогенних фактор!в. Так! обгрунтован!, але суперечлив! погляди пров!дних еп!лептолог!в на ет!олог!ю ! патогенез епшепсп е обгрун-тованими ! св!дчать про те, що й на сьогодн! ц! питання належать до складних медико-б!о-лог!чних проблем.
Правильний виб!р метод!в л!кування еп!-лепс!1 ! ефективн!сть 1х застосування зале-
жать в!д адекватност! уявлень про ет!олог!ю ! патогенез захворювання, визначення вкладу ендогенних ! екзогенних фактор!в ризику еп!лептично1 готовност! мозку ! можливостей компенсац!1 патолог!чного процесу на р!зних стад!ях його розвитку. За умов тривалого й прогресуючого переб!гу еп!лепс!1, а також з огляду на широкий спектр 11 кл!н!чних форм ! прояв!в виникають значн! складнощ! щодо ретроспективного анал!зу причин 11 розвит-ку, визначення первинного ет!олог!чного фактора ! оц!нки значущост! комплексу дом!ну-ючих (пров!дних) ! вторинних (супутних) па-тогенних фактор!в. Щодо цього !стотн! переваги мають експериментальн! досл!дження, котр! надають можливостей моделювати впливи окремих фактор!в та 1х поеднань ! все-б!чно досл!джувати динам!ку розвитку пато-лог!чного процесу на р!зних його р!внях (системному, кл!тинному, молекулярному).
Експериментальна еп!лептолог!я формува-лася як науковий напрямок й !нтенсивно роз-виваеться, використовуючи сучасн! методи досл!джень, застосовуван! в нейроф!з!олог!1, нейроморфологп, нейрох!м!1, молекулярн!й б!олог!1 ! генетиц!. На перших етапах розвит-ку експериментальна еп!лептолог!я н!би п!дтвердила положення про пол!ет!олог!чн!сть еп!лепс!1. Було встановлено, що судомн! ре-акц!1 ! б!оелектричн! феномени ЕА легко в!дтворити в експеримент! шляхом р!зноман-!тних локальних ! системних еп!лептогенних вплив!в на орган!зм тварини. У цей пер!од було досл!джено ! запропоновано к!лька десятк!в експериментальних моделей, що умовно под-!лен! на 2 категорп: 1) модел! «генерал!зова-но1 еп!лепс!1», що в!дтворюються шляхом загальних ! системних вплив!в ф!зичних ! х!м!чних фактор!в (електрошокова, г!перба-рична, фото-, звукочутлива, умовнорефлек-торн! та !н.); 2) модел! «вогнищево1 епшепсп», що в!дтворюються шляхом локальних вплив!в на окрем! структури мозку електричного под-разнення, охолодження, апл!кац!й метал!в
Проблемт питания патогенезу вогнищевог enmencii
75
(кобальту, алюммю, цинку, зал1за та iH.) i р1зних фаpмакологiчниx препара^в (пенщи-лiну, cтpиxнiну, коразолу, ткротоксину, амiаку, естрогену, бiкукулiну, оубашу та ш.). Доcлiджeння на таких моделях засвщчили: eпiлeптична peакцiя е ушверсальною неспе-цифiчною бiологiчною вiдповiддю ЦНС на вплив шкiдливиx (за силою або за бюлопч-ним значенням) фактоpiв.
Надалi для моделювання вогнищево! ern-лeпcii стали використовувати кipковi аплiкацii i локальне стереотаксичне введення в гли-биннi структури мозку мeдiатоpiв, ix мета-болiтiв i нейротоксичних аналогiв (ацетил-xолiн, каpбаxолiн, шнуренши, кашова кислота та ш.) iз застосуванням мжрош'екцш-ниx xeмiтpодниx систем. Перевагою такиx моделей е функцiональна i мeтаболiчна адек-ватшсть вибpаниx eпiлeптогeнниx фактоpiв. Завдяки дослщженням на циx модeляx було визначено роль активiзацii piзниx мeдiатоp-ниx систем у peгуляцii piвня епшептично! готовноcтi мозку [8, 9] i напрямок доcлiджeння eндогeнниx eпiлeптогeнниx фактоpiв [28], що виникають за умов порушення мeтаболiзму й мexанiзмiв синаптично'1 дii нeйpональниx тpанcмiтepiв.
З метою наближення до пpиpодниx умов тривалого перюду формування xвоpоби було запропоновано «^рогачт» eпiлeптичнi модeлi, серед як^ найпошиpeнiшими е кiндлiнговi (eлeктpоcтимуляцiйнi i фаpмакологiчнi), що cтвоpeнi за принципом функцюнально'1 «роз-качки» (kindling) i пiдвищeння стану епшеп-тично! готовност мозку за тривалого засто-сування «пiдпоpоговиx» (за силою або дозою) eпiлeптогeнниx фактоpiв [24]. За нашими да-ними [4, 12], досить адекватною е модель «пiзнього» посттравматичного епшептичного вогнища, що формуеться «спонтанно» протя-гом тривалого часу i дозволяе доcлiдити ди-намiку розвитку патолопчного процесу.
