CC BY
46
Украгнсъкий пейрох1рург1чний журнал, №4, 2002
11
УДК 616.851.7—089.843:611.013.018.8
Молекулярн! та фшогенетичш аспекти патогенезу захворювання Гентингтона (огляд л!тератури)
Цимбалюк В.1., Медведев В.В.
1нститут нейрох!рург!1 !м.акад.А.П.Ромоданова АМН Украши, м. Ки!в, Украша
КлючовгёловаЖорея Гентингтона, гентингтин, каспаза, апоптоз, нейродегенерацгя, динамгчна мутацгя, ево-люцш, еМоргоналъна нейротрансплантацгя.
Хорея Гентингтона (ХГ) е нейродегенератив-ним захворюванням, в основ! якого лежить за-гибель нейрон!в стр!атума фронтально! кори, палщума та шших елементгв стрюпалщарно! си-стеми. В л!тератур! протягом багатьох рок!в об-говорювалося питання щодо проводного механ!з-му загибел! нейрошв при ХГ. На сьогодн! вщом! два вар!анти переб!гу цього процесу: шляхом некрозу та апоптозу. Дослщження останн!х рокш св!дчать, що в патогенез! ХГ основну роль вдаграе апоптоз. Апоптоз — це високоорган!зо-ваний молекулярний процес, за допомогою яко-го вщбуваеться керована ел!мшац!я непотр!б-них кл!тин, що , виконали свою функцию, або шкщливих кл!тин п!д час ембрюгенезу та в зрелому оргашзм]. За допомогою апоптозу здмснюеться регуляц!я ембр!онального розвитку тканин, штенсивност! !мунно! в!дпов!д!, п!дтримуеться нормальний спектр кл!тин тих чи шших дшянок орган!зму, опосередковуеться протипухлинний захист орган!зму [3, 9, 34].
У виникненн! апоптозу беруть участь так! молекулярш системи:
1. Група рецепторгв та адаптер!в, що пе-редають апопотозний сигнал в!д специф!чних л!ганд!в: ОК95, ТОТИ1, КИ4, КИ3, Р75 (^ЕИ) та !н.
2. Група цистешових проте!наз: каспази 113.
3. Група б!лк!в, що розщеплюють ДНК: ДНК-ази, топо!зомерази.
4. Група проапоптозних бшшв з семейства БСЪ: Бах, Б1к, Б1а та !н.
5. Група бшшв, що забезпечують рецип-рокн! з'вязки апоптозу з кл!тинним циклом: р53, р63, р73, р21.
6. Група метабол!чних агентгв: глутамат, Са 2+, N0, церамщи, продукти перекисного окис-лення л!тд!в.
7. Група протиапоптозних фактор!в: б!лки с!мейства БСЪ-2, шг!б!тори каспаз тощо.
Гентингтин е фактором, що провокуе апоп-
тоз, проте, лише в останн!х дослщженнях [17, 27] виявлений безпосередн!й механ!зм д11 цього патолог!чного б!лка. Гентингтин е продуктом ек-спресп гентингтинового оперону, розташованого в одному з шнцгв 6-1 хромосоми. Промотер гентингтинового гену не мае ТАТА- ! СААТ-регу-ляторних посл!довностей, проте, встановлена наявн!сть СО-модулюса, з яким зв'язуються специф!чн! для гентингтину фактори регуляцп транскрипц!!: БР1, РЕАБ, Б1!, Н2А [13, 33]. Найбшьш консервативною е д!лянка м!ж 56 та 206 нуклеотидами промотера.
Функц!ю гентингтину в норм! однозначно не встановлено. Деяк! досл!дники висловлювали припущення, що цей бшок слщ в!дносити до протиапоптотичних агент!в, на зразок БСЪ-2 б!лк!в. Проте, останн! дан! анал!зу зв'язування гентингтину з певними молекулярними субстратами (б!лками НАР1, Н1Р1, м!кротубулами, кальмодул!ном, уб!кв!тиновими адаптерами) свщчать, що гентингтин е, скоргш за все, еле-ментом орган!зац!1 цитоскелету нейрона [16, 32, 35]. Опосередковано про це говорять ! фак-ти, отриман! в досл!дах з ембр!ональними сто-вбуровими кл!тинами [20], а також дан! вив-чення ембр!огенезу стр!арних ядер у трансген-них тварин з в!дсутн!м геном гентингтину. Так, показане, що втрата гентингтину зумовлюе по-рушення утворення синапс!в м!ж стр!арними та субталам!чними ядрами [15, 21]. Проте, не-в!дом! конкретн! точки прикладання гентингти-ну в функц!онуванн! цитоскелету нейрон!в та !нших клас!в кл!тин, отже, залишаеться вщкри-тим питання про антиапоптозну активн!сть нормального гентингтину. Члени БСЪ-амейства вхо-дять до структури цитоплазматичних мембран кл!тини, утворюючи в них специф!чн! канали ! в такий спос!б регулюють нормальний розпод!л !он!в та метабол!т!в в цитоплазматичних ком-партментах, м!тохондр!ях, а тому ц! б!лки теж опосередковано е елементами функц!онування цитоскелету [3].
