CC BY
111
DOI: 10.24411/2226-0757-2019-12101
Амантадин при болезни Гентингтона: pros and cons
С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин, Ю.А. Селивёрстов
Болезнь Гентингтона (БГ) - тяжелое нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, относящееся к группе полиглутаминовых болезней и обусловленное экспансией CAG-повторов в гене HTT. Болезнь Гентингтона характеризуется выраженным фенотипическим полиморфизмом, что проявляется манифестацией различных клинических форм заболевания, включая как гиперкинетическую, так и акинетико-ригидные (раннюю и позднюю). Важным звеном молекулярного патогенеза БГ является эксайтотоксичность, опосредуемая избыточной активацией глутаматных NMDA-рецепторов, поэтому в числе возможных подходов к лечению БГ на сегодняшний день рассматривают различные "антиглутаматные" стратегии. К группе препаратов, ингибирующих NMDA-рецепторы и снижающих глутаматопосредованную эксайтотоксичность, относятся производные амантадина. В статье обобщены результаты проведенных в мире клинических исследований по использованию амантадина у пациентов с БГ, а также представлен собственный опыт применения препарата при этом заболевании. Описанные в литературе положительные эффекты амантадина при БГ, лекарственных дискинезиях у больных паркинсонизмом, при поздней дискинезии, нейролептическом синдроме подтверждают универсальный характер NMDA-эксайтотоксичности в клинической реализации разнообразных двигательных расстройств.
Ключевые слова: болезнь Гентингтона, эксайтотоксичность, двигательные нарушения, амантадин, лечение.
Болезнь Гентингтона (БГ) - тяжелое нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, распространенность которого в Европе и Северной Америке составляет в среднем от 2 до 10 случаев на 100 000 населения [1]. Впервые оно было описано в 1872 г американским врачом Дж. Гентингтоном, представившим на заседании Академии медицины штата Огайо подробный клинический доклад с большой серией собственных наблюдений [2].
В классических случаях БГ первые симптомы манифестируют на 3-5-м десятилетии жизни, однако возраст дебюта может варьировать в достаточно широких пределах (от детского до пожилого). Клиническая картина БГ складывается из типичной триады симптомов [3-5]:
• распространенные и многообразные двигательные нарушения (хореические гиперкинезы, дистония, брадики-незия, мышечная ригидность, миоклонии, мозжечковая атаксия и др.);
• снижение когнитивных функций, преимущественно подкоркового типа, вплоть до развития тяжелой тотальной деменции;
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. 5-го неврологического отделения. Сергей Николаевич Иллариошкин - член-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга.
Юрий Александрович Селивёрстов - канд. мед. наук, науч. сотр. научно-консультативного отделения с лабораторией нейроурологии.
Контактная информация: Клюшников Сергей Анатольевич, sergeklyush@gmail.com
• психопатологические расстройства (депрессия, тревога и агрессивное поведение, апатия, обсессивно-компуль-сивные расстройства, разнообразные психозы и т.д.).
В последние годы стали обращать внимание на вовлечение при БГ помимо центральной нервной системы (ЦНС) также других органов и систем. Это обусловлено тем, что мутантный белок, гентингтин, экспрессируется и в ряде периферических тканей. К экстраневральным проявлениям БГ относят снижение массы тела, сердечную недостаточность, остеопороз, уменьшение содержания тестостерона и др. [6].
Все указанные симптомы у конкретных пациентов могут быть выражены в различной степени, что наряду с вариабельностью возраста манифестации БГ служит основой для выделения разных форм (фенотипов) этого заболевания [3, 5]. Гиперкинетическая форма встречается чаще всего и обычно не представляет существенных затруднений в диагностике. Значительно сложнее идентифицировать акинетико-ригидные формы БГ (раннюю и позднюю), при которых в двигательной сфере превалируют проявления паркинсонизма и дистонии, тогда как хорея может быть незначительной или даже отсутствовать. Ювениль-ная акинетико-ригидная форма (вариант Вестфаля) обычно манифестирует на 2-м десятилетии жизни при наследовании болезни по отцовской линии, тогда как поздняя акинетико-ригидная форма чаще всего является финалом "классической" гиперкинетической формы БГ. Иногда в литературе указывают также "психическую" форму заболевания - ее выделяют при резком превалировании психических симптомов над неврологической симптоматикой (чаще всего такая форма болезни манифестирует у лиц
пожилого возраста) [3]. Таким образом, согласно современным представлениям, БГ является сложной, мультиси-стемной патологией со значительным фенотипическим полиморфизмом. Больные обычно погибают через 15-20 лет от момента возникновения первых симптомов вследствие интеркуррентных заболеваний, аспирации, травм или суицидальных действий.