На eкcпepимeнтальниx модeляx було визначено оcновнi eлeктpофiзiологiчнi феномени ЕА на клiтинному i системному piвняx, шля-xи та умови ii поширення i гeнepалiзацii, впливи piзниx патогeнниx фактоpiв на про-цеси eпiлeптичноi тpанcфоpмацii бюелектрич-но! активноcтi мозку. Визначено «епшепто-гeннi» структури, що мають низький порЬ викликаноi ЕА (мигдаликовий комплекс, ппо-камп, неокортекс), i структури з високим ern-лептичним порогом (мозочок, xвоcтатe ядро, ядра каудально'1 peтикуляpноi фоpмацii), котpi було заpаxовано до так званоi протиеп-шептично'1 системи. Було встановлено ефек-
ти пригшчення ЕА i «блокування» ii поширення шляxом впливiв на окpeмi мозковi структури i сформовано уявлення щодо сис-тeмноi оpганiзацii епшептичного патолопчного процесу. Це стало тдгрунтям для розробки й застосування cтepeотакcичниx нeйpоxipуpгi-чниx мeтодiв лiкування епшепсп — локального виключення eпiлeптизованиx структур, руйнування шляxiв поширення ЕА та мeтодiв лiкувальноi cтимуляцii структур «протиет-лeптичноi системи» [1, 14].
Експериментальна епшептолопя визначила оcновнi об'екти доcлiджeння розвитку пато-логiчного процесу: епшептичний нейрон — еп-шептичне вогнище — eпiлeптична система. Було визначено cпeцифiчнi eлeктpофiзiо-логiчнi xаpактepиcтики «eпiлeптичного» нейрона — парадоксальш дeполяpизацiйнi змiни мембранного потeнцiалу (ПДЗ), що за своею природою е сумарним збудливим постсинап-тичним потенщалом, i такий, котрий iдe за ПДЗ, високоамплггудний гальмiвний постси-наптичний потенщал, що е основним фактором обмеження ЕА [36]. Встановлено, що ЕА пригшчуеться внаcлiдок активiзацii гальмiв-ниx iнтepнeйpонiв системи вщ'емного зворот-ного зв'язку [17]. Тобто оcновнi eлeктpофiзiо-логiчнi процеси, що вщбуваються в eпiлeп-тичному нейрош, було iдeнтифiковано як процеси синаптичного (мембранного) поxоджeн-ня. Епшептичш нейрони, що мають бiльшу частоту pозpядiв, нiж ноpмальнi, викорис-товуючи мiжнeйpональнi зв'язки, «бомбарду-ють» синаптичш вxоди iншиx нeйpонiв, залу-чаючи ix до ЕА. За такик умов одним iз мож-лив^ мexанiзмiв пiдтpимання стану тривалого збудження можуть бути нeйpональнi лан-цюговi системи peвepбацiйниx (повторноцик-лiчниx) зв'язкiв [18]. Подiбнi зв'язки xаpак-тepнi для полiceнcоpниx структур «епшепто-генного» типу.
Унiвepcальною ознакою eпiлeптичного вогнища (ЕВ) е сумарна eпiлeптична активнicть анcамблiв eпiлeптизованиx нeйpонiв, яка ви-являеться на ЕЕГ i ЕСКоГ, коли кшьшсть такиx нeйpонiв досягае товно! «критично! маси». Нейрони ЕВ мають властивосл cинx-pонiзатоpiв pитмiв, аналопчно до пeйcмeкepiв (водiiв pитмiв) нейрошв у ноpмi, але форму-ють при цьому cтiйкi генератори патолопчно посиленого збудження (ГППЗ). Для ГППЗ xаpактepними е патологiчна функцiональна «гомогешзащя» пула нeйpонiв, втрата функ-ц^^льн^ i набуття патологiчниx властиво-стей, що проявляеться однотипнicтю peакцiй на piзнi за функцiональним значенням сти-
76
Зoзyля Ю.П., 4ep4euKo А.П.
мули. 3a eлeктpoфiзioлoгiчними oзнaкaми в EB видшяють З типи нeйpoнiв: 1) «пeйcмe-кepнi» (40—49% топуляци), тoбтo зi стшки-ми eпiлeптичними xapaктepиcтикaми i вдеут-нicтю змши aктивнocтi пpи зacтocyвaннi фун-^ш^льн^ тecтiв; 2) нeйpoни з нecтaбiль-ними eпiлeптичними xapaктepиcтикaми, щo змшюють пaтepн aктивнocтi пpи пoдpaзнeннi й тдлягають гaльмiвнoмy кoнтpoлю; З) «rnp-мaльнi» нeйpoни (6—10% ^пуля^'О, a^ тивнicть якиx те cyпpoвoджyeтьcя пaтoлoгi-чними змiнaми мeмбpaннoгo пoтeнцiaлy [17, 18].
