Проблемні питання ефективності лікування хворих на хронічний вірусний гепатит с за Державною програмою та шляхи їх вирішення Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

004.02 https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.3.147962

ПРОБЛЕМН1 ПИТАННЯ ЕФЕКТИВНОСТ1 Л1КУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОН1ЧНИЙ В1РУСНИЙ ГЕПАТИТ С ЗА ДЕРЖАВНОЮ ПРОГРАМОЮ ТА ШЛЯХИ IX ВИР1ШЕННЯ

ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украгни»1 кафедра тфекцшних хвороб

(зав. - д. мед. н., проф. Л.Р. Шостакович-Корецька) вул. Вернадського, 9, Днтро, 49044, Украша

КЗ «Днтропетровська мкька клiнiчна лжарня № 21 ím. проф. С.Г. Попковог» ДОР» 2 вул. Канатна, 17, Днтро, 49006, Украша

SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine»1 Department of Infectious Diseases V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine e-mail: dsmainfect@ukr.net

ME «Dnipropetrovsk municipal clinical hospital N 21» 2 Kanatnaya str., 17, Dnipro, 49006, Ukraine e-mail: hospital21_zam@ukr.net

Ключовi слова: хронiчний вiрусний гепатит С, противiруснi препарати прямог дИ, ефективтсть терапИ Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, противовирусные препараты прямого действия, эффективность терапии

Key words: chronic viral hepatitis C, direct-acting antivirals, the effectiveness of therapy

Реферат. Проблемные вопросы эффективности лечения больных хроническим вирусным гепатитом С по Государственной программе и пути их решения. Шостакович-Корецкая Л.Р., Шевченко-Макаренко О.П., Тимофеева Л.В., Ткаченко В.Д. Авторами представлен опыт противовирусного лечения больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) в рамках Государственной целевой социальной программы профилактики, диагностики и лечения вирусных гепатитов на период до 2016 года и местной программы «Здоровье населения Днепропетровщины» на 2015-2019 годы. Рассмотрены схемы терапии, которые могут применяться у больных согласно последним рекомендациям ВОЗ и международных организаций по изучению печени (EASL, APASL и AASLD). Обсуждены проблемные вопросы эффективности лечения по схемам, содержащим интерферон и рибавирин, а также безинтерфероновых режимов терапии. На первом этапе работы был отмечен охват противовирусной терапией (ПВТ) больных ХВГС в Днепропетровском регионе с учетом наблюдаемых пациентов в Едином электронном реестре пациентов с хроническими вирусными гепатитами В, Си В + С взрослого возраста. В реестр занесены 3875 пациентов, 3334 имеют ХВГС, из них с виремией - 2795 больных. ПВТ получили 1038 больных хроническими вирусными гепатитами, в том числе с ХВГС - 912 пациентов. В 2017 году закончили ПВТ 725 человек с ХВГС, охват терапией составил 21,75% от общей потребности, из расчета количества больных в Реестре. В результате лечения 22 больных с 1-м генотипом HCV имели неудачу терапии по схемам, содержащим интерферон. Однако при детальном анализе было установлено, что в одном случае имела место реинфекция другим генотипом HCV. Рецидив был определен у 14 (63%) больных, частичный вирусологический ответ - у 3 (14%) больных и нулевой ответ - у 4 (23%) больных. На втором этапе работы были оценены схемы повторного лечения у больных с неудачей терапии после применения схем, содержащих PEG-IFN, при помощи безинтерфероновых режимов с применением противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), курсом 12 недель у 21 пациента со средним возрастом 42,4±2,89 года, с 1-м генотипом HCV, со средней продолжительностью болезни 6,52±1,05 года. Наблюдались 14 мужчин со средним возрастом 39,67±4,16 года и 9 женщин средним возрастом 46,22±4,01 года. По уровню фиброза: F1 -8 человек, F2 - 7, F3 - 3 и F4 - 3. Для перелечивания использовался 3D режим терапии - Омбитасвир / Паритап-ревир / Ритонавир + Дасабувир + рибавирин (3D+RBV) у 16 пациентов, причем 3 из них имели компенсированный цирроз печени. 5 больных с 1-м генотипом HCV без наличия цирроза печени получали схему: Леди-пасвир + софосбувир + рибавирин (SOF+LDV+RBV). Все больные имели устойчивый вирусологический ответ (УВО-24) и эффективность ПВТ расценена как 100%. Также представлено два клинических случая лечения ХВГС у пациентов с неудачей ПВТ. Для дальнейшего внедрения стратегии ВОЗ по элиминации вирусных гепатитов необходимо продолжать работу по формированию Реестра больных хроническими вирусными гепатитами для совершенствования оказания помощи пациентам этой категории. Требуют дальнейшего изучения вопросы персо-нализации противовирусной терапии и минимизации рисков, которые негативно влияют на ее результаты.