С морфологической точки зрения при БГ имеет место прогрессирующая дегенерация нейронов подкорковых структур мозга, преимущественно неостриатума (ГАМКер-гические (ГАМК - у-аминомасляная кислота) средние ши-пиковые нейроны), а также церебральной коры, следствием чего являются наружная и внутренняя гидроцефалия и снижение общей массы мозга [7]. Гибель нейронов, дезинтеграция коры и подкорковых структур, выраженный дисбаланс нейромедиаторов считаются непосредственными причинами развития при БГ как двигательных проявлений, так и деменции и психопатологических нарушений.
Заболевание обусловлено патологическим увеличением числа копий (экспансией) глутаминкодирующих CAG-повторов в 1-м экзоне гена НТТ на хромосоме 4р16.3 [8]. Такой механизм мутации приводит к удлинению поли-глутаминового тракта в составе белка гентингтина и определяет принадлежность БГ к группе полиглутаминовых болезней [9]. Ключевым звеном молекулярной патологии БГ является нарушение конформации и процессинга му-тантного гентингтина с развитием в нейронах протеолити-ческого стресса [10, 11]. К настоящему времени раскрыт ряд важнейших патогенетических механизмов, реализующих инициацию и/или прогрессирование нейродегенера-тивного процесса при БГ, включая системные нарушения транскрипции, митохондриальную дисфункцию и угнетение энергетического метаболизма, нарушения цитоскелета и аксонального транспорта, микроглиальное воспаление, подавление синтеза мозгового нейротрофического фактора и др. [11-14]. Эти данные важны с позиций создания принципиально новых терапевтических подходов при БГ [15].
Эффективное лечение БГ до настоящего времени не разработано. Поэтому ведение пациентов предполагает применение различных лекарственных препаратов, воздействующих на многообразные симптомы заболевания [3]. Достигаемая при этом симптоматическая коррекция тех или иных клинических проявлений не исключает возможности того, что некоторые из применяемых препаратов могут обладать и патогенетическим эффектом в отношении молекулярных путей, вовлеченных в патогенетический полиглутаминовый каскад.
Одним из универсальных механизмов развития нейро-дегенерации, в том числе при полиглутаминовых заболеваниях, является эксайтотоксичность - повреждение нейронов в результате избыточной активации постсинаптических рецепторов глутамата, аспартата и их коагонистов [16, 17]. Глутамат - основной возбуждающий нейротрансмит-
тер в ЦНС млекопитающих - активирует 3 основных типа ионотропных рецепторов (АМРА, NMDA, каинатные) и некоторые типы метаботропных рецепторов. В развитии глу-таматной эксайтотоксичности описано 3 этапа: I этап связан со входом в нейрон ионов натрия, II этап - со входом в нейрон кальция, III этап - с экзоцитозом глутамата. Для нейродегенеративных заболеваний наиболее важен II этап, опосредуемый в основном NMDA-рецепторами и характеризующийся повышением внутриклеточной концентрации кальция [17].
В норме NMDA-рецепторы участвуют в процессах обучения и памяти [18]. Однако чрезмерный NMDA-опосредо-ванный кальциевый поток при хронической нейродегенера-ции приводит к серьезным нарушениям внутриклеточного метаболизма, включая перегрузку митохондрий кальцием и последующее высвобождение цитохрома С, активацию свободнорадикального повреждения и каспазного каскада, кальцийзависимую активацию нейрональной NO-синтазы (N0 - оксид азота) с образованием избыточной концентрации N0 и 0N00- (пероксинитрит) и т.д. [19, 20].