Пiд чac EEГ i ECKoГ дocлiджeнь cyмapнa EA нeйpoнiв пpoявляeтьcя piзнoмaнiтними e^ iлeптифopмними pитмaми, кoмплeкcaми й фe-нoмeнaми (cпaйки, гocтpi xвилi, кoмплeкcи cпaйкa-xвиля, poзpяди виcoкoaмплiтyдниx гiпepcинxpoнiзoвaниx pитмiв piзниx чacтoт-ниx дiaпaзoнiв), тип якия зaлeжить вiд oco6-ливocтeй opгaнiзaцiï пeйcмeкepiв cтpyктypи, в якiй rerapyen^ EA, вiд впливiв reœpa-тopiв eпiлeптичнoгo pитмy «дoмiнaнтниx» cтpyктyp, зaлyчeниx дo eпiлeптичнoï cMcre-ми, вщ тpивaлocтi пaтoлoгiчнoгo пpoцecy й ди^мши пpoгpecyвaння. Ha paннix cтaдiяx фopмyвaння EB чiткo виявляютьcя crpyrery-poзaлeжнi пeйcмeкepнi влacтивocтi у виглядi pитмiчнoï eпiлeптифopмнoï aктивнocтi.
Як cвiдчaть peзyльтaти eлeктpoфiзioлoгi-чниx дocлiджeнь, oбoв'язкoвoю для фopмy-вaння EB як як^те нoвoгo фyнкцioнaльнoгo yтвopeння е oднa з тaкиx yмoв: 1) нeдo-cтaтнicть гaльмiвниx мexaнiзмiв, зyмoвлeнa пepвинними пopyшeннями гaльмiвниx iffrep-нeйpoнiв (шр мaють мeнший зaпac нaдiйнocтi фyнкцioнyвaння i нecтiйкi дo впливу piзниx пaтoгeнниx фaктopiв); 2) пocилeнa aктивiзa-цiя cиcтeми пoзитивниx звopoтниx зв'язшв, щo тpивaлo пiдтpимyють cтaн збyджeння i дoлaють гaльмiвний кoнтpoль [17, 18]. 3a тa-киx yмoв пocилeнoï aктивiзaцiï, щo пpизвo-дить дo cтiйкиx змiн мeмбpaннoгo пoтeнцia-лу, нaвiть cлaбкi й зaзвичaй мaлoeфeктивнi oбopoтнi cинaптичнi впливи мoжyть нaбyвaти пaтoлoгiчнoгo знaчeння. Taким читем, rnpy-шeння бaлaнcy aктивнocтi збудлив^ i галь-мiвниx пpoцeciв у нeйpoнaльниx aнcaмбляx е виpiшaльним для виниктення EB.
Ha cьoгoднi визнaчeнo шиpoкий cпeктp нeйpoтpaнcмiтepiв (aмiнoкиcлoтнoгo i ranr^;-нoгo pядy), зoвнiшньo- i внyтpiшньoклiтин-ниx cинaптичниx мoдyлятopiв i втopинниx мe-ceнджepiв, iнтeнcивнo дocлiджyeтьcя ïx poль y cинaптичниx пpoцecax пepeдaчi cигнaлiв i oцiнюeтьcя ïxня iнфopмaтивнocтi. Meтoдaми
фapмaкoлoгiчнoгo aнaлiзy фeнoмeнiв EA виз-нaчeнo, щo eпiлeптoгeннi впливи oднoзнaчнo кopeлюють з aктивiзaцieю xoлiнepгiчниx мe-дiaтopниx cиcтeм i cиcтeмними тa лoкaльни-ми пopyшeннями cинaптичниx гaльмiвниx ГAMKepгiчниx пpoцeciв [8, 9, 21, 29]. Bклaд тщия мeдiaтopниx cиcтeм у пpoцecи eпiлeп-тизaцiï мoзкoвиx cтpyктyp нe е тaким oppo-знaчним. Бeзyмoвнo, чимaлy poль у «функц-ioнyвaннi» EB i у peгyляцiï зaгaльнoгo piвня eпiлeптичнoï гoтoвнocтi мoзкy вiдiгpaють мo-нoaмiнepгiчнi (нopaдpeнepгiчнi i cepo^m-нepгiчнi) cиcтeми пepeдньoмoзкoвoï i cтoвбy-poвoï peтикyляpнoï фopмaцiï, щo шляxoм пoшиpeння нecпeцифiчниx впливiв peгyлю-ють зaгaльний piвeнь aктивiзaцiïï ÖHC. У той œe чac пopyшeння в дeякиx лaнкax cклaднo-лaнцюгoвиx шляxiв мeтaбoлiзмy мoнoaмiнiв мoжyть пpизвecти дo нaкoпичeння ïxнix пpo-мiжниx мeтaбoлiтiв, кoтpi виявляють влac-тивocтi eндoгeнниx eпiлeптoгeнниx фaктopiв [8, 28].