УДК 616.36-002-036.1/.8(083.97):167.1:

Л.Р. Шостакович-Корецька1, О.П. Шевченко-Макаренко1, Л. В. Тимофеева2, В.Д. Ткаченко2

Abstract. Problematic issues of the effectiveness of treatment of patients with chronic viral hepatitis C according to the State program and the ways of their solution. Shostakovych-Koretska L.R., Shevchenko-Makarenko O.P., Tymofyeyeva L.V., Tkachenko V.D. The authors present the experience of antiviral treatment ofpatients with chronic viral hepatitis C (HVHC) within the framework of the State Target Social Program for the Prevention, Diagnosis and Treatment of Viral Hepatitis until 2016 and the local program "Population Health of Dnipropetrovsk Region for 20152019". The authors reviewed the treatment regimens that can be used in patients according to the latest recommendations of WHO and international organizations on the study of the liver (EASL, APASL and AASLD). The authors discussed the problematic issues of the effectiveness of treatment regimens containing interferon and ribavirin, as well as interferon-free regimens of therapy. At the first stage of the work, the authors noted the coverage of with antiviral therapy of HVHC patients in the Dnipropetrovsk region, taking into account the patients followed up the Unified electronic registry of patients of adult age with chronic viral hepatitis B, C and B + C. 3875 patients are included in the register, 3334 have HVHC, of them - 2795 patients with viremia. Antiviral therapy was received by 1038 patients with chronic viral hepatitis, including those with HVHC - 912 patients. In 2017, 725 people with HVHC completed antiviral therapy, the coverage of treatment was 21.75% of the total need, based on the number ofpatients in the Registry. As a result of treatment, 22 patients with the 1st genotype of HCV, had failed therapy with interferon-containing regimens. However, in a detailed analysis, the authors found that in one case there was a reinfection with another HCV genotype. Relapse was determined in 14 (63%) patients, partial virological response in 3 (14%) patients and non-response in 4 (23%) patients. At the second stage of the work, the re-treatment regimen was evaluated in patients with treatment failure after the use of PEG-IFN regimens using interferon-free regimens containing direct-acting antiviral drugs (DAA) for 12 weeks in 21 patients with an average age of 42.4±2.89 years, with the 1st HCV genotype, with an average disease duration of 6.52±1.05 years. There were 14 men with a mean age of 39.67±4.16 years and 9 women with a mean age of46.22±4.01 years. The level of fibrosis: F1 - 8 people, F2 - 7, F3 - 3 and F4 -3. 3D treatment regimen was used for retreatment including the following: Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir + Dasabuvir + Ribavirin (3D+RBV) in 16 patients, moreover, 3 of them had compensated liver cirrhosis. 5 patients with HCV genotype 1 without the presence of liver cirrhosis were given the following scheme: Ledipasvir + Sofosbuvir + Ribavirin (SOF+LDV+RBV). All patients had a sustained virological response (SVR-24) and the effectiveness of the antiviral therapy was rated as 100%. Also two clinical cases of treatment of HVHC in patients with antiviral therapy failure are presented. For further implementation of the WHO strategy for the elimination of viral hepatitis, it is necessary to continue the work on the formation of the Registry of patients with chronic viral hepatitis in order to improve the provision of care to patients in this category. Further study of the issue of personalization of antiviral therapy and minimization of risks that adversely affect its results are required.

Захворювашсть на хрошчний вiрусний гепатит С (ХВГС) в Укра1'ш та Дншропет-ровському регюш лишасться суттевим тягарем для pi3H^ верств населення [2]. За прогнозними даними, на нащональному рiвнi в найближчi роки буде простежуватись чггка тенденщя до збшьшення рiвня захворюваносп на ХВГС, що потребуе напруження зусиль для iмплементацiï глобально!' стратеги ВООЗ (Всесвiтньоï оргаш-заци охорони здоров'я) з елiмiнацiï вiрусних гепатипв [7]. З моменту вщкриття вiрусу гепатиту С (HCV) у 1989 рощ юнували рiзнi шдходи щодо терапп хворих на гепатит С. Спочатку, вже з 1991 року, застосовували схеми противiрусного лшування хворих з використанням простих ш-терферошв a (IFN), поим, з 2001 р., пегельо-ваних штерферошв a-2a чи a-2b (Pegylated interferon alpha-2a or -2b - PEG-IFN) у комбшаци з рибавiрином (RBV) термшом вщ 24 до 48 тижшв, залежно вщ генотипу HCV. Ефектившсть терапп коливалась вщ 50 до 75% [6, 10]. Щороку у свт видаються новi практичш та ктшчш рекомендаци авторитетних европейських, азiатських та американських оргашзащй та асощащй з дослщжень захворювань печшки -

EASL (European Association for the Study of the Liver = Свропейська Асощащя з вивчення печшки), APASL (Asian Pacific Association for the Study of the Liver - Азiатсько-Тихоокеанська Асощащя з вивчення печшки) i AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases = Американська Асощащя з вивчення захворювань печшки) та ВООЗ, шсля чого вони адаптуються фаивцями в галузi шфектологи та гепатологп в рiзних крашах свггу [8-11]. У 2014 рощ вщбу-лись революцшш змши в гепатологи - FDA (United States Food and Drug Administration) були схвалеш противiруснi препарати прямоï дп (ПППД) для лшування хрошчного вiрусного гепатиту С, як поступово стали застосовуватись у свт, у тому чи^ в Украш [12]. Результати першого досвщу в оглядах цих дослщжень американських вчених досить оптимютичт, з ефек-тившстю терапи 95-98%, але експерти залиша-ються обережними у своïх прогнозах [5, 8, 9, 13].