12
Цимбалюк В.1., Медведев В.В.
В нормальному ген! гентингтину кшьшсть САО-триплетш не перевишуе 37. При збшьшенн! к!лькост! глутам!нових ам!нокислот внасл!док так звано! динам!чно! мутац!! [1], гентингтин набувае здатност! утворювати високомолеку-лярн! комплекси з уб!кв!тиновими протеазами, б!лками БИЗаЪЗ, МУР (А, В, С) , кальмодул!-ном, каспазою-8. Ц! комплекси, завдяки наяв-ност! в структур! гентингтину глобул!нових к!нц!в, мають нешдльну структуру, шо забез-печуе в!льний доступ протеол!тичних домен!в до субстрату. Неактивна каспаза мае низьку протеол!тичну активн!сть. Зв'язування к!лькох молекул каспази-8 зумовлюе наближення ак-тивних центрш до точок вщшрплення !нг!бую-чих дшянок протеази, шо забезпечуе перехрес-ну протеол!тичну аутоактивац!ю цього ферменту. Активована каспаза-8 шщюе протеол!тич-ний каскад активац!! !нших член!в с!мейства каспаз. Це зумовлюе початок апоптозного про-теол!зу, до якого приеднуються поступова дес-труктуризац!я цитоплазматичних мембран, пошкодження зовн!шн!х мембран м!тохондр!й, вив!льнення в цитоплазму велико! к!лькост! кальц!ю, а також активатор!в апоптозу м!то-хондр!й (Ара:Е-1, цитохром-С, каспаза-9) [9,34]. Кальц!й, в свою чергу, активуе ряд к!нцевих ефектор!в каскадного процесу: молекули фос-фол!паз, проте!наз та ДНКаз.
Через наявн!сть велико! к!лькост! б!лк!в, здатних протид!яти апоптозу, кл!тина протя-гом певного часу перебувае в передапоптозно-му стан!, шо характеризуеться динам!чною р!вновагою м!ж про- та антиапоптозними системами. Пусковим фактором для виникнення апоптозу п!д час ХГ е глутамат — один з акти-вуючих мед!атор!в ЦНС.
При нормальному функц!онуванн! стр!ар-них нейрон!в негативн! ефекти глутамату ком-пенсуються завдяки зазначеним захисним ме-хан!змам. Якщо ж кшьк!сть активних каспаз в нейрон! заздалег!дь зб!льшена, будь-яке зру-шення зовн!шньокл!тинними агентами молеку-лярних процес!в у б!к апоптозу неодм!нно про-вокуватиме початок реал!зац!! програми заги-бел! кл!тини. При ХГ стимуляция постсинап-тичних рецептор!в глутамату (АМРА -залеж-них, ММКА-залежних та метатропних) в денд-ритних шипиках стр!арних нейрон!в спричиняе входження в дендрит велико! кшькост! кальцию, натр!ю, активац!ю проте!нк!наз типу А ! С, фосфол!пази А, Мк-синтетази. Потрапивши з м!жсинаптичного простору в кл!тину, кальц!й через специф!чн! рецептори спричиняе вив!ль-неня в цитоплазму так званого депонованого кальц!ю, шо зумовлюе значне п!двишення кон-