Ocтaннiм чacoм пepeглянyтo ^ac^rn пo-лoжeння мeдiaтopнoï тeopiï щoдo фyнкцioнy-вaння cинaтичниx cиcтeм тpaнcмiтep—peцeп-тop.Bиявлeнo зaгaльнi мeтaбoлiчнi лaнки виз-нaчaльниx для пpoцeciв eпiлeптoгeнeзy збуд-ливиx i гaльмiвниx нeйpoнaльниx тpaнc-мiтepiв — нeйpoн-глiaльнa ГAMK-глyтaмaт-нa мeтaбoлiчнa cиcтeмa [З, 26, З0]. Bcтaнoв-лeнo тaкoж, щo гaльмiвний мeдiaтop ГAMK aa пeвниx yмoв мoжe включaтиcя у мeтaбoлiчнi пpoцecи як aльтepнaтивний eнepгeтичний có6-cтpaт [9], i тaким чинoм пepвинний дeфiцит гaльмiвнoгo мeдiaтopa ГAMK мoжe бути зу-мoвлeний пopyшeннями eнepгeтичнoгo мeтa-бoлiзмy. Ocтaннiм чacoм, кpiм ioнoтpoпниx peцeптopiв, фyнкцioнyвaння якиx бeзпocepeд-ньo пoв'язaнe з eлeктpoгeнeзoм, визнaчeнo мeтaбoтpoпнi глyтaмaтнi pe^rnop^ щo пeв-ним чинoм cтocyютьcя фyнкцioнaльнoï плac-тичнocтi cинaптичнoгo aпapaтy, в тoмy чиcлi eпiлeптoгeннoгo типу [З2, З9].
Haйпpивaбливiшoю для пoяcнeння мe-xaнiзмiв виникнeння i poзвиткy EB е гiпoтeзa «чacткoвoï» дeaффepeнтaцiï Keннoнa—Уopдa [З6], кoтpa гpyнтyeтьcя нa дaниx нeйpoфiзio-лoгiчниx дocлiджeнь фeнoмeнa пiдвищeнoï збyдливocтi дeaфepeнтoвaниx cтpyктyp i пiдкpiплюeтьcя дaними пpo «eпiлeптoгeннicть» ГAMKepгiчнoï дeaфepeнтaцiï тa гiпoтeзoю Becтмopeлeндa (1972) пpo eпiлeптoгeннy ^a-cтичнiть cинaптичниx зв'язкiв. Mopфoлo-пчними дocлiджeннями вcтaнoвлeнo, щo зa yмoв тpивaлиx змiн aфepeнтнoгo пpипливy iмпyльciв (aфepeнтнoï cтимyляцiï, дeпpи-
ÏpoàëeMrn питання nатoгeнeзу вoгнuщeвoï enmenciï
77
вaцiï, дeaфepeнтaцiï) вiдбyвaeтьcя cyттeвa пepeбyдoвa мiжнeйpoнaльниx зв'язкiв i ^тап-тичнoï opгaнiзaцiï цeнтpiв. Пoдiбнi змiни y cтpyктypнo-фyнкцioнaльнiй opгaнiзaцiï ^й-poнaльниx пyлiв cпocтepiгaютьcя i в ттани-нax EB [10]. Mopфo-фyнкцioнaльними oзнa-кaми «eпiлeптичниx» нeйpoнiв, щo ïx виявля-ють нa yльтpacтpyктypнoмy piвнi, е oзнaки фyнкцioнaльнoï aктивiзaцiï aкcoдeндpитниx cинaпciв, ^aCT^rn пepeбyдoви cинaптичнo-гo aпapaтy, зpocтaння кiлькocтi cинaпciв «пiдвищeнoï iнфopмaтивнocтi», подвиш^ня eнepгoзaбeзпeчeння cинaптичниx пpoцeciв, aктивiзaцiя бiлoкcинтeзyючиx i тpaнcкpипц-iйниx пpoцeciв, мopфo-фyнкцioнaльнi й ^a-cтичнi змши в мiтoxoндpiяx [10, 12, 13]. Ta-ким чинoм, мopфo-фyнкцioнaльнa плac-тичнють, щo е yнiвepcaльнoю aдaптaцiйнoю влacтивicтю ÖHC, aa пeвниx yмoв мoжe cra-ти пaтoгeнним eпiлeптoгeнним фaктopoм [20]. Öe пoлoжeння, щo випливae з peзyльтaтiв eкcпepимeнтaльниx дocлiджeнь,
пiдкpiплюeтьcя диними клiнiчниx OTocrepe-жeнь: пpoяви eпiлeпciï мaють вiкoвy зa-лeжнicть, i pизик cтocoвнo poзвиткy eпiлeпciï знaчнo пiдвищeний y дитячoмy i ю^ць^му вiцi [2, 5, 37], тобто в пepioди aктивiзaцiï nna-cтичниx пpoцeciв. Biдoмo тaкoж, щo стиму-лятopи плacтичнoгo мeтaбoлiзмy ттанин мoз-ку (цepeбpoлiзин, нooтpoпiл тa iн.) виявля-ють eпiлeптoгeннi влacтивocтi.