Эксайтотоксичность считается одним из важнейших этапов патогенеза БГ, который включается как элемент сложного полиглутаминопосредованного каскада пато-химических реакций. Так, введение хинолиновой (агонист NMDA-рецепторов) или каиновой (агонист каинатных рецепторов) кислоты в стриатум воспроизводит патоло-го-анатомическую картину БГ и некоторые клинические характеристики этого заболевания у мышей [21, 22]. Одновременная экспрессия в клетках NMDA-рецептора и гентингтина с экспандированным полиглутаминовым треком, но не с нормальным фрагментом из 15 глутаминовых повторов увеличивает восприимчивость рецептора к активации, а клетки - к программированной клеточной гибели при стимуляции NMDA-рецептора [23, 24]. На мышиной трансгенной модели БГ наблюдалось увеличение кальциевого тока через каналы NMDA-рецепторов в нейронах полосатого тела по сравнению с аналогичными нейронами мышей из контрольной группы [25]. Отмечено также повышение уровня глутамата в синаптической щели за счет взаимодействия мутантного гентингтина с везикулами пресинаптических окончаний [26]. Интересно, что мутант-ный гентингтин оказывает наибольшее влияние на один из подтипов NMDA-рецепторов (NR1/NR2B), распространенность которого в ЦНС совпадает с наиболее подверженными дегенерации при БГ областями мозга [27].
Таким образом, существует достаточно данных о патогенетической роли избыточной активации NMDA-ре-цепторов при БГ. В этой связи в разные годы для лечения БГ предлагались различные препараты, ингибирующие NMDA-рецепторы и снижающие глутаматопосредованную эксайтотоксичность [19]. К ним относятся, в частности, производные амантадина.
Амантадин - соединение, первоначально синтезированное как противовирусное средство, которое в настоящее время применяется в основном для лечения первичного паркинсонизма [28, 29]. По химической структуре амантадин представляет собой трициклический амино-адамантан - 1-аминоадамантана гидрохлорид (1-адаман-тиламина гидрохлорид). Это белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок горького вкуса, он хорошо растворим в воде, легко абсорбируется после приема внутрь. Пиковая концентрация в крови наступает спустя 2-4 ч после приема таблетированной формы препарата, а период полужизни в плазме крови составляет от 10 до 24 ч. Амантадин выводится через почки, почти не метаболизируясь в организме. Механизм противопаркинсонического действия амантадина имеет комплексный характер и заключается в повышении синтеза дофамина в нигральных нейронах, усилении синап-тического высвобождения дофаминовых везикул и блокировании обратного захвата дофамина в пресинаптические терминали, мягком холинолитическом эффекте. Однако основным свойством различных солей амантадина (сульфат, гидрохлорид) считается их способность блокировать NMDA-рецепторы глутамата на стриатных эфферентных нейронах [30]. Амантадин действует как неконкурентный антагонист, NMDA-блокирующий эффект которого зависит от концентрации глутамата и мембранного потенциала эфферентного нейрона. Считается, что это основной механизм действия амантадина применительно к двигательным расстройствам.
Амантадин в режиме монотерапии и в комбинации с ле-водопой оказывает отчетливый эффект в отношении всех основных клинических проявлений паркинсонизма, особенно гипокинезии и мышечной ригидности [28]. Однако наиболее важная "ниша" амантадина у пациентов с болезнью Паркинсона - это подавление выраженности леводо-паиндуцированных дискинезий, в том числе резистентных и инвалидизирующих [29, 31, 32]. Отмечено также, что у пациентов с болезнью Паркинсона длительный прием аман-тадина способствует более медленному развитию когнитивных нарушений, отсрочиванию наступления деменции и уменьшению ее тяжести, улучшению выживаемости пациентов [33, 34]. Именно положительное влияние амантадина на лекарственные дискинезии (которые чаще всего имеют хореиформный характер) и когнитивные расстройства при паркинсонизме в сочетании с антиэксайтотоксическим механизмом действия послужили основанием для проведения исследований по применению этого препарата у больных БГ [35].