центрац!! цього юна в цитоплазм!. Нейрон реа-гуе на це активац!ею АТФ-залежних кальц!е-вих помп, шо вщкачують його за меж! цитоп-лазми: в м!тохондр!!, цистерни гладенького ен-доплазматичного ретикулуму та в м!жкл!тин-ний прост!р. Паралельно з цим в!дновлюеться концентрац!я натр!ю ! кал!ю в цитоплазм! зав-дяки д!яльност! натр!ево-кал!ево! АТФази. Ути-л!зац!я глутамату з синаптично! ш!лини зд!йснюеться гл!альними кл!тинами, причому цей процес теж залежить в!д м!жкл!тинно! кон-центрац!! натр!ю, кал!ю, хлору, та водню, а тому, за надм!рного вив!льнення глутамату та недостатност! нейрональних систем, в!дновлення нормально! концентрац!! !он!в, !нтенсивн!сть видалення цього мед!атора з синаптично! ш!ли-ни зменшуеться. Описан! процеси призводять до г!перактивац!! м!тохондр!альних фермент-них систем, шо супроводжуеться зб!льшенням продукц!! перекисних радикал!в, здатних по-шкоджувати цитоплазматичн! мембрани, в тому числ! зовн!шню мембрану м!тохондр!й, а та-кож зм!нювати нативну конф!гурац!ю багатьох цитоплазматичних б!лк!в та б!лк!в цитоскеле-ту. Велика к!льк!сть активних проте!нк!наз спри-чиняе г!перфосфорилювання б!лкових сполук, шо зб!льшуе !х вразлив!сть шодо протеол!тич-них систем кл!тини. Активован! проте!нк!наза-ми молекули фофсол!пази-А поглиблюють де-структуризац!ю л!п!дних мембран. Все це зу-мовлюе зниження функц!онально! активност! компенсаторних протиапоптозних систем, на-самперед, м!тохондр!альних [6, 9, 23, 24, 30]. Основним елементом захисту м!тохондр!й та цитоплазматичних мембран в!д наступаючого загрозливого передапоптозного стану е ВСЪ-2 б!лки [3]. Описан! процеси спричиняють висна-ження ц!е! протиапоптозно! системи, шо разом з наявн!стю велико! к!лькост! перекисних радикал!в, кальц!евих протеаз, проте!нк!наз та активованих гентингтином каспаз зумовлюе ак-тивац!ю основних виконавц!в апоптозу: каспаз, ДНК-аз, фосфол!паз. Таким чином, за наявност! заздалег!дь активованих патолог!чним гентинг-тином каспаз спровокован! глутаматом реакц!! набувають генерал!зованого характеру, ! нейрон поступово зсуваеться в б!к апоптозу (рис. 1).
П]д час зазначених процес!в в!дбуваеться протеол!тичне розшеплення молекули гентингтину, яке торкаеться, як правило, глобуляр-но! !! частини (рис. 2) [22, 36]. Тому зв'язаними з протеазами залишаються лише пол!глутам!-нов! к!нц! гентингтину. Це зумовлюе зб!льшен-ня ш!льност! прилягання одноман!тних за своею просторовою структурою пол!глутам!нових М-
Молекулярш ma фiлoгенеmuчнi acnßKmu пamoгенезy захворювання ^ímu^moía (огляд ëim€pamypu)
1B
Puc.l. Moлeкyляpнi opo^ra a^roba^'i anoDTCsy в нeйpoнax cмyгa-cтoгo тiлa
ганцш. 3 цьoгo випливaють ^^a ba^n^i нacлiдки: пo-пepшe, aдaптepи пpoтeaз вiдiгpaють poль cвoepiдниx yшiльнювaчiв зaлишкiв гентингти-ну, a тaкoж, oтoчeнi шшьним шapoм пoлiглy-тaмiнoвиx тpaктiв, yœe нe мoжyть викoнyвaти cвoю ocнoвнy фyнкцiю — aктивaцiю пpoтeoлi-тичниx дoмeнiв. Пo-дpyгe, пpoтeoлiтичнi дoмe-ни те мoжyть eфeктивнo взaeмoдiяти з cвoïми cyбcтpaтaми чepeз виcoкy пpocтopoвy шiльнicть poзтaшyвaння пoлiглyтaмiнoвиx зaлишкiв.