Hacлiдкoм «чacткoвoï» дeaфepeнтaцiï i дe-фeктнocтi гaльмiвниx cиcтeм нeйpoнaльнoгo пyлa EB е гiпepaктивiзaцiя нeйpoнiв, кoтpa пoтpeбye aдeквaтнoгo мeтaбoлiчнoгo зaбeзпe-чeння. Зa тaкиx yмoв мoбiлiзyютьcя влacнi мeтaбoлiчнi pecypcи нeйpoнiв i aктивiзyють-cя aльтepнaтивнi шляxи eнepгoзaбeзпeчeння фyнкцioнyвaння нeйpoнiв. Для «eпiлeптичниx» нeйpoнiв xapaктepними е пopyшeння пpoцeciв eнepгeтичнoгo мeтaбoлiзмy нa piвнi мiтoxoнд-piaльниx cиcтeм диxaльнoгo лaнцюгa, o^c-лювaльнoгo фocфopилювaння й cинтeзy ATÔ [9, 11, 12, 16, 27]. У ткaнинax EB пepeвaжa-ють пpoцecи глiкoлiзy й знaчнo aктивiзoвaнi вiльнopaдикaльнi pea^iï [7,9]. Пpипycкaeть-cя, щo в «eпiлeптичниx» нeйpoнax гeнepaцiя EA здiйcнюeтьcя зa paxyнoк aльтepнaтивнo-гo eнepгeтичнoгo джepeлa — eнepгiï ioнниx eлeктpoxiмiчниx пoтeнцiaлiв [29]. Знижeння cинтeзy ATÔ i oднoчacнo зpocтaння пoтpeби в eнepгeтичниx pecypcax для cинaптичниx пpoцeciв тa пpиcкopeнoгo oбмiнy бioлoгiчнo aктивниx peчoвин (фepмeнтiв, мeдiaтopiв) yтвopюють cвoepiднe зaчapoвaнe мeтaбoлiчнe кoлo, щo пpизвoдить дo фyнкцioнaльнoгo вда-
нaжeння i дecтpyктивниx змiн тa визнaчae пpoгpeдieнтнicть пepeбiгy eпiлeпciï. Одним iз мeтaбoлiчниx фaктopiв, визнaчaльниx для «втopинниx» дecтpyктивниx пpoцeciв y тга-нинax EB, е нaдмipнa aктивiзaцiя вiльнopa-дикaльниx peaкцiй пepeкиcнoгo oкиcлeння лiпiдiв (ПОЛ), щo пpизвoдить дo ypaжeння нeйpoнaльниx мeмбpaн [7, 9]. Дocтaтня <^a-xиcтнa» aктивiзaцiя aнтиoкcидaнтниx cиcтeм мoжe пeвнoю мipoю yтpимyвaти пpoцecи ПОЛ y «^з^чн^» paмкax [12], i зa тaкиx yмoв вiльнopaдикaльнi pea^iï виcтyпaють як фaк-тop пocилeння плacтичниx пpoцeciв [20].
Ocтaннiм чacoм oб'eктoм пpиcкiпливoгo дo-cлiджeння eпiлeптoлoгiï е мopфo-фyнкцio-нaльнa cиcтeмa нeйpoн—глioцит—кaпiляp (H—Г—K), щo пpeдcтaвлeнa cпeцiaлiзoвaнoю cпiльнoтoю клiтин, oб'eднaниx зaгaльними фyнкцiями й мeтaбoлiзмoм, i в якш cклaдa-ютьcя yмoви для тpивaлoгo фyнкцioнyвaння eпiлeптизoвaниx нeйpoнiв [1, 9, 32]. EA, щo виникae нa piвнi нeйpoнaльниx мeмбpaн, зa-лeжить вiд oтoчeння нeйpoнa i нeйpoнaльниx пoпyляцiй, вiд cкoopдинoвaнocтi eнepгeтич-нoгo, мeдiaтopнoгo й бiлкoвoгo (плacтичнoгo) oбмiнiв нa piвнi cиcтeми H—Г—K. Peгyлю-ють фyнкцioнyвaння цieï cиcтeми бioeлeкт-poxiмiчнi мexaнiзми, щo пocилюють взaeмoз-в'язoк i взaeмoзaлeжнicть ïï eлeмeнтiв. Пpи «зapядцi» i «poзpядцi» eпiлeптичниx нeйpoнiв вiдбyвaeтьcя бeзпepepвнa взaeмoдiя нeйpoнiв з глiaльними клiтинaми-caтeлiтaми зa paxy-нoк eнepгiï eлeктpoxiмiчниx пoтeнцiaлiв ioнiв нa ocнoвi мiтoxoндpiaльниx ^cocm в нeйpo-нax i глп, кoтpi пpaцюють cинxpoннo [9, 26]. Шляxoм oбмiнy мeтaбoлiчниx пocepeдникiв eпiлeптичний нeйpoн мoжe aктивiзyвaти eœp-гетичш й бiлoкcинтeзyючi пpoцecи в глюци-тax, щo пpизвoдить дo гiпepплaзiï глiï. У cвoю чepгy, peгeнepaцiя внyтpiшньoклiтинниx cтpyктyp глioцитiв, кoтpi бepyть aктивнy yчacть y eпiлeптoгeнeзi, œp^e aдaптивним i кoмпeнcaтopним пpoцecaм y cиcтeмi H—Г— K. He виклитае cyмнiвy, щo EA cyпpoвoд-жyeтьcя знaчними втopинними пopyшeннями мeтaбoлiзмy. Aлe знaчyщicть мeтaбoлiчниx фaктopiв y eпiлeптoгeнeзi пoлягae в тому, щo зpyшeння eнepгeтичнoгo й плacтичнoгo мe-тaбoлiзмy в нeйpoнax i глioцитax мaють eпi-лeптoгeннi ocoбливocтi i, пeвнo, е пepвинни-ми щoдo ïxньoï здaтнocтi Te^p^aTO EA.