Так, застосування штерферошв зумовлювало декшька варiантiв результата терапп. Пащент мав можливють одужати в 50-75% випадюв, виходячи з низки факторiв, яю включали генотип HCV, вш, стать пащента, полiморфiзм гена IL-28ß

18/ Том XXIII/ 3

85

та ш. Для визначення критерив ефективносп Tepanii' у хворого враховувались pi3Hi варiанти Bipyc0n0ri4H0i вщповщг швидка вipусологiчнa вiдповiдь (ШВВ), а саме те, що пiсля 4 тижшв лшування в кpовi пащента вipyс гепатиту С не виявлено; рання вipyсологiчнa вiдповiдь (РВВ) -якщо через 12 тижнiв лшування вipyснe наванта-ження (ВН) зменшилось на два логарифми вiд piвня, який був до початку лшування. Урахо-вували вiдповiдь у кшщ лiкyвaння (ВКЛ) - коли тсля зaкiнчeння лiкyвaння ХВГС вipyснe наван-таження HCV не визначаеться; стшку вipyсоло-гiчнy вiдповiдь (СВВ) - коли ВН е невизначу-ваним шд час лiкyвaння i залишаеться невизна-чуваним протягом 12 тижшв (СВВ-12) або 24 тижнiв (СВВ-24) пiсля зaкiнчeння лiкyвaння, що i е остаточною крапкою терапп, показником вшлковування, тобто повного одужання пащента. Також як один з критерив прогнозування ефективносп ПВТ вiдмiчaють клiнiчнy, бюхь мiчнy та пстолопчну вiдповiдь. Коли одужання не вщбулося, хвоpi мають piзнi вapiaнти наслщюв терапп. Пaцiенти, в яких був досвщ лiкyвaння гепатиту С, мають низку причин невдало' терапп - вipyсологiчний прорив (хворий мав РВВ або ШВВ, ВН було невизначуваним, але шзшше ВН HCV знов стало визначатись); коли вщбулась часткова вipyсологiчнa вiдповiдь (ЧВВ) або вiдмiчaлaсь вiдсyтнiсть вipyсологiчноi вiдповiдi, чи нульова вщповщь (незначне зниження ВН HCV або вщсутшсть зниження ВН тд час лiкyвaння); рецидив (relapsers), коли хворий мав РВВ i ВКЛ, але тсля заюнчення тepмiнy лшування в кpовi визначаеться piвeнь HCV протягом 24 тижшв тсля заюнчення лшування [8]. Пaцiенти - "невщповщачГ' (non-responders) на пpотивipyснy тератю (ПВТ), тобто з нульовою вщповщдю, i хвоpi з рецидивом ХВГС на тепершнш час представляють досить велику попyляцiю в piзних кра'нах [4, 6]. Тому для перелшовування таких пaцiентiв застосовують новi схеми лiкyвaння.

Виявлено, що СВВ >95% спостершаеться при нaйбiльш поширеному 1-му гeнотипi при зaстосyвaннi бшьшосп комбiнaцiй пpeпapaтiв ПППД. Проте при другому за поширешстю гeнотипi 3 ефективш далеко не всi схеми лшу-вання та вiд 1% до 15% пащента зазнають не-вдaчi. На сьогоднi нeвiдповiдaчi на пpотивipyснy терашю - це гетерогенна група пащента з piз-ними попередшми схемами лiкyвaння, дeякi з них мали досвiд лiкyвaння декшька paзiв: IFN, PEG-IFN a-2a+RBV та PEG-IFN a-2b+RBV. Прийняття piшeння про повторне лшування пацiентiв потребуе ретельного вивчення ютори

попереднього лiкування та характеристики пащенпв, оскiльки дизайн i схеми дослiджень можуть суттево pi3Hrnreb [3, 5, 9].

На n^craBi iснуючих даних, вже в 2017 рощ лшарсью засоби в наступних класах проти-вiруcних препаратiв прямо! дп зарееcтрованi в Украiнi та бшьша частка з них додана в Нащональний перелiк основних лшарських заcобiв в Украiнi, який базуеться на виданш Базового перелiку основних лшарських заcобiв, рекомендованих Вcеcвiтньою оргашзащею охорони здоров'я (ВООЗ) в якосп основних лiкарcьких заcобiв для лшування вiруcного гепатиту С. У рекомендащях 2017 року ВООЗ рекомендувала питому комбшовану терапiю iз застосовуванням медикаментозних заcобiв з рiзних клаciв - Софоcбувiр (Sofosbuvir) (SOF) 400 мг, cимепревiр (Simeprevir) 150 мг, дакла-таcвiр (Daclatasvir) - 30 мг (як пдрохлорид), да-cабувiр (Dasabuvir) 250 мг. З класу шших про-тивiруcних заcобiв - рибавiрин (Ribavirin) (RBV) 200 мг; 400 мг; 600 мг i як додатковий перелш -PEG-IFN+RBV у кра'нах з обмеженим доступом до терапп та в якосп фшсованих чи альтер-нативних комбiнацiй препарата прямо! против> русно! дп серед лшарських заcобiв з рiзних фар-макологiчних груп - Ледiпаcвiр + Софоcбувiр (Ledipasvir + Sofosbuvir - SOF+LDV) 90 мг + 400 мг [11].

Сучасним можливостям вже з 2015 року у свт вщповщае 3D тератя (Direct-acting antiviral =DAA) - це потршний противiруcний режим терапп препаратами прямо! дп в пащента з HCV. Це комбшащя лшарських заcобiв Вшьвю (Oмбiтаcвiр 12,5 мг / Паритапревiр 75 мг, поси-лена Рiтонавiром 50 мг) з Вiрелакiром (Даcабувiр 250 мг) - (Ombitasvir /Paritaprevir /Ritonavir + Dasabuvir = OBV/PTV/r + DSV = 3D) з фксованою дозою дае високий рiвень ефективноcтi пicля 12 тижшв лшування в пацiентiв з 1 та 4 генотипом незалежно вщ наявноcтi або вiдcутноcтi компен-сованого цирозу. Тератя не потребуе призна-чення рибавiрину для на'вних пащента (без досвщу попередньо! терапп), включаючи пащен-тiв з цирозом, та в схему додають рибавiрiн у хворих з попередшм доcвiдом ПВТ. Можливо застосування 3D у пащента з ураженням нирок: не потребуе корегування дози у хворих з нир-ковою недоcтатнicтю, включаючи пащента на гемодiалiзi [8, 11].