Puc.2.Утвopeння фiбpил гентингтину
Oтжe, чим дaлi йдe пpoцec пpoтeoлiзy гентин-гтину, тим мeншoю cтae йoгo швидшсть, пpи-чoмy, ця тeндeнцiя пpямye дo гpaничнoгo cra-ну: yтвopeння гoмoгeнниx включeнь, якi фaк-тичте е cкyпчeннями пoлiглyтaмiнoвиx тpaктiв тa бiлкiв, шo втpaтили фyнкцioнaльнy a^ тивнicть. Tипoвoю е внyтpiшньoядepнa лoкaлi-зaцiя тaкиx включeнь [В, 11, 18, 32]. Пpoтe, пpиcyтнicть циx eлeмeнтiв в ^opi е лишe cy-пyтньoю, a нe oбoв'язкoвoю yмoвoю пoчaткy нeйpoдeгeнepaтивнoгo пpoцecy [12, 21, 2В, 29, 31]. Caмe тaкa лoкaлiзaцiя включeнь зyмoвлeнa тим, шр кoмплeкcи пoлiглyтaмiнoвиx тpaктiв з yбiквiтинoм, як дocить кoмпaктнi cтpyктypи, лeгкo пoтpaпляють в ^opo i зaлишaютьcя тaм нeдocяжними для лiзocoмaльниx тa aпoптoзниx пpoтeaз aœ дo пoчaткy дecтpyкцiï ядpa.
Heйpoдeгeнepaтивний пpoцec пoчинaeтьcя в клiтинax ядep cтpiaтyмa, пpи цьoмy pyйнy-ютьcя мaкcимaльнo нaвaнтaжeнi нeйpoни. Ocк-iльки бшьшшть циx нeйpoнiв yтвopюють гaльмiвнi cинaпcи з cyciднiми клiтинaми, ïx збyдливicть зpocтae. Цe зyмoвлюe фyнкцioнaльнe пepeнaпpyжeння нeйpoцитiв, якe пoглиблюeтьcя кoмпeнcaтopнoю aктивaцieю фpoнтocтpiapнoï тa внyтpiшньocтpiapнoï cиcтeм peгyляцiï дiяльнocтi циx cтpyктyp. Пopяд з цим, змeншeння гaльмi-вниx cтpioпaлiдapниx eфepeнтiв (мeдiaтopoм якиx е гaмaaмiнoмacлянa киcлoтa) зyмoвлюe пiдвишeння eлeктpичнoï a^ra^cn нeйpoнiв блiдoï кyлi, якi внacлiдoк цьoгo вcтyпaють нa шляx arnrnrey. Дeгeнepaтивнoгo ypaжeння зaз-нaють нeйpoни чopнoï cyбcтaнцiï, зyбчacтoгo тa cyбтaлaмiчниx ядep. Лoбoвa пpeмoтopнa кopa, пepeбyвaючи в тicниx мopфoфyнкцioнaльниx зв'язкax з cтpioпaлiдapнoю cиcтeмoю, peaгye
l4
Цумбалюк B.I., Медведев B.B.
нa щ пpoцecи пepepoзпoдiлoм нaвaнтaжeння мiж тотчними eфepeнтaми дo клiтин cмyгac-того тiлa: вiдбyвaeтьcя пpoцec фoкaлiзaцiï a^ тивнocтi нaвкoлo тиx нeйpoнiв З-ш, 5-гo тa б-гo шapiв кopи, якi зв'язaнi з клiтинaми cмyгac-тoгo тiлa, щo шр вiднocнo нopмaльнo функцю-нують, тобто, aктивнicть тa фyнкцioнaльнa вiддaчa як^ нaйбiльшa. У тaкий cпociб зaбeз-пeчyeтьcя кoмпeнcaцiя втpaчeниx клiтин cмy-гacтoгo тiлa для збepeжeння нopмaльнoгo фун-кцioнyвaння вcieï cтpioфpoнтaльнoï acoцiaтив-нo-pyxoвoï cиcтeми. В кiнцeвoмy peзyльтaтi др-cтpyктивниx пpoцeciв зaзнaють i вкaзaнi пipaмiднi нeйpoни лoбoвoï пpeмoтopнoï кopи. Qтжe, cтpyктypнi нeйpoдeгeнepaтивнi змши пiд чac пpoгpecyвaння XГ е пocлiдoвним пpoцecoм кoмпeнcaтopнoгo фyнкцioнaльнoгo пepeнaпpy-жрння тa гiпepaктивaцiï нeйpoнiв з пoдaльшoю ïx пpиcкopeнoю дeгeнepaцieю.