Ocoбливocтi eнepгeтичнoгo мeтaбoлiзмy й eнepгoзaбeзпeчeння cинaтичниx пpoцeciв виз-нaчaють фyнкцioнaльнy плacтичнicть cинaп-тичнoгo aпapaтy нeйpoнiв [3В]. Пpи eпiлeптo-гeнeзi вoни е фaктopoм зaбeзпeчeння функц-
!онування мембранних механ!зм!в синаптич-ного апарату в режим! ЕА, що супроводить-ся зм!нами метабол!зму мембранних фос-фол!п!д!в, пластичними й конформац!йними перебудовами синаптичних мембран ! рецеп-тор!в ! зм!ною 1хн!х функц!ональних власти-востей еп!лептогенного типу [9, 15, 40]. Не-щодавно в тканинах мозку тварин, генетич-но схильних до еп!лептичних прояв!в, вияв-лено специф!чн! модиф!кац!1 ГАМК ! NMKA-глутаматних рецептор!в[19, 29, 39]. Це п!дтвер-джуе положення про формування еп!лепто-генних властивостей нейрон!в на синаптич-ному ! рецепторному (мембранному) р!внях, в основ! яких можуть бути порушення гене-тичного походження.
Загальн! положення про сп!вв!дношення еп!лептогенних фактор!в зовн!шнього середо-вища ! ендогенно1 генетично збумовлено1 схильност! до еп!лепс!1 на сьогодн! наповню-ються новим зм!стом. Генетичн! досл!дження виявляють при еп!лепс!1 комплексн! порушен-ня на р!вн! ядерного й м!тохондр!ального ге-нетичного апарату нейрон!в ! сател!тних гл!о-цит!в. В!дтворюють карти ген!в хворих на еп-!лепс!ю, визначають напрямки корекцп «еп!-лептогенно1» генетично1 дефектност! [22, 31]. У експериментальних тварин пом!чено НЬА-MNSs-соц!йовану схильн!сть до судомних еп-!лептичних реакц!й, в кл!тинах мозку тварин з ауд!огенною еп!лепс!ею виявлено диферен-ц!йовану експрес!ю гена с-:^. Встановлено, що енергетичн! процеси на р!вн! м!тохондр!-альних систем дихального ланцюга ! окислю-вального фосфорилювання !стотно впливають на генетичний код нервових кл!тин. У свою чергу, особливост! функц!онування м!тохон-др!альних ферментних систем е генетично зумовленими [6, 11, 16]. Останн!м часом при-ск!пливо досл!джують м!тохондр!альний, не-залежний в!д ядерного, генетичний аппарат кл!тин [25, 33]. Визначено мутац!1 м!тохондр-!альних ген!в при м!опат!ях, дегенеративних захворюваннях ЦНС, що супроводжуються судомною, ! при еп!лепс!1 [2, 34, 35]. Еп!леп-с!ю пов'язують з гомоплазм!чною Ser(UCN)мутац!eю м!тохондр!ально1 тРНК [34]. Припускають, що саме м!тохондр!альна ге-нетична патолог!я може бути вир!шальним фактором розвитку еп!лепс!1, на п!дстав! чого еп!лепс!ю вважають м!тохондр!альною гене-тичною хворобою [16, 22, 31, 35].
Таким чином, анал!зуючи етапи розвит-ку патолог!чного процесу на системному, ней-рональному ! молекулярному р!внях, робимо висновок про те, що еп!лепс!я виявляеться
як патолог!я збудливих нейрональних мембран (зм!ни 1хн!х ф!зико-х!м!чних властивос-тей ! функц!ональних можливостей синаптич-них рецепторних комплекс!в) ! м!тохондр!аль-них мембрано-компартментал!зованих фермен-тних комплекс!в (систем енергозабезпечення), що е насл!дком генетично збумовлених особ-ливостей енергетичного ! пластичного мета-бол!зму.
Список л!тератури
1. Бехтерева Н.П. Здоровый и больной мозг. — Л.: Медицина, 1980. —200 с.