Станом на травень 2018 року FDA та EMA (European Medicines Agency) схвалили 13 ПППД чотирьох клашв та кшька комбшацш фiкcованих доз (FDC) для лшування пацiентiв з HCV-iнфекцiею. А саме: з класу iнгiбiторiв протеаз

(NS3/4A) - EneKanpeBip (Glecaprevir =GLE), Па-ритапревiр (Paritaprevir =PTV), Воксiлапревiр (Voxilaprevir =VOX), rpa3onpeBip (Grazopre-vir =GZR), CiMenpeBip (Simeprevir =SIM); з класу ÎHri6ÎTopiB NS5A - Даклатасвiр (Daclatasvir =DCV), Вiлпатасвiр (Velpatasvir =VEL), Ледiпасвiр (Ledi-pasvir =LDV), Омбiтасвiр (Ombitasvir =OBV), Пь брентасвiр (Pibrentasvir =PIB), Ельбасвiр (Elbas-vir =EBR); з класу нуклеотидних iHri6iTopiB поль мерази (NS5B) - Софосбувiр (Sofosbuvir =SOF) та з ненуклеозидних iHri6iTopiB полiмерази (NS5B) - Дасабувiр (Dasabuvir =DSV). Почи-наючи з травня 2018 року, ВООЗ рекомендуе застосовувати roBi пангенотипiчнi схеми з ПППД, у дорослих вiком 18 рокiв або старше [12]. Рекомендован комбiнацiï Софосбувiр / Вшпата-свiр (SOF / VEL), Софосбувiр / Вiлпатасвiр / Вок-сiлапревiр (SOF / VEL / VOX), Глекапревiр / П1б-рентасвiр (GLE / PIB), Софосбувiр / Даклатасвiр (SOF / DCV) та шшь

Таким чином, зовшм скоро ми будемо мати новi можливостi та перспективи лiкування хворих на ХВГС в Украïнi. Для лшування хворих уже буде непотрiбне визначення генотипу вiрусу перед початком лшування. Але ефективнiсть схем терапи залежить вiд стадiï фiброзу печшки, попереднього досвiду ПВТ. Також схеми i строки терапiï вiдрiзняються за наявносп або вiдсутностi цирозу печшки. Враховуючи стрiмкi темпи розвитку гепатологи, бiльшiсть з цих ПППД та жодна пангенотитчна схема ще не зареестрована в Украïнi. Поки що в Украïнi застосовують схеми, як включають зареестро-ванi лiкарськi засоби [6]. У найновших рекомен-дацiях ВООЗ та EASL (2018 року) з появою но-вих схем ще залишились схеми, при яких не-обхщно визначати генотип HCV - SOF / LDV -для 1, 4, 5, 6 генотитв та SOF / RBV - для 2 i 3 генотитв [11, 12]. Ц схеми доступш в Украш.

1ншою проблемою при лшуванш хворих на ХВГС е резистентнють (RAVs). Амiнокислотний полiморфiзм вiрусних бшюв NS3, NS5A i NS5B у рiзних генотипiв i пiдтипiв HCV, i навт одних i тих штамiв генотипiв та пiдтипiв, як зменшують ефективнiсть ПППД, називають варiантами, по-в'язаними з резистентнiстю (ВПР). Однак ПВТ зазнае невдач^ лише якщо ВПР поеднуеться з ш-шими факторами й особливостями оргашзму хворого, зниженням чутливостi до противiрусноï терапiï або недостатньою тривалiстю терапи [8, 9].

Також е проблеми лшування хворих з HBV / HCV ко-шфекщею. Рядом авторiв зареестровано не менше 20 випадкiв реактиваци вiрусу гепатиту В, тому вс хворi, якi отримують ПВТ, повинш бути обстеженi на гепатит В. Можливий

розвиток декомпенсованого порушення функци печiнки пiд час або шсля усшшно1 терапи хро-шчного вiрусного гепатиту С [9]. Таким чином, необхщно ретельно спостерiгати за функщею печiнки та припинити терашю при виникненнi жовтяницi, асциту або печшково1 енцефалопати.

Тому метою нашо! роботи було вивчити проблемнi питання ефективностi лiкування хворих на ХВГС, як отримують ПВТ за Державною програмою, на прикладi Дншропет-ровського регiону та визначити основш шляхи !х вирiшення.

МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ

На першому еташ нашо! роботи з 2010 року в Дншропетровськш областi було створено Сди-ний електронний реестр пащенпв на хронiчнi вiруснi гепатити В, С та В+С дорослого вшу, який постшно оновлюеться [1]. На сьогодш до реестру занесенi 3875 хворих для визначення потреби в лшуванш ПВТ. На цей час хвор^ що спостершаються за допомогою реестру, розпо-дiленi за етюлопчним чинником гепатитiв, з урахуванням рiзних каскадiв послуг, схем лiкування, маршру^в пацiентiв та диспансерного нагляду за такими хворими зпдно з ктшчними протоколами та настановами (Наказ МОЗ Укра!-ни вiд 18.07.2016 року № 729 "Про затвердження та впровадження медико-технологiчних доку-ментiв зi стандартизаци медично! допомоги при вiрусному гепатитi С" та Наказ МОЗ Украши вiд 21.06.2016 № 613 "Про затвердження та впровадження медико-технолопчних документ зi стандартизаци медично1 допомоги при вiрусному гепатитi В"). Так, 3334 мають хронiчний гепатит С, з них з вiремiею - 2795 хворих. Окремим блоком реестру виступае роздш «Мошторинг противiрусноl терапи (ПВТ)». Хворi отримують ПВТ для лшування гепатитiв згiдно з програ-мами: «Державною цiльовою сощальною програмою профiлактики, дiагностики та лшування вiрусних гепатитiв на перюд до 2016 року», яка затверджена Постановою Кабшету Мiнiстрiв Укра1ни вщ 29.04.2013 року № 637, та обласною програмою "Здоров'я населення Дшпропетров-щини на 2015 - 2019 роки", яка затверджена Рь шенням ДОР вiд 05 грудня 2014 року № 586-28/У1

[2, 4, 6]. .

У Днiпропетровськiй обласп було призначено противiрусну терапiю 1038 хворим на ХВГ. У тому чи^ хворим на ХВГС - 912 хворим, 14 з них мають ко-шфекщю з В1Л / гепатит та 126 хворим на ХВГВ. Частина хворих уже завершила терашю та частка пащенпв зараз знаходяться на терапи. Хворим на ХВГС було призначено рiзнi

18/ Том XXIII/ 3

87

режими терапп. Починаючи з 2013 року це були схеми, що мютять iнтерферон (PEG-IFN+RBV). У 2016 рощ, з появою препарапв прямо1 дн в Укра1ш, були застосоваш схеми SOF+PEG-IFN+RBV. Починаючи з 2017 року, о^м зазна-чених вище схем, у хворих застосовувалась схема SOF+LDV+RBV або призначалась альтернативна схема - 3D режим. Безiнтерфероновi схеми терапи призначались як на1вним пацiентам (без попереднього досвщу ПВТ), хворим з реiнфекцiею HCV, так i хворим, що мали невдачi попередньо1 терапи [3].

На другому еташ нами спостерiгався 21 хво-рий, середнiм вiком 42,4±2,89 року з 1-м генотипом HCV. Усi пащенти мали невдачу терапи гепатиту пiсля застосування схем ПВТ, що мютять штерферон (простi штерферони або PEG-IFN+RBV). Середня тривалiсть хвороби ХВГС у пащенпв становила 6,52±1,05 року. За рiвнем фiброзу хворi розподiлились таким чином: F1 - 8 осiб, F2 - 7, F3 - 3 та F4 - 3 особи. Хворi отримували попередню терапiю в рамках мюцево1 або державно1 програм чи власним

коштом. При тендерному aHanÎ3i було з'ясовано, що всього тд спостереженням знаходилось 14 чоловшв середшм вiком 39,67±4,16 року та 9 жшок середнiм вiком 46,22±4,01 року. Середня тривалють ХВГС у чоловшв становила 6,58±1,31 року, у жшок - 6,44±1,88 року.

Статистичну обробку результапв проводили на персональному комп'ютерi шляхом експорту даних в електронну таблицю Microsoft Excel. Показники обстежених пацieнтiв розраховували за допомогою пакета аналiзу даних у системi Microsoft Excel. У робот використовували методи дескриптивно1 статистики параметрич-ними та непараметричними методами. До-слiдження виконано в рамках науково-дослщно1 роботи кафедри (державний реестрацшний номер 0117U004785).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ÏX ОБГОВОРЕННЯ

Охоплення терапieю хворих на хронiчний вiрусний гепатит С за 2013-2017 роки в Дшпро-петровськiй областi за рiзними схемами представлено на рисунку 1.

Рис. 1. Кумулятивний показник охоплення терапieю хворих на хрошчний вiрусний гепатит С за 2013-2017 роки в Дншропетровськш облает^ абс. Де - ХВГС - кшьккть хворих

на хрошчний вiрусний гепатит С

Як видно з рисунка 1, у 2017 рощ заюнчили противiрусну терапiю 725 оаб з ХВГС, охоплення терашею становило 21,75% вiд загально1 потреби, з розрахунку кiлькостi хворих у Реестра Однак цього все одно недостатньо, i з огляду на темпи приросту охоплення пащенив специфiч-ним лiкуванням, повне покриття ПВТ при iнших

рiвних умовах можливо не рашше, нiж через 45 рокiв.

Пiсля проведеного анатзу було визначено 22 хворих з 1-м генотипом HCV, як мали невдачу терапп за схемами, що мютять штерферон. При детальному аналiзi хворих з невдачею терапи в Дншропетровському репош було визначено три

основш причини - це часткова вipyсологiчнa тижш по зaкiнчeннi ПВТ, а в одному випадку вiдповiдь, нульова вщповщь та формування мала мюце peiнфeкцiя HCV. Тому поглиблений шзшх peцидивiв гепатиту бiльшe, нiж через 24 aнaлiз було проведено в 21 хворого (рис. 2).