Як пoкaзaли ocтaннi дocлiджeння, в мoзкy icнye peгeнepaтивнa cиcтeмa, ocнoвy яга! c^a-дae cпeцифiчнa нeйpoнaльнa cтoвбypoвa клгти-нa, щo пoтpaпляe в танину мoзкy як з рпрн-димaльнoï виcтилки шлyнoчкiв, тaк i з кpoв'я-нoгo pycлa [4, 5, 14]. Ця cтoвбypoвa ^ir^a мoжe дифepeнцiювaтиcя в глiaльнi тa нeйpo-нaльнi eлeмeнти нepвoвoï ттанини [7, 19, 25, 2б]. Пpoтe, мiж цими двoмa шляxaми дифepeн-цiaцiï icнye зв'язoк peципpoкнoгo xapaктepy: пpи cтимyляцiï cтoвбypoвиx клiтин eпiдepмaльним фaктopoм pocтy (EGF) вoни пepeтвopюютьcя нa глioцити, пpи cтимyляцiï фaктopoм pocтy фiбpoблacтiв-2 (FGF-2) — з ниx poзвивaютьcя зpiлi нeйpoни [14]. Зpoзyмiлo, щo пpи знaчнiй кiлькocтi зaгиблиx внacлiдoк aпoптoзy нeйpoнiв знaчнo збiльшyeтьcя фaгoцитapнa aктивнicть мiкpoглiï (aпoптoзнi тiльця знaчнoю мipoю пiдвищyють a^^mcra фaгoцитyючиx клiтин). Пpи цьoмy видiляeтьcя вeликa кiлькicть фaк-тopiв pocтy, нacaмпepeд, EGF, якi cпpямoвy-ють нeйpoнaльнy cтoвбypoвy клiтинy нa шляx дифepeнцiaцiï зa глiaльниx типoм, тобто, змрн-шують i 6рз того дocить cлaбкy peгeнepaцiю нeйpoнaльниx eлeмeнтiв нepвoвoï ткaнини.
Qcтaннiм чacoм poзpoбляeтьcя пoняття пpo пpиcкopeнy, aбo фopcoвaнy, eвoлюцiю генртич-нoгo мaтepiaлy нa пoпyляцiйнoмy piвнi. Haми зaпpoпoнoвaнa гiпoтeзa, зa якoю iнтeнcивнicть мyтaцiйниx змш тoгo чи iншoгo гeнa зaлeжить вiд iнтeнcивнocтi йoгo викopиcтaння. Heдocкo-нaлi грни знaчнo aктивyютьcя внyтpiшньoгeнoм-ними фaктopaми тpaнcкpипцiï, щo е пpoявoм фiлoгeнeтичнo дaвньoï зaлeжнocтi мiж функць oнaльнoю aктивнicтю гeнa тa cтyпeнeм йoгo a^ тивaцiï. У зв'язку з згачним зpocтaнням функц-ioнaльнoï знaчyшocтi cтpioпaлiдapнoгo a тaкoж
cтpioфpoнтaльнoгo блoкiв в зaбeзпeчeннi p^o-вoï aктивнocтi ccaвцiв, нa тавтому eтaпi eвo-люцiï фoкycoм мiкpoeвoлюцiйниx пpoцeciв бyлo cмyгacтe тiлo тa фyнкцioнaльнo пoв'язaнi з ним лoбoвa acoцiaтивнa кopa i ^opa блiдoï кyлi, чop-нoï cyбcтaнцiï, cyбтaлaмiчнoгo ^opa. Ha piвнi oднieï ocoбини цр виpaжaлocь пiдвищeнням ви-мoг кoнтpoлюючoï cиcтeми мoзкy дo якocтi фун-кцioнyвaння pyxoвoï cиcтeми, щo cпpичинялo пocтiйнe збiльшeння iнтeнcивнocтi aктивyючиx впливiв нa iepapxiчнi пiдpoздiли cиcтeми.