В первое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с перекрестным дизайном длительностью 4 нед было включено 24 пациента с БГ [36]. Они были разделены на 2 группы, каждая из которых в разном порядке по 2 нед получала амантадин (400 мг/сут, разбитые на 4 при-
ема) и плацебо. Лечение амантадином сопровождалось уменьшением суммы баллов максимальной выраженности хореи по моторной шкале UHDRS (Unified Huntington's Disease Rating Scale - унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона) на 18% против 5% при приеме плацебо. В другом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании 9 пациентам в 1-й день наблюдения внутривенно вводили 200 мг амантадина либо плацебо в течение 2 ч, а затем в течение 1 года они принимали амантадин в табле-тированной форме (100 мг 3 раза в день) [37]. В результате внутривенного введения амантадина у пациентов статистически значимо уменьшалась выраженность гиперкинезов, и этот положительный эффект сохранялся при длительном приеме препарата внутрь. По данным еще одного двойного слепого плацебоконтролируемого перекрестного исследования, включавшего 24 больных БГ, на фоне терапии амантадином выраженность хореи при объективной балльной оценке не изменилась, однако значительное количество больных в группе амантадина (79%) отметили субъективное улучшение своего состояния, тогда как в группе плацебо этот показатель составил лишь 25% [38].
Можно заключить, что амантадин в одних работах продемонстрировал свое влияние на выраженность гиперки-незов у больных БГ, тогда как в других работах полученный эффект оказался незначимым, и эти расхождения были зафиксированы 10 лет назад в заключении кокрейновско-го метаанализа проведенных исследований [39]. Однако данные последующей практики ведения пациентов с БГ и положительные эффекты амантадина при некоторых "БГ-подобных" гиперкинетических двигательных расстройствах, таких как поздняя дискинезия [40], вновь ставят в повестку дня возможность применения амантадиновых соединений при этом заболевании.
Следует отметить, что амантадин (с учетом его дофа-минергической противопаркинсонической активности) может оказаться особенно перспективным в лечении наиболее тяжелых, акинетико-ригидных форм БГ. Приводим собственное клиническое наблюдение, иллюстрирующее именно такое показание к применению амантадина.
Клиническое наблюдение
Пациентка К.Л., 24 года, наблюдается в Научном центре неврологии с 2015 г. Клинический диагноз: БГ, юве-нильная акинетико-ригидная форма (вариант Вестфаля).
Жалобы: замедление походки, общая скованность, нарушение точных произвольных движений, снижение памяти, головные боли.
Анамнез настоящего заболевания. По мнению матери пациентки, первые симптомы болезни развились в возрасте 15 лет, когда у дочери появились замедленность походки, общая заторможенность, нарушение точных произвольных движений пальцев рук, нередко роняла предметы. При детальном расспросе выяснено, что с 13 лет дочь стала крайне раздражительной, временами агрессивной в
отношении близких (проявляла вербальную и физическую агрессию). В возрасте 14 лет совершила суицидальную попытку, приняв большое количество таблеток но-шпы, после чего существенно ухудшилась память. Эти поведенческие расстройства связывали с осложненным пубертатным периодом. В дальнейшем замедленность движений постепенно нарастала, временами пациентке было сложно себя обслуживать (одевание, купание), появились непроизвольные движения мышц периоральной области. К 17 годам раздражительность и агрессивность нивелировались, развилась апатия - пациентка стала безразличной, эмоционально отрешенной, утратила прошлые интересы. Продолжалось снижение памяти, стала рассеянной, навязчивой, благодушной, некритичной к своему состоянию. Наблюдалась в учреждениях здравоохранения по месту жительства. Учитывая семейный анамнез (см. ниже), предположили наличие БГ. Диагноз был подтвержден при проведении прямой ДНК-диагностики (февраль 2015 г.): обнаружена экспансия тринуклеотидных CAG-повторов в одном из аллелей гена НТТ - 64 копии, что соответствует генетике ювенильной формы БГ. Проводилось амбулаторное лечение нейрометаболическими препаратами, назначались препараты леводопы, однако какого-либо клинического эффекта на фоне проводимой терапии не наблюдалось, при этом отмечалось прогрессирование заболевания -нарастала брадикинезия, общая скованность; в конечном счете препараты леводопы были отменены в связи с плохой переносимостью (колебания артериального давления, усиление оромандибулярных гиперкинезов). Направлена на консультацию в Научный центр неврологии.
