CC BY
17
Орипнальш досл^ження . JT—1'I'Jl JslJIJullsl
Original Researches 1нфектологш
УДК 616.36-002.2-085-036.8 DOI: 10.22141/2312-413x6.1.2018.125633
Рябоконь О.В1 Калашник К.В.1, Царьова О.В.2, Патова Д.П.1, Рябоконь Ю.Ю.1
1 ЗапорЗький державний медичний унверситет, м. Запоржжя, Укра/на
2 Комунальна установа «Обласна ¡нфекц/йна кл1н1чна лкарня ЗапорЗько/ обласно/ ради», м. Запоржжя, Укра/на
Ефективтсть рiзних схем npo^BipycHoro лкування хворих на хрошчний гепатит С, шфкованих 3-м генотипом Bipycy
For cite: Aktual'naa Infektologia. 2018;6(1):24-27. doi: 10.22141/2312-413x.6.1.2018.125633
Резюме. Актуальшсть. Хротчний гепатит С (ХГС) залишаеться одтею з найактуальнших проблем су-част! шфектологИ Останшмироками суттево змнилися принципи проведення против1русно'(терапп заедят появ1 нових препарат1в з прямим мехатзмом дп та розробц безттерфероновихрежим1в лкування. Для лжування хворих на ХГС, тфжованих 3-м генотипом в1русу гепатиту С, в Укра!т були доступними два режими з включенням тг1бтору HCVNS5B пол1мерази. Мета: проанал1зувати ефективтсть рЬзних схем против1русного лжування у хворих на хротчний гепатит С, тфжованих 3-м генотипом в1русу. Матергали та методи. В досл1дження було включено 66хворих на ХГС, шфжованих 3-м генотипом вгрусу. Уам хво-рим проведено досл1дження ступеня ф1брозу печшки методом ф1бротесту, у динамщ досл1джували в1русне навантаження, печшков1 проби, показники загального анал1зу кров1, функцюнальш проби нирок. Против1-русне лкування та анал1з його ефективност1 здшснювали зг1дно з утфкованим протоколом МОЗ Украни. Результати. За результатами анал1зу результат1в лкування хворих на ХГС, iнфшованих 3-м генотипом в1русу, показана висока ефективтсть обох схем противiрусноiтерапп, застосованих у клШчнш практищ. Швидка вiрусологiчна вiдповiдь мала мюце в 93,5 % хворих на ХГС, як лкувалися за схемою: пегыьований штеферон (peg-IFN) a2a + софосбувiр (SOF) + рибавiрин (RBV), та у 82,9% пацiентiв, як отримали без-нтерферонову тератю SOF + RBV. Безпосередня вiдповiдь на лкування була досягнута в 90,3 та 94,3 % пацiентiв вiдповiдно до схем терапп. Стшка вiрусологiчна вiдповiдь на 24-му тижн тсля припинення про-тивiрусноi терапп вiдзначена в 87,5 та 91,4 % пацiентiв вiдповiдно. Частота формування вiрусологiчноi вiдповiдi на противiрусне лкування у хворих на ХГС, щф^ованих 3-м генотипом вiрусу, не залежала вiд стадП фiброзу печнки як при застосуванш безЫтерферонового лкування SOF + RBV, так i при лкуванш Ытерферонвмсною схемою з включенням препарату з прямим мехатзмом ди: peg-IFN-a2a + SOF + RBV. Висновки. Противiрусна тератя хворих на ХГС, iнфiкованих 3-м генотипом HCV, супроводжувалася фор-муванням стШкоi вiрусологiчноi вiдповiдi у 87,5 % хворих тсля 12-тижневого курсу лкування за схемою peg-IFN-a2a + SOF + RBV та 91,4 % пацiентiв тсля 24-тижневого курсу терапп SOF + RBV. Ефективтсть лкування циххворих не залежала вiд ступеня фiброзу печнки. Kro40Bi слова: хротчний гепатит С; противiрусна тератя
Вступ
Хрошчний гепатит С (ХГС) залишаеться одшею з найактуальнших проблем сучасно! шфектологи, що обумовлено значним поширенням цього захворюван-ня, вщсутнютю засобiв специфiчноl профилактики, високим ризиком формування цирозу печшки та ге-
патоцелюлярно! карциноми [1, 2]. Останшми роками суттево змшилися принципи проведення противiрус-но! терапи завдяки появi нових препаратав з прямим мехашзмом ди та розробщ безштерферонових режимiв лшування. В Укра!ш дiе Державна щльова програма профшактики, дiагностики та л^вання вiрусних ге-
© «Актуальна шфектологи» / «Актуальная инфектологая» / «Actual Infectology» (Äual'naä Infektologiä»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Рябоконь Олена В'ячеславiвна, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри шфекцмних хвороб, Запорiзький державний медичний ушверситет, проспект Маяковського, 26, м. Запорiжжя, 69035, УкраТна; e-mail: ryabokonzsmu@ukr.net
For correspondence: Elena Ryabokon, MD, Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, Zaporozhye State Medical University, Mayakovsky avenue, 26, Zaporizhzhia, 69035, Ukraine; e-mail: ryabokonzsmu@ukr.net
патитав 2013—2016 рр. Для лiкування хворих на ХГС, шфшованих 3-м генотипом вiрусу гепатиту С (НСУ), у рамках виконання ще! програми доступними були два режими з включенням софосбувiру (SOF) [3, 4], що е потужним iнгiбiтором НСУ №5В полiмерази з висо-ким генетичним бар'ером резистентност та профiлем безпеки [5, 6].