2. Болдырев А.И. Эпилепсия у детей и подрост-
ков. — М.: Медицина, 1990. —318 с.
3. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Астроглия и
ее роль в эпилептогенезе //Неврологический вестник. —1993.— Т.25.— Вып.1—2. — С.116—119.
4. Зозуля Ю.П., Черченко А.П. Механ!зми роз-
витку еп!лепс!1 п!сля легко1 черепно-моз-ково1 травми //Акад. мед. наук.—1995. — № 1. — Т.1. — С.35—47.
5. Карлов В.А. Эпилепсия. — М.: Медицина, 1990.—355 с.
6. Никольский Ю.К. Цикл трикарбоновых кис-
лот и генетический код //Биофизика.— 1983.— Вып.1. — С.133—134.
7. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липи-
дов в ЦНС в норме и патологии //Нейрохи-мия.—1989. — Т.8б. — №1.— С.124—145.
8. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. — Л.: Наука, 1983.—112 с.
9. Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга. — М.: Медицина, 1986.—285 с.
10. Семченко В.В., Ерениев С.И., Степанов С.С., Генне Р.И. Синаптоархитектоника коры большого мозга человека при хронической гипоксии и эпилептизации мозга //Арх. анат., гистол. и эмбриол.—1990. — № 7. — С.40—44.
11. Райгородская Д.И., Медведев А.Е., Горкин В.З. и др. Изменения каталитических свойств ми-тохондриальных моноаминоксидаз при аудио-генной эпилепсии в эксперименте //Вопр. мед. химии.—1991. — Т.37. — Вып.2. — С.46—48.
12. Черченко А.П. Структурно-функциональные и метаболические основы формирования посттравматической эпилепсии // Современные представления о патогенезе закрытой черепно-мозговой травмы. — К.: Задруга, 1996.— С.108—174.
13. Черченко А.П. Ультраструктурн! порушен-ня у тканинах посттравматичного еп!леп-
TIpoÖAeMHi numauuR namozeue3y eozuu^eeoi enwencii
79
TMHHoro BorHM^a y Kpo^iB //HeMpo^i3io,no-rin.—1999. — №5,— C.408—411.
14. 0paMKa M., ^xenneAU C.A. 3nM,nencMH m ee XMpyprMHecKoe .neneHMero. — EpaTMonaBa: Be^a, 1993.—290 c..
15. Akiyama K.., Yamada N, Sato M. Increase in ibotenate-stimulated phosphotidylinositol hydrolysis in slice of the amygdala/hyriform cortex and hippocampus of rat by amygdala kindling. // Exp. Neurol.—1987 — V.98, №3. — P.499—508.
16. Antozzi C.,Franschetti S.,Filippini G. et al Epilepsia partials continua associated with NAKH-coenzyme Q reductase deficiency. // J.Neurol. Sci.—1995 — V.129, №2.— P.152—161.
17. Ayala G, Matsumoto H., Gumnit R.J. Excitability changes and inhibitory mechanisms in neocortical neurons during seizures. //J. Neu-rophysiol.—1970 —V.33, №1.— P.73—85.
18. Ayala G.,Kichter M., Gumnit R.J. et al Genesis of interictal spikes. New Knowledge of cortical feedback system suggests a neurophysi-ological explanation of brief paroxysms. // Brain Res.—1973. — V.52.— P.1—17.
19. Cocito L, Bianchetti A., Bossi L. et al. GABA and phosphatidylserine in human phospho-sensitivity: a pilot study. //Epilepsy Res.— 1994 — V.17, №1. — P.49—53.
2Q Cherchenko A.P. Post-Traumatic Metabolic Shifts and Epileptogenic Plasticity in the CNS. //Neu-rophysiol.—1998 — V.30, №6. — P.405—407.
21. Ke Kyen P.P., Marescau B., Macdonald R.L. Epilepsy and the GABA-hypotesis, a brief review and some examples. //Acta Neurol. Belg.—1990. — V.90, №1— P.65—81.
22. Kelgado-Escuetta AV., Serratosa J.M. , Liu A. et al. Progress in Mapping Human Epilepsy Genes. //Epilepsia.—1994. — V.35, Suppl.1. — P.29—40.
23. Kubeau F., Sherwin A.L., Oliver A. et al Excitatory amino acids modulate phosphoinositide signal transduction in human epileptic neocortex. //Epilepsia—1992 — V.33, №2.— P.255—262.
24. Goddard G.V., Morrel F. Chronic progressive epileptogenesis induce by focal stimulation of brain. //Neurol.—1971. — V.21. — P.393—397.
25. Graeber M.B., Muller U. Recent developments in the molecular genetics of mitochondrial disorders. // J. Neurol Sci.- 1998.— V.153, №2 — P.251—263.
26. Grisar T. Glial and neuronal Na+,K+ pump in epilepsy. //Ann. Neurol.—1984.— V.165.— P.128—134.
27. Kunz W.S, GoussakoV.I.V., Beck H, Elger C.E. Altered mitochondrial oxidative phosphoryla-
tion in hippocampal slice of kainate- trated rats. // Brain Res.—1999 — V.826, №2.— P.236—242.