Щ рецидив 0 нульова вщповщь Е1часткова вщповщь

Рис. 2. Питома вага причин невдалоТ терапп у хворих на хрошчний вiрусний гепатит С з 1-м генотипом HCV за схемами, що мктять штерферон, у Дншропетровськш облaстi, %

Як видно на рисунку 2, серед хворих з невдалою терашею в Дншропетровському регю-нi рецидив було визначено в 14 (63%) хворих, ЧВВ - у 3 (14%) хворих та нульова вщповщь спостерталась у 4 (23%) хворих. Причому 2 хворих отримували тератю бшьше 10 роюв тому за схемою, що мютить простий штерферон. Iншi хворi отримували PEG-IFN+RBV, причому

6 хворих мали декшька повторних кypсiв лшу-вання пегельованими штерферонами а-2а та а-2b. Бшьшють хворих (17) отримували лшування в 2014-2015 роках.

Враховуючи мiжнapоднi рекомендаций для повторного лiкyвaння хворих на ХВГС було запропоновано таю вapiaнти та схеми ПВТ у peaлiях Державно' програми в Укра'т (табл. 1).

Таблиця 1

Вapiaнти схем пpотивipусноТ терапн на'Твних хворих на хрошчний вipусний гепатит С та як мали невдачу терапн за попepeднiми схемами лiкувaння

Генотип HCV

ХВГС з компенсованим цирозом печiнки

(1) 3D терап1я 12 тижшв* (2) 3D+RBV терапии 12 тижшв**

(1, 2) SOF+LDV 12 тижшв** (2) SOF+LDV+RBV 12 тижшв** (2) Шсля схеми PEG-IFN+RBV - застосування схеми: SOF+PEG-IFN+RBV 12 тижнв*

(1) 3D терашя12 тижнш* (1) SOF+LDV 12 тижшв** (2) SOF+LDV+RBV 12 тижнв**

1

2 (1) SOF+RBV 12 тижшв* (1) SOF+RBV 16 тижшв*

3 (1) SOF+RBV 24 тижнв* (1) SOF+PEG-IFN+RBV 12 тижшв*

П р и м i т к а : Де (1) - на'вш хвор! на хрошчний вipyсншй гепатит С; (2) - Рекомендаций клас I, piвeнь А, *2016, *2017, #2018.

Як видно з таблиц 1, для повторного лшу-вання хворих з невдачою терапп ми маемо широкий спектр схем залежно вщ генотипу в!русу гепатиту С та наявност чи вщсутносп цирозу пeчiнки. Симeпpeвip, дaклaтaсвip на цей

час не зареестроваш в Укрш'ш та не включенi в закупки за Державною програмою лiкування ХВГС.

Так, враховуючи рекомендаций 16 хворим, яю мали невдачу терапiï за попередшми схемами,

18/ Том XXIII/ 3

89

що мютять iнтерферон, був призначений 3D режим та 5 хворих отримали терашю за схемою SOF+LDV+ RBV (табл. 2).

Як представлено в таблиц 2, на сьогодн всi хворi, якi перелшован за новими безштерферо-новими схемами, мають ШВВ, ВКЛ та СВВ-24. Спостереження тривають. Аналiзуючи досвiд ПВТ за схемами, що мютять штерферон, у

хворих на ХВГС, у деяких випадках ми спосте-ршали зворотнiй розвиток фiброзу печiнки навт з невдачею терапн, що потребуе подальшого вивчення. Важливо пам'ятати, що досягнення СВВ не гарантуе, що в пащента не виникнуть ускладнення, таю як гепатоцелюлярна карцинома. Тому сьогодш говорити про перемогу над гепатитом С поки передчасно.

Таблиця 2

Ефектившсть схем против1руснот терапн у хворих з 1-м генотипом НСУ, як1 мали невдачу терапн за попередшми схемами лжування

Наявтеть цирозу печшки у хворих на ХВГС Схема ПВТ К1льк1сть пролкованих хворих, п СВВ-24, юльюсть хворих, п Ефективн1сть ПВТ, %

без цирозу печшки 3D режим + RBV 12 тижнш 13 13 100

з компенсованим цирозом печшки 3D режим + RBV 12 тижн1в 3 3 100

без цирозу печшки SOF+LDV + RBV 12 тижн1в 5 5 100

КлМчний випадок 1. Хвора С., 47 роюв, хворiе на ХВГС з 2000 року (17 роюв). У 2015 рощ отримала повний курс ПВТ за схемою PEG-IFN+RBV 24 тижнi. Дiагноз: ХВГС (aHCV-total (+), RNA-HCV (+), генотип НСУ 3аЬ, виражений фiброз печшки (F3A2). Пiсля проведено! терапн мае СВВ-24. Але через рк - RNA-HCV (+), сту-пiнь фiброзу мае позитивну динамiку - F1-F2. Стан розцiнюеться як рецидив HCV-шфекци, хвора готуеться на перелiковування за шшою схемою. Але при подальшому поглибленому обстеженнi визначено 1Ь генотип HCV. Стан розцiнено як решфекщя HCV iншим генотипом вiрусу, призначена 3D терапiя + RBV курсом 12 тижшв. Зараз хвора мае СВВ-24.

КлМчний випадок 2. Хвора Г., 41 рш, хворiе на ХВГС з 2013 року (4 роки). Дiагноз: ХВГС (аНС^^а1 (+), ША-НС^ (+), генотип HCV 1Ь, виражений фiброз печiнки (F3A3). У 2014 рощ отримала повний курс ПВТ за схемою PEG-IFN+RBV 48 тижшв. Невщповщач. Пiсля терапн спостерiгалась у гепатоцентрi. Але за три роки, незважаючи на вiрусологiчну невдачу за попе-редньою схемою, у 2017 р. ми бачимо позитивну клшчну динамшу та регрес фiброзу до стадн F1. Призначена 3D терапiя + RBV курсом 12 тижнiв. СВВ-24.