Мета дослщження: проан^зувати ефективнiсть рiзних схем противiрусного л^вання у хворих на ХГС, шфшованих 3-м генотипом вiрусу
Матерiали та методи
Шд спостереженням перебували 66 хворих на ХГС, шфшованих 3-м генотипом вiрусу, вiком вiд 24 до 73 роыв (чоловiкiв — 38, жшок — 28). Тривалють ХГС у середньому становила 6,1 ± 1,2 року. Вiрусне навантаження в 41 (62,1 %) пащента було високим (> 4 • 105 МО/мл), у 25 (37,9 %) хворих було низьким (< 4 • 105 МО/мл). Активнють некрозапального проце-су та стадш фiброзу печiнки дiагностували нешвазив-ними методами «АктиТест» та «ФiброТест» (комер-цiйна лабораторiя «Сiнево»). Активнiсть А0 виявлено в 11 (16,7 %), А1 — у 28 (42,4 %), А2 — у 11 (16,7 %), А3 — у 16 (24,2 %) пащенпв. Стадп фiброзу печшки в пацiентiв, включених у дослiдження, були такi: F0 зафiксовано у 2 (3,0 %), F1 — у 6 (9,1 %), F2 — у 34 (51,5 %), F3 — у 17 (25,8 %), F4 — у 7 (10,6 %) хворих. У кожного третього пащента (21 (31,8 %)) були наявш позапечiнковi прояви ХГС: тиреопатп (18), гемора-пчний крiоглобулiнемiчний васкулiт (2), цукровий дiабет 2-го типу (2). Ус хворi були обстеженi на наяв-нiсть антитiл до вiрусу iмунодефiциту людини та мали негативний результат.
Хворi на ХГС отримували противiрусне лшуван-ня в рамках виконання Державно! цшьово! програми профилактики, дiагностики та лшування вiрусних
гепатитiв 2013—2016 рр. Вибiр схеми лiкування та ощнку ефективностi противiрусноl терапи проводили зпдно з унiфiкованим клiнiчним протоколом МОЗ Укра!ни [4]. Хворi на ХГС, яы були iнфiкованi 3-м генотипом НСУ, отримували одну з двох схем проти-вiрусного лкування. Комбiновану iнтерферонвмiсну терапiю: пегiльований штерферон альфа-2а (peg-IFN-а2а) + софосбувiр (SOF) + рибавiрин (RBУ) протягом 12 тижшв отримав 31 пащент. За безiнтерфероновою схемою терапи SOF + RBУ протягом 24 тижшв лшува-лися 35 хворих.
Отримаш данi обробленi методом варiацiйноl статистики.