1ншими cлoвaми, блoки гешв aктивoвaниx нрй-poнiв, щo вiдпoвiдaють зa мopфoфyнкцioнaльнi мiжнeйpoннi зв'язки, tootm^ пepeбyвaли в cтaнi нeвизнaчeнoï a^^a^'i. црй пpoцec, щo вiдбyвaвcя у вeликoï кiлькocтi пoкoлiнь, зaли-шaв пeвнi cлiди в гaмeтax oco6^ пoпyляцiï. Ti ocoбини, у якиx cтpyктypa гeнeтичнoгo блoкy мiжнeйpoнниx мopфoфyнкцioнaльниx зв'язкiв вимaгaлa нeзнaчниx мyтaцiйниx змш для oтpи-мaння пoзитивнoгo eвoлюцiйнoгo рфркту (ct^o-peння пpooбpaзy нoвoï acoцiaтивнo pyxoвoï еи-cтeми), були aвaнгapдoм мiкpoeвoлюцiï. Ti ж oco6^^ яким бyлa пoтpiбнa вeликa кшьшсть oднoчacниx пocлiдoвниx гeнeтичниx змш для дo-cягнeння пoзитивнoгo рфркту, пepeбyвaли у cтaнi пocтiйнoï нeвизнaчeнoï aктивaцiï мyтaц-iйниx пepeтвopeнь cтpyктypниx генш, якa чр-peз мaлy ймoвipнicть нр мoглa зaбeзпeчити нр-oбxiдний мiкpoeвoлюцiйний пpopив в cтpyктypi зaзнaчeнoï чacтини гeнoмy. Toмy тaкi ocoбини були нociями бeзпepcпeктивнoгo гeнeтичнoгo мaтepiaлy в пoпyляцiйнoмy гeнoмi. Bиxoдячи з ^oro, виникнрння мyтaцiï грнтингтину бyлo нaйбiльш ймoвipним caмe у циx, тaк звaниx eвoлюцiйнo peзиcтeнтниx ocoбин, чepeз пocт-iйнy пiдвищeнy a^^rnc^ мyтaцiйнoгo пpoцe-cy в ïx гетом^ вiдcyтнicть пoзитивнoгo cтaбiлi-зyючoгo peзyльтaтy. Qтжe, пpиcкopeнa eлiмi-нaцiя тaкиx ocoбин, з цieï точш зopy, бyлa eвo-люцiйнo випpaвдaнoю, a тoмy гeнтингтинoвий шляx ^oro пpoцecy пocтae в фiлoгeнeтичнoмy плaнi як рлрмрнт yнiвepcaльнoгo eвoлюцiйнoгo мexaнiзмy кopeкцiï фopcoвaнoï eвoлюцiï, вiдбo-py eвoлюцiйнo пepcпeктивниx ocoбин пoпyляцiï. Пoпyляцiï з нaявнicтю чyтливoгo дo мyтaцiï гeнa грнтингтину виявилиcя з eвoлюцiйнoï тoчки зopy бiльш дocкoнaлими i зтачго швидшр пpoй-шли црй якюний eвoлюцiйний бap'ep, витic-нивши пoпyляцiï з мeншoю мyтaбeльнicтю ген-тингтинoвoгo oпepoнa. Зaxвopювaння Грнтинг-тота, з тaкoгo пoглядy е cвoepiдним нeгaтив-ним зaлишкoм дiяльнocтi глoбaльнoгo eвoлюц-iйнoгo мexaнiзмy пiд чac eвoлюцiï ccaвцiв.
Haйбiльш пepcпeктивним мeтoдoм лiкyвaння зaxвopювaння Гeнтингтoнa е пoлiтoпнa eмбpio-
Молекуллрт та фшогепетичт аспекты патогенезу захворювання Гентингтона (огляд л1тератури)
15
нальна нейротрансплантащя [2] з використан-ням спрямованого росту аксонгв та дендрилв ембрюнальних нервових кл1тин для вщновлен-ня нормально! структури мозку хворого. 3 щею метою пропонують блочне шдсаджування мжроагрегат1в ембрюнально! тканини в структури мозку, пошкоджеш при цьому захворю-ваннц створення вщповщних мжроембрюналь-них умов навколо трансплантату шляхом локального введення певних фактор1в росту; створення методики спрямованого росту зашнчень аксонгв та дендритв нейроцит1в для вщновлення юнуючих в неураженому мозку м1ж'ядерних зв'язкгв.
Список л1тератури
1. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека : экспансия тринуклеотидных повторов // Гене-тика.—1995.—Т.11.—С.1478—1482.
2. Цымбалюк В.И., Верхоглядова Т.П., Слинъко Е.И. Ней-
рохирургическое лечение психических заболева-ний.—К.: Здоров'я, 1997.—294 с.
3. Adams J.M., Cary S. The BCL-2 protein femily: arbiters of cell survival // Science.—1998.—V.281.— P.1322—1326.
4. Bjorhson C.R.R., Rietze R.L., Reynolds B.A. et al. Turning brain into blood: a hematopoietic fate adapted by adult neural stem cells in vivo // Science.—1998.—V.283.—P.534—566.