ВИСНОВКИ

1. Результати, отримаш з опублшованих дже-рел, вказують на те, що сучасш стратеги повторного лшування хворих на хронiчний гепатит С у бшьшост випадкiв невдало! попередньо! терапн дозволяють досягнути СВВ з використанням ПППД, включаючи т режими, якi мають асоцiйованi з резистентнютю варiанти пiд час повторного лшування.

2. У Днiпропетровському регюш 21 хворий на ХВГС у пащенпв з 1-м генотипом HCV мав невдачу терапн за попередшми схемами, що мютять штерферон. Пюля призначеного повторного курсу ПВТ - 16 хворих отримували 3D тера-пiю + RBV та 5 хворих - SOF+LDV+RBV, ва хворi досягли спйко! вiрусологiчноl вщповщ СВВ-24.

3. Для подальшого впровадження стратеги ВООЗ з елiмiнацil вiрусних гепатитiв необхiдно продовжувати роботу з формування Реестру хворих на хрошчш вiруснi гепатити для удоско-налення надання допомоги пацiентам ща категори.

4. Потребують подальшого вивчення питання персонашзацл противiрусноl терапл та мшмзаци ризикiв, яю негативно впливають на и результати.

Конфлiкт iнтересiв. Автори заявляють про вiдсутнiсть конфлiкту штерешв.

СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ

1. Досв1д створення реестру хворих на хрошчт в1русш гепатити в Дшпропетровському репот для

оптим1зацп реестраци, спостереження 1 л1кування хворих / Л.Р. Шостакович-Корецька, О.П. Шевченко-

Макаренко, О.В. Шевельова, В.Д. Ткаченко // Медич-н перспективы. - 2018. - Т. 23, № 1. - С.101-107. https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2018.1.124946

2. Захворювашсть на хрошчний гепатит С у структурi шших хронiчних вiрусних гепатилв у Дш-пропетровському регiонi та УкраМ / О.П. Шевченко-Макаренко, Л.Р. Шостакович-Корецька, С.О. Величко [та ш.] // Вiсник наукових дослвджень. - 2018. -№ 1. - С.156-160. DOI 10.11603/2415-8798.2018.1.8791

3. Каскад услуг пациентам с хроническим вирусным гепатитом С / Л.Р. Шостакович-Корецкая, О.П. Шевченко-Макаренко, В.Д. Ткаченко [и др.] // Клиническая инфектология и паразитология. - 2018. -Т. 7, № 1. - С. 107-117.

4. Мотторинг терапп в пащенпв з кошфекщею В1Л / ВГС, яш отримують противiрусну терапш гепатиту С та антиретровiрусну терашю / Л.Р. Шостако-вич-Корецькая, О.П. Шевченко-Макаренко, 1.В. Чуха-лова [та ш.] // Актуальна iнфектологiя. - 2017. - Т. 5, № 6 (13). - С. 49-51. http://dx.doi.org/10.22141/2312-413х.5.6.2017.122144.

5. Пронюк К.Ю. Эффективность комбинации ле-дипасвир / софосбувир в леченении хронического гепатита С: анализ клинических исследований и собственный опыт / К.Ю. Пронюк, О.А. Голубовская, А.В. Шкурба // Клиническая инфектология и паразитология. - 2018. - Т. 7, № 1. - С. 76-83.

6. Шевченко-Макаренко О.П. Монггоринг захво-рюваносп та поширеносп хронiчних вiрусних гепа-типв, досвiд виконання крок1в державно! цшьово! соцiальноi програми профiлактики, дiагностики та л^вання вiрусних гепатитiв у Дншропетровському регiонi / О.П. Шевченко-Макаренко // Гепатолопя. -2015. - № 3 (29). - С. 18-29.

7. Шевченко-Макаренко О.П. Прогноз розвитку епiдемiчного процесу гепатиту С на 2018-2020 роки в Дшпропетровському репош та Украш / О.П. Шев-

ченко-Макаренко // lH$eK^HHi xbopoôh. - 2018. -№ 2. - C. 28-35. doi: https://doi.org/10.11603/1681-2727.2018.2.9031

8. AASLD/IDSA HCV Guidance: Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C [Internet] // American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). - 2018. - 265. [Last Updated: May 24, 2018]. Available from: https://www.hcvguideli-nes.org/sites/default/files/full-guidance-pdf/HCVGuidance_May_24_2018b.pdf.

9. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection / P. An-dreone, M.G. Colombo, J.V. Enejosa [et al.] // Gastroenterol. - 2014. - Vol. 147, N 2. - P. 359-365. doi: 10.1053/j.gastro.2014.04.045

10. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 // J. Hepatol. - 2017 Jan. - Vol. 66, N 1. -P. 153-194. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001. [Epub 2016 Sep 22].

11. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 // J. Hepatol. - 2018 Aug. - Vol. 69, N 2. -P. 461-511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026. [Epub 2018 Apr 9].

12. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection // WHO - 2018, July. - 108. http://apps.who.int/iris/bitstream/han-dle/10665/273174/9789241550345-eng.pdf?ua=1

13. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotipe 1 hepatitis C virus infectoin (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial / E. Lawitz [et al.] // Lancet. - 2014. -Vol. 383 (9916). - P. 515-523. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62121-2

REFERENCES

1. Shostakovych-Koretska LR, Shevchenko-Maka-renko OP, Shevelova OV, Tkachenko VD. [Experience of creating register of patients with chronic viral hepatitis in the Dnipropetrovsk region to optimize registration, monitoring and treatment of patients]. Medicni perspektivi. 2018;23(1):101-7. doi: https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.1.124946. Ukrainian.

2. Shevchenko-Makarenko OP, Shostakovych-Ko-rets'ka LR, Velychko SO, Shtepa OP, Rezvykh VH. [The incidence of chronic hepatitis C in the structure of other chronic viral hepatitis in the Dnipropetrovsk region and Ukraine]. Visnyk naukovykh doslidzhen. 2018;1:156-160. doi: 10.11603/2415-8798.2018.1.8791. Ukrainian.

3. Shostakovich-Koretskaya LR, Shevchenko-Maka-renko OP, Tkachenko VD, Shtepa AP, Bredikhina MA. [Cascade of services for patients with chronic viral hepatitis C]. Klinicheskaya infektologiya i parazitologiya. 2018;7(1):107-17. Russian.

4. Shostakovych-Koretska LR, Shevchenko-Maka-renko OP, Chukhalova IV, Nosenko OV. [Monitoring of

therapy in HIV / HCV co-infected patients receiving antiviral therapy against hepatitis C and antiretroviral therapy]. Aktualna ínfektologíya. 2017;5(6-13):49-51. doi: http://dx.doi.org/10.22141/2312-413x.5.6.2017.122144. Ukrainian.

5. Pronyuk KYu, Golubovskaya OA, Shkurba AV. [Efficacy of the combination of lepidavir / somosbuvir in the management of chronic hepatitis C: clinical trial analysis and personal experience]. Klinicheskaya infekto-logiya i parazitologiya. 2018;1:76-83. Russian.

6. Shevchenko-Makarenko OP. [Monitoring of the incidence and prevalence of chronic viral hepatitis, experience in implementing the steps of the state target social program for the prevention, diagnosis and treatment of viral hepatitis in the Dnipropetrovsk region]. Hepa-tolohiya. 2015;3(29):18-29. Ukrainian.

7. Shevchenko-Makarenko OP. [Forecast of the epidemic process of hepatitis C for 2018-2020 in the Dnipro-petrovsk region and Ukraine]. Infektsiini khvoroby.

18/ Том XXIII/ 3

91

2018;2:28-35. doi: https://doi.org/10.11603/1681-2727.2018.2.9031. Ukrainian.

8. AASLD/IDSA HCV Guidance: Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C [Internet]. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). 2018;265. Available from: https://www.hcvguidelines.org/sites/default/files/full-guidance-pdf/HCVGuidance_May_24_2018b.pdf.

9. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasa-buvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterol. 2014;147(2):359-65. doi: 10.1053/j.gastro.2014.04.045

10. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017 Jan;66(1):153-94. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001. Epub 2016 Sep 22.

11. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):461-511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026. Epub 2018 Apr 9.

12. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. WHO. 2018;108. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/-10665/273174/9789241550345-eng.pdf?ua=1

13. Lawitz E et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotipe 1 hepatitis C virus infectoin (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2014;383(9916):515-23. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62121-2

Стаття надшшла до редакцд 27.09.2018

УДК 616.831.4-008.6-053.6 https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2018.3.147963

T.C. Боровська-Стрюк Л1КУВАЛЬНА ТАКТИКА

ПРИ Г1ПОТАЛАМ1ЧНОМУ СИНДРОМ1 ПУБЕРТАТНОГО ПЕР1ОДУ В Д1ВЧАТ

КЗ «Днтропетровський обласний перинатальний центр 3i стацюнаром ДОР» вул. Космiчна, 17, Днiпро, 49000, Украша

CE «Dnipropetrovsk Regional Perinatal Center with In-Residence of the DRC» Kosmichna str., 17, Dnipro, 49000, Ukraine e-mail: TasyaBS@ukr.net

Ключовi слова: гтоталамЫний синдром, пубертатний nepiod, менструалъна функцiя, лкування Ключевые слова: гипоталамический синдром, пубертатный период, менструальная функция, лечение Key words: hypothalamic syndrome, puberty, menstrual function, treatment

Реферат. Лечебная тактика при гипоталамическом синдроме пубертатного периода у девочек. Боровская-Стрюк Т.С. Гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП) - патологический симптомокомплекс, возникающий в результате дисфункции гипоталамуса, гипофиза и других эндокринных желез в период полового созревания. Цель исследования - усовершенствование лечебной тактики у пациенток с ГСПП на основе результатов исследования особенностей клинического течения заболевания, состояния нервной и эндокринной систем. В исследование включено 125 пациенток в возрасте 11-17 лет с ГСПП, разделенных на две клинические группы: 50 больных в возрасте 11-14 лет и 75 девушек в возрасте 15-17 лет. Обследование включало сбор анамнеза, антропометрическое, общеклиническое и гинекологическое обследование, исследование показателей гормонального профиля, липидного и углеводного обмена, инструментальные исследования, консультации невропатолога, эндокринолога. Установлено, что формирование и течение ГСПП у девушек в период полового созревания происходит на фоне перинатально-гипоксического поражения ЦНС, раннего ожирения, вирусных нагрузок, расстройств менструальной функции, повышенной