Анамнез жизни и семейный анамнез: родилась с родовспоможением и стимуляцией в затяжных первых срочных родах матери. Росла и развивалась соответственно возрасту, другими хроническими заболеваниями не страдает, травм и операций не было. Окончила 9 классов средней школы с посредственной успеваемостью к концу учебы. Является инвалидом II группы по основному заболеванию, не работает. Диагноз БГ выставлялся отцу и деду по линии отца. Со слов матери пациентки, БГ у отца дебютировала в 24 года, отмечались распространенные хореические ги-перкинезы, личностные расстройства.
Соматический статус: без особенностей.
Неврологический статус (январь 2015 г.). В сознании, полностью ориентирована в собственной личности, частично ориентирована в месте и времени (называет город и время пребывания, не может назвать учреждение и текущую дату). Отмечается нарушение инициации и скорости горизонтальных и вертикальных саккад. Лицо симметрично. Эпизодическая дисфагия при глотании твердой пищи. Имеют место умеренные непостоянные хореические гиперкинезы мимических мышц, оромандибулярной области, двигательное беспокойство языка, не может удерживать выведенный из полости рта язык более 5 с. Речь
с элементами дизартрии, тихая, слабомодулированная. Парезов нет, мышечная сила достаточная. Сухожильные и периостальные рефлексы слегка диффузно оживлены, патологических стопных и кистевых знаков нет. Мышечный тонус изменен по пластическому типу в руках и ногах. Дистония рук, в большей степени выраженная в дисталь-ных отделах левой руки с формированием "дистонической кисти". Умеренно нарушена тонкая моторика - пальцевой теппинг, пронация-супинация. Походка неуверенная, замедленная, отмечается генерализованная брадикинезия. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно, но несколько неуверенно. При проведении теста на ретро-пульсию (проба Тевенара) периодически падает без поддержки. Суммарный балл по моторной шкале UHDRS - 41. Чувствительных нарушений не выявлено. Функции тазовых органов контролирует. Отмечается выраженное снижение когнитивных функций (показатель по шкале MoCA (Montreal Cognitive Assessment - Монреальская шкала оценки когнитивных функций) - 18 баллов).
Учитывая наличие акинетико-ригидного синдрома, в схему медикаментозной терапии пациентки были внесены коррективы - назначен амантадина сульфат (ПК-Мерц) в суточной дозе 150 мг (по 50 мг 3 раза в сутки).
Осмотр в динамике (декабрь 2015 г.): на момент осмотра пациентка активных жалоб не предъявляла, отмечала, что чувствует себя "чуть лучше". Со слов матери, дочь стала живее, более охотно ходит гулять, эпизодически помогает по дому - может помыть посуду, самостоятельно сходить в магазин за продуктами. Неврологический статус: отмечено визуальное уменьшение брадикинезии при двигательных пробах, ходьбе, мышечный тонус несколько снизился, особенно в левых конечностях, также несколько уменьшилась выраженность дистонии левой кисти; усиления выраженности оромандибулярных гиперкинезов не наблюдается, суммарный балл по моторной шкале UHDRS - 38.
Пациентке рекомендовано продолжение терапии амантадина сульфатом в суточной дозе 200 мг (по 1 таблетке утром и вечером). С учетом наличия когнитивных нарушений дополнительно назначен семакс в стандартной дозировке. При динамическом осмотре в феврале 2017 г. мобильность пациентки сохранялась, самостоятельно себя частично обслуживала, суммарный балл по моторной шкале UHDRS - 40.