5. Bjorklund A, Svendsen C. Breaking the brain-blood barrier // Naturae.—1999.—V.397.—P.569—570.
6. Browne S.E, Ferrante R.J, Beal M.F. oxidative stress in Huntington's disease // Brain Pathol.—1999.— V.9, N1.—P.147—163.
7. Cage FH, Ray J., Fisher L.I. Isolation, characterization and use of stem cells from the CNS // Annu. Rev. Neurosc.—1995.—V.18.—P.159—192.
8. Fusco F.R., Chen Q, Lamoreaux W.J. et al. Cellular localization of huntingtin in striatal and cortical neurons in rats: lack of correlation with neuronal vulnerability in Huntington's disease // J. Neurosci.—1999.—V.19, N4.—P.1189—1202.
9. Green K.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis / / Science.—1998.—V.281.—P.1309—1312.
10. Gutekunst C.A., Li S.H, Yi H. et al. The cellular and subcellular localization of huntingtin-associated protein 1 (HAP1): comparison with huntingtin in rat and human // J. Neurosci.—1998.—V.18, N19.— P.7674—7686.
11. Gutekunst CA, Li S.H, Yi H. et al. Nuclear and neuropil aggregates in Huntington's disease: relationship to neuropathology // J. Neurosci.— 1999.—V.19, N7.—P.2522—2534.
12. Hazeki N, Nakamura K., Goto J, Kanazawa I. Rapid aggregate formation of the huntingtin N-terminal fragment carrying an expanded polyglutamine tract
// Biochem. Biophys. Res. Commun.—1999.—V.256, N2.—P.361—366.
13. Holzmann C.Maueler W., Petersohn K. et al. Isolation and characterization of the rat huntingtin promoter // Biochem. J.—1998.—V.336.—P.227—234.
14. Johanson C. B. , Momma S. , Clake K.L. et al. Identification of neural stem cell in the adult mammalian central nervous system // Cell.— 1999.—V.96.—P.25—34.
15. Karlovich C.A., John R.M., Ramirez L. et al. Characterization of the Huntington's disease (HK) gene homologue in the zebrafish Kanio rerio // Gene.—1998.—V.217.—P.117—25.
16. Li S.H., Gutekunst C.A., Hersch S.M., Li X.J. Association of HAP1 isoforms with a unique cytoplasmic structure // J. Neurochem.—1998.— V.71—P.2178—2185.
17. Liu Y.F. Expression of polyglutamine-expanded huntingtin activates the SEK1-JNK pathway and induces apoptosis in a hippocampal neuronal cell line // J. Biol. Chem.—1998.—V.273.—P.28873— 28877.
18. Maat-Schieman M.L.,Korsman J.C. , Smoor M.A. et al. Distribution of inclusions in neuronal nuclei and dystrophic neurites in Huntington disease brain // J. Neuropath. Experim. Neurol.—1999.—V.58.— P.129—137.
19. McKay R. Stem cells in the central nervous system // Science.—1997.—V.276.—P.66—71.
20. Metzler M., Chen N., Helgason C.K. Life without huntingtin: normal differentiation into functional neurons // J. Neurochem.—1999.—V.72, N3.— P.1009—1018.
21. K'Kusky J.R., Nasir J.,Cicchetti F. et al. Neuronal degeneration in the basal ganglia and loss of pallido-subthalamic synapses in mice with targeted disruption of the Huntington's disease gene // Brain Research.—1999.—V.818, N2.—P.468—479.
22. orr H.T., Zoghbi H.Y. Reversing neurodegeneration : a promise unfolds // Cell.—2000.—V.101.—P.57— 66.
23. Perez-Navarro E., Arenas E., Marco S., Alberch J. Intrastriatal grafting of a GKNF-producing cell line protects striatonigral neurons from quinolinic acid excitotoxicity in vivo // Europ. J. Neurosci.— 1999.—V.11, N1.—P.241—249.
24. Perez-Severiano F., Escalante B., Rios C. Nitric oxide synthase inhibition prevents acute quinolinate-induced striatal neurotoxicity // Neuroch. Res.—1998.—V.23, N10.—P.1297—1302.
25. Reynolds B.A., Weiss S. Clonal and population analyses demonstrate that EGF-responsive mammalian embryonic precursors is a stem cell / / Developmental Biol.—1996.—V.175.—P.1—13.