28. Lapin I.P. Kynurenines and seizures. //Epi-lepsia.—1981. — V.22, N1.— P.257—265.
29. MacKonald R.L. Molecular Biology of GABAa Receptors: Implications for Epilepsy. //Epi-lepsia—1993. V.34, Suppl.6 — P.2—16.
30. Morara S. , Brecha N.,Marcotti W. et al Neuronal and glial localization of the GABA transporter GAT—1 in the cerebellar cortex. // Neuro Report.—1996. — V.7, N18. — P.2993—2996.
31. Mc Namara J.k. Identification of Genetic Ke-fect of an Epilepsy: Strategies for Therapeutic Advances. //Epilepsia.—1994.— Suppl.1. — P.51—57.
32. Neary J.T, Rathbone M.P, Cattabeni F. et al Trophic actions of extracellular nucleotides and nucleosides on glial and neural cells. //Trends Neurisci.—1996 — V.19, N1.— P.13—18.
33. Taylor R.W., Chinnery P.F., Turnbull K.M.., Lightowlers R.N. Selective inhibition of mutant human mitochondrial KNA replication in vitro by peptide nucleic acids. //Brain Kev—1991— V.13, N3.— P.167—173.
34. Schuelke M., Bakker M., Stoltenburg G. et al Epilepsia partialis continua associated with a homoplasmic mitochondrial tRNA (Ser(UCN) mutation. //Ann. Neurol.—1998 — V.44, N4.— P.700—704.
35. Torbersen T., Mathiesen E., Aasly J. Epilepsy in a mitochondrial disorder. //J. Neurol. Neuro-surg. Psychiatry—1991 — V.54, №12.— P.1073—1076.
36. Ward A.A. The epileptic neuron: Chronic foci in animals and man. //Basic Mechanisms of Epilepsy. Boston: Little Brown.—1969 — P.263—288.
37. Westerlain C.G., Shirasaka Y. Seizures, brain damage and brain development . (Review). / / Brain and Development—1994 — V.16, №4. — P.279—295.
38. Wong R.K..S, Browning M., Huganiz R.L. et al Receptor Phosphorylation and Brain Function. //Epilepsy—1993 — V.34, Suppl.6. — P.1—12.
39. Yen C., Bonhaus K., Nadler J. N-mrthyl-K-aspartate receptor plasticity in kindling: quantitative and qualitative alterations in the N-methyl-K-aspartate receptor-channel complex. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA—1989 — V.86 — P.8157—8160.
40. Youric K.L., La Placa M.C.Meyerhoff J.L. Nore-pinephrine-stimulated phosphatidylinositol metabolism in genetically epilepsy-prone and kindled rats. //Brain Res.—1991 — V.551, №1—2. — P.315—318.
Проблемные вопросы патогенеза очаговой эпилепсии
Зозуля Ю.А., Черченко А.П.
Проанализированы проблемы эпилептогенеза на системном, нейрональном и молекулярном уровнях, механизмы формирования епилептического очага и роль в этих процессах морфо-функциональных и метаболических нарушений в системе нейрон — глия, а также роль мито-хондриальных генетических факторов.
The problems of the focal epilepsy patogenesis
Zozulja Yu.A, Cherchenko A.P.
This work analyzed the issue of the epileptogenesis on the systemic, neuronal and molecular levels, the mechanisms of epileptic focus formation and role in these processes the morpho-functional and metabolic disorders in neuron-glia system and mitochondrial genetic factors.
KOMEHTAP
do cmammi Ю.П.Зозул1, А.П.Черченко «Проблемы питання патогенезу вогнищевоТ еплепсП'»
Робота становить собою орипнальне глибоке i змютовне дослщження фундаментальних питань патогенезу вогнищевоТ ешлепси. Спираючись на власний досвщ дослщжень патогенезу ешлепси i сучасш досягнення експе-риментальноТ ешлептологи, авторами статт на високому професшному рiвнi розглянуто, проаналiзовано i уза-гальнено провщж аспекти механiзмiв епiлептогенезу на системному, клiтинному i субкл^инному рiвнях. Критично розглянуто деяк спiрнi i недостатньо визначенi питання етюлоги i патогенезу епiлепсiТ та ТТ адекватного експери-ментального моделювання. Авторами обгрунтовано оригiнальнi iдеТ щодо ешлептогенноТ морфо-функцюналь-ноТ пластичностi ЦНС i ролi тривалоТ метаболiчноТ адаптаци епiлептогенного спрямування в системi нейрон— шя—капiляр у мехажзмах епiлептогенезу i формуваннi ешлептичного вогнища.
Стаття мае теоретичне i практичне значення, корисна для спе^алюлв у галузi експериментальноТ i кл^чноТ епiлептологiТ.
проф. Лапоногов О.О. 1нститут нейрох{рурги ím. акад. А.П.Ромоданова АМН Украти