Обсуждение
В представленном наблюдении амантадина сульфат обеспечил стабильный положительный эффект в отношении двигательных нарушений и некоторых высших функций у пациентки с акинетико-ригидной формой БГ. Такой терапевтический ресурс при указанном наиболее тяжелом варианте течения БГ представляется чрезвычайно ценным, тем более что во многих случаях у больных с вариантом Вестфаля (как и в нашем наблюдении) назначение лево-допы оказывается малорезультативным. Интересно, что
амантадин демонстрирует свою эффективность и при другом фенотипически сходном экстрапирамидном рас-тройстве, имеющем дофаминергические механизмы развития, - нейролептическом синдроме [41]. Отмечено положительное влияние амантадина на двигательные нарушения у пациентов с разными формами спиноцере-беллярных дегенераций [42]. Эти факты в сочетании с рассмотренными выше результатами применения препарата при болезни Паркинсона, БГ и поздней дискинезии косвенно подтверждают универсальный характер NMDA-опо-средованной эксайтотоксичности в клинической реализации разнообразных двигательных расстройств. В этой связи представляет интерес использование амантадина и при других нарушениях моторики у больных БГ, например при развитии дистонии, которая является весьма частным и труднокурабельным симптомом заболевания [3]. Показательно, что в описанном нами случае выраженность дисто-нии у пациентки на фоне приема амантадина уменьшилась.
Анализируя предварительный опыт, полученный в мире при использовании амантадина у больных БГ, необходимо помнить о том, что такие больные часто не замечают у себя хореического гиперкинеза, поэтому отмечаемое ими при приеме амантадина субъективное улучшение состояния может отражать антиглутаматергическое действие препарата на настроение, усталость и апатию. Это подчеркивает роль амантадина в коррекции некоторых "астенических" психофизических нарушений, которые на практике представляют собой большую проблему. Говоря о применении амантадина, необходимо также помнить о возможности развития ряда нежелательных реакций (галлюцинации, спутанность сознания, нарушение сна, ажитация, тревога и т.д.), которые и без того могут наблюдаться в некоторых случаях БГ
Таким образом, важным условием успешности применения амантадиновых соединений при БГ является тщательный отбор пациентов, с учетом всех особенностей клинической картины, формы болезни, возраста и предшествующего опыта приема различных лекарственных препаратов. Если же говорить не о симптоматическом, а о нейропротекторном потенциале амантадина при указанном заболевании, то для решения этого вопроса необходимо проведение масштабных кооперативных исследований с соответствующим дизайном ("отсроченный старт" и др.), которые позволят оценить влияние препарата на течение нейродегенеративного процесса.
Список литературы
1. Baig SS, Strong M, Quarrell OWJ. The global prevalence of Huntington's disease: a systematic review and discussion. Neurodegenerative Disease Management 2016 Aug;6(4):331-43.
2. Huntington G. On chorea. Medical and Surgical Reporter (Philadelphia) 1872;26:317-21.
3. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Селиверстов Ю.А. Болезнь Гентингтона. Монография. М.: Атмосфера; 2018. 472 c.
4. Hayden MR. Huntington's chorea. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag; 1981. 192 p.
5. Folstein SE. Huntington's disease: a disorder of families. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1989. 251 p.
6. van der Burg JM, Bjorkqvist M, Brundin P. Beyond the brain: widespread pathology in Huntington's disease. The Lancet. Neurology 2009 Aug;8(8):765-74.
7. Cowan CM, Raymond LA. Selective neuronal degeneration in Huntington's disease. Current Topics in Developmental Biology 2006;75:25-71.
8. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell 1993 Mar;72(6):971-83.
9. Paulson HL. Protein fate in neurodegenerative proteinopathies: polyglutamine diseases join the (mis)fold. American Journal of Human Genetics 1999 Feb;64(2):339-45.
10. Harding RJ, Tong YF. Proteostasis in Huntington's disease: disease mechanisms and therapeutic opportunities. Acta Pharmacologica Sinica 2018 May;39(5):754-69.
11. Hands S, Sajjad MU, Newton MJ, Wyttenbach A. In vitro and in vivo aggregation of a fragment of huntingtin protein directly causes free radical production. The Journal of Biological Chemistry 2011 Dec;286(52):44512-20.