26. Reynolds B.A., Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian nervous system // Science.—1992.— V.255.—P.1707—1710.
16
27. Sanchez I., Xu C.J, Juo P. et al. Caspase-8 is required for cell death induced by expanded polyglutamine repeats // Neuron.—1999.—V.22, N3.—P.623—633.
28. Sathasivam K., Hobbs C, Turmaine M. Formation of polyglutamine inclusions in non-CNS tissue // Hum. Molec. Genet.—1999.—V.8, N5.—P.1813—1822.
29. Saudou F.,Finkbeiner S.,Kevys K.,Greenberg M.E. Huntingtin acts in the nucleus to induce apoptosis but death does not correlate with the formation of intranuclear inclusion // Cell.—1998.—V.95, N1.— P.55—66.
30. Schapira A.H. Mitochondrial involvement in Parkinson's disease, Huntington's disease, hereditary spastic paraplegia and Friedreich's ataxia // Biochem. Biophys. Acta.—1999.—V.1410, N2.— P.159—170.
31. Scherzinger E., Sittler A, Schweiger K. et al. Self-assembly of polyglutamine-containing huntingtin fragments into amyloid-like fibrils: Implications for Huntington's disease pathology // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1999.—V.96, N8.—P.4604—4609.
32. Sieradzan K.A., Mechan A.K., Jones L. et al. Huntington's disease intranuclear inclusions contain truncated, ubiquitinated huntingtin protein // Experim. Neurol.—1999.—V.156, N1.—P.92—99.
33. Sittler A., Walter S, Wedemeyer N. et al. SH3GL3 associates with the huntingtin exon 1 protein and promotes the formation of polyglutamine containing protein aggregates // Mol. Cell.—1998.— V.2, N4.—P.427—436.
34. Thornberry N.A., Lazebnik Yu. Caspases: enemies within // Science.—1998.—V.281.—P.1312—1316.
35. Walling H.W., Baldassare J.J., Westfall T.C. Molecular aspects of Huntington's disease // J. Neurosci. Res.—1998.—V.54, N3.—P.301—308.
36. Yamamoto A, Lucas J.J., Hen R. Reversal of neuropathology end dysfunction in conditional model of Huntington's disease // Cell.—2000.—V.101.— P.57—66.
Цимбалюк B.I, Медведев B.B.
Молекулярные и филогенетические аспекты патогенеза болезни Гентингтона
Цъмбалюк В.И., Медведев B.B.
Хорея Гентингтона — наследственное демиелини-зирующее заболевание, причиной которого является динамическая мутация гена белка гентингтина (4р16-3), что проявляется увеличением количества триплетных повторов нуклеотидов (GAG - кодирует глутамин) по сравнению с нормальным (37 повторов). Полиглутамино-вые участки гентингтина приобретают способность связывать и активировать каспазу-8, которая инициирует апоптозный каскад, заканчивающийся гибелью нейронов структур мозга, специфических для этого заболевания. Предложена эволюционная трактовка возникновения этого заболевания как следствия необходимой мутации гентингтина в целях ограничения неуправляемых мутационных процессов, которые происходят во время так называемой форсированной эволюции. В современных условиях актуальным методом восстановления пораженных структур мозга является политопная микрохирургическая трансплантация необходимого типа частично дифференцированных эмбриональных клеток, которые получают путем выращивания культуры стволовых клеток, с последующим формированием свойственных зрелым нейронам этих структур внутримозговых связей.
The molecular and philogenetic aspects of the patogenesis of Huntington's disease
Tsymbalyuk V.I., Medvedev V.V.
Huntington's chorea is a demielinisated hereditary disease, which is caused by the dynamic mutation of the huntingtin's gene (4р16-3), that drives to abnormal (more then 37 repetitions) increasing of GAG-triplets number (encodes glutamine). Polyglutamine tracts of the huntingtin acquire ability to interconnect and to activate caspase-8, which initiates apoptosis in the neurons of the brain structures specific for this disease. The evolutional interpretation of this disease origin, as consequence of necessary hungtingtin mutation of, with a view to the limitation of uncontroled mutations rising, that takes place in forced evolution are proposed. In case of Huntington's disease, a modern method of restoring injured brain structures is a microsurgical politopic transplantation of the necessary type of partially differentiated (in stem-cells cultures) embryonic cells into demaged structures with further formation of intracerebral intercourses intrinsic to ripe neurons of these structures.