12. Reddy PH, Shirendeb UP. Mutant huntingtin, abnormal mitochondrial dynamics, defective axonal transport of mitochondria, and selective synaptic degeneration in Huntington's disease. Biochimica et Biophysica Acta 2012 Feb;1822(2):101-10.
13. Skotte NH, Andersen JV, Santos A, Aldana B, Willert CW, N0r-rem0lle A, Waagepetersen HS, Nielsen ML. Integrative characterization of the R6/2 mouse model of Huntington's disease reveals dysfunctional astrocyte metabolism. Cell Reports 2018 May;23(7):2211-24.
14. Mestre TA, Sampaio C. Huntington disease: linking pathogenesis to the development of experimental therapeutic. Current Neurology and Neuroscience Reports 2017 Feb;17(2):18.
15. Illarioshkin SN, Klyushnikov SA, Vigont VA, Seliverstov YuA, Ka-znacheyeva EV. Molecular pathogenesis in Huntington's disease. Biochemistry (Moscow) 2018 Sep;83(9):1030-9.
16. Beal MF. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Annals of Neurology 1995 Sep;38(3):357-66.
17. Doble A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy. Pharmacology & Therapeutics 1999 Mar;81(3):163-221.
18. Lipton SA. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like meman-tine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. Neu-roRx 2004 Jan;1:101-10.
19. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Брылев Л.В., Федин П.А., Маркова Е.Д., Иванова-Смоленская И.А. Превентивная ней-ропротекция при нейродегенеративных заболеваниях: использование антагонистов глутаматных рецепторов (обзор литературы и собственный опыт). Неврологический журнал 2006;11(5):47-54.
20. Budd SL, Tenneti L, Lishnak T, Lipton SA. Mitochondrial and ex-tramitochondrial apoptotic signaling pathways in cerebrocortical neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2000 May;97(11):6161-6.
21. McGeer EG, McGeer PL. Duplication of biochemical changes of Huntington's chorea by intrastriatal injections of glutamic and ka-inic acids. Nature 1976 Oct;263(5577):517-9.
22. Beal MF, Ferrante RJ, Swartz KJ, Kowall NW. Chronic quinolinic acid lesions in rats closely resemble Huntington's disease. The Journal of Neuroscience 1991 Jun;11(6):1649-59.
23. Chen N, Luo T, Wellington C, Metzler M, McCutcheon K, Hayden MR, Raymond LA. Subtype-specific enhancement of NMDA receptor currents by mutant huntingtin. Journal of Neuro-chemistry 1999 May;72(5):1890-8.
24. Zeron MM, Chen N, Moshaver A, Lee AT, Wellington CL, Hayden MR, Raymond LA. Mutant huntingtin enhances excitotoxic cell death. Molcular and Cellular of Neurosciences 2001 Jan;17(1):41-53.
25. Zeron MM, Hansson O, Chen N, Wellington CL, Leavitt BR, Brun-din P Hayden MR, Raymond LA. Increased sensitivity to N-me-thyl-D-aspartate receptor-mediated excitotoxicity in a mouse model of Huntington's disease. Neuron 2002 Mar;33(6):849-60.
26. Li JY, Plomann M, Brundin P. Huntington's disease: a synaptopa-thy? Trends in Molecular Medicine 2003 0ct;9(10):414-20.
27. Li L, Murphy TH, Hayden MR, Raymond LA. Enhanced striatal NR2B-containing N-methyl-D-aspartate receptor-mediated synaptic currents in a mouse model of Huntington disease. Journal of Neurophysiology 2004 Nov;92(5):2738-46.
28. Cersósimo MG, Micheli FE. Antiglutamatergic drugs in the treatment of Parkinson's disease. In: Handbook of clinical neurology. Koller C, Melamed E, editors. V. 84. Parkinson's disease and related disorders. Part II. New York: Elsevier; 2007: 127-36.
29. Elahi B, Phielipp N, Chen R. N-methyl-D-aspartate antagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis. Canadian Journal of Neurological Sciences 2012 Jul;39(4):465-72.
30. Kornhuber J, Quack G, Danysz W, Jellinger K, Danielczyk W, Gsell W, Riederer P. Therapeutic brain concentration of the NMDA receptor antagonist amantadine. Neuropharmacology 1995 Jul;34(7):713-21.
31. Jankovic J, Stacy M. Medical management of levodopa-associat-ed motor complications in patients with Parkinson's disease. CNS Drugs 2007;21(8):677-92.
32. Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, Hochschorner G, Ransmayr G, Schwingenschuh P, Ott E, Kloiber I, Haubenberger D, Auff E, Poewe W. Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson's disease. Movement Disordres 2010 Jul;25(10):1357-63.
33. Ilzenberg R, Bonuccelli U, Schechtman E, Miniowich A, Strugat-sky R, Ceravolo R, Logi C, Rossi C, Klein C, Rabey JM. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson's disease. Movement Disorders 2006 Sep;21(9):1375-9.
34. Uitti RJ, Rajput AH, Ahlskog JE, Offord KP, Schroeder DR, Ho MM, Prasad M, Rajput A, Basran P. Amantadine treatment as an inde-
pendent predictor of improved survival in Parkinson's disease. Neurology 1996 Jun;46(6):1551-6.
35. Armstrong MJ, Miyasaki JM; American Academy of Neurology. Evidence-based guideline: pharmacologic treatment of chorea in Huntington disease: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2012 Aug;79(6):597-603.
36. Verhagen Metman L, Morris MJ, Farmer C, Gillespie M, Mosby K, Wuu J, Chase TN. Huntington's disease: a randomized, controlled trial using the NMDA-antagonist amantadine. Neurology 2002 Sep;59(5):694-9.
37. Lucetti C, Del Dotto P, Gambaccini G, Dell' Agnello G, Bernardini S, Rossi G, Murri L, Bonuccelli U. IV amantadine improves chorea in Huntington's disease: an acute randomized, controlled study. Neurology 2003 Jun;60(12):1995-7.
38. O'Suilleabhain P, Dewey RB Jr. A randomized trial of amantadine in Huntington disease. Archives of Neurology 2003 Jul;60(7):996-8.
39. Mestre T, Ferreira J, Coelho MM, Rosa M, Sampaio C. Therapeutic interventions for symptomatic treatment in Hunting-ton's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009;(3):CD006456.
40. Pappa S, Tsouli S, Apostolou G, Mavreas V, Konitsiotis S. Effects of amantadine on tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clinical Neuropharmacology 2010 Nov-Dec;33(6):271-5.
41. Федорова Н.В., Ветохина Т.Н. Нейролептические экстрапирамидные расстройства. В сб.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движения (с международным участием). Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М., 2011: 275-80.
42. Botez MI, Botez-Marquard T, Elie R, Le Marec N, Pedraza OL, La-londe R. Amantadine hydrochloride treatment in olivopontocerebellar atrophy: a long-term follow-up study. European Neurology 1999;41(4):212-5. >
Amantadines in Huntington's Disease: Pros and Cons
S.A. Klyushnikov, S.N. Illarioshkin, and Yu.A. Seliverstov
Huntington's disease (HD) is a severe neurodegenerative pathology with autosomal dominant inheritance belonging to the group of polyglu-tamine diseases and caused by expansion of CAG repeats in the HTT gene. Huntington's disease is characterized by marked phenotypic polymorphism manifesting with different clinical forms of the disease, including both hyperkinetic and akinetic-rigid forms (early- and late-onset). An important element of HD molecular pathogenesis is excitotoxicity mediated by excessive activation of glutamate NMDA receptors; therefore, possible approaches to the HD treatment may include different "antiglutamate" strategies. Among the drugs inhibiting NMDA receptors and lowering glutamate-mediated ecitotoxicity are amantadine derivates. In the paper, the authors summarized results of the world clinical studies of amantadine in patients with HD, and presented their own experience of the use of amantadine in this disorder. Known positive effects of amantadine in HD, parkinsonian drug-induced dyskinesias, tardive dyskinesia and neuroleptic syndrome confirm universal character of NMDA excitotoxicity in the clinical realization of various movement disorders. Key words: Huntington's disease, excitotoxicity, movement disorders, amantadine, treatment.
Л