Результати та обговорення
За результатами проведеного дослiдження виявлено, що швидка вiрусологiчна вiдповiдь мала мюце у 93,5 % хворих на ХГС, яы лiкувалися за схемою peg-IFN-a2a + SOF + RBV, та у 82,9 % пащенпв, якi отри-мали безштерферонову терапiю SOF + RBУ (табл. 1). Нормалiзацiя активностi АлАТ у сироватщ кровi в цей перюд вiдзначена в переважно! бiльшостi пащенпв (31 — 88,6 %), яы лiкувалися за схемою SOF + RBV, та бiльше нiж у половини пащенпв (18 — 58,1 %), яы отримували iнтерферонвмiсну схему терапп. При проведеннi iнтерферонвмiсного лкування мали мiсце небажанi побiчнi ефекти лкування — штерферон-ш-дукованi та рибавiрин-iндукованi. Лейкопенiя роз-винулася в 35,5 % (у 11 з 31 пащента), при цьому в 4 випадках потребувалася и корекщя шляхом введення гранулоцитарного колонiестимулюючого фактора. Рибавiрин-iндукована анемiя розвинулася в 6,4 % ви-падкiв (у 2 з 31 пащента) та була скорегована змен-шенням дози рибавiрину.
Безпосередня вiдповiдь на лiкування була досягну-та в 90,3 та 94,3 % пащенпв вiдповiдно до схем терапп
Таблиця 1. Частота формування в'русолопчно)' вдповд на р'зн схеми против'1русного лкування хворих на ХГС, '¡нф'кованих 3-м генотипом HCV, п (%)
Вiрусологiчна вщповщь Хворi на ХГС, як отримали противiрусне лшування (п = 66)
ред-^-а2а + SOF + RBV (П = 31) SOF + RBV (П = 35)
Швидка вiрусологiчна вщповщь 29 (93,5) 29 (82,9)
Безпосередня вщповщь на момент завер-шення лкування 28 (90,3) 33 (94,3)
Стмка вiрусологiчна вщповщь 21 з 24 (87,5) 32 (91,4)
Вiрусологiчна вщповщь Хворi на ХГС, як отримали противiрусне лшування (п = 66)
peg-IFN-a2a + SOF + RBV (п = 31) SOF + RBV (п = 35)
F 0-2 (п = 20) F 3-4 (п = 11) F 0-2 (п = 22) F 3-4 (п = 13)
Швидка вiрусологiчна вiдповiдь 18 (90,0) 11 (100) 18 (81,8) 11 (84,6)
Безпосередня вщповщь на момент завершення лкування 18 (90,0) 10 (90,9) 21 (95,5) 12 (92,3)
Стiйка вiрусологiчна вiдповiдь 13 iз 15 (86,6) 8 з 9 (88,9) 20 (90,9) 12 (92,3)
Таблиця 2. Частота формування в'русолопчно)' вдповд у хворих на ХГС, '¡нф'кованих 3-м генотипом Н^, на противiрусне лкування за р'зними схемами залежно вд стадИ ф'брозу печнки, п (%)
(табл. 1). У цей перюд у вшх пацiентiв було зафшсо-вано норм^зацш показника активностi аланшамь нотрансферази в сироватш кровi. Небажанi ефекти безштерфероново! терапп SOF + RBV обмежувалися лише появою помiрно виражено! рибавiрин-iндуко-вано! анеми у 8 (22,9 %) хворих, яка в ушх пащенпв пiддавалася корекцп шляхом зниження дози препарату. В 1 (2,9 %) пащентки, яка мала на момент при-значення противiрусноl терапП кшшчш прояви сухого синдрому, на тлi лшування вiдзначено посилення його клшчно! симптоматики.
Стшка вiрусологiчна вiдповiдь на 24-му тижш пiсля припинення противiрусноl терапи вiдзначена у 87,5 % (у 21 з 24) та 91,4 % пащентав вщповщно до схем лшу-вання.
Проведення порiвняння частоти формування вiру-солопчно! вiдповiдi на противiрусне лiкування у хворих на ХГС, шфтэваних 3-м генотипом НСУ, показало вiдсутнiсть впливу стада фiброзу печiнки (р > 0,05) на ефектившсть лiкування як при застосуванш безштер-феронового лiкування за схемою SOF + RBУ, так i при лiкуваннi за штерферонвмюною схемою з включенням препарату з прямим мехашзмом д11 peg-IFN-a2a + SOF + ВДУ (табл. 2).
Серед пащенпв, включених у дослщження, 21,2 % (14 iз 66 хворих) рашше отримували подвiйне проти-вiрусне лiкування за схемою peg-IFN-a2a + КВУ, про-те або не вщповти на нього (5), або мали рецидив (9). Аналiз проведеного сучасного противiрусного лшуван-ня iз включенням препарату з прямим мехашзмом дц в дано! категори пацiентiв продемонстрував, що частота досягнення стшко! вiрусологiчноl вiдповiдi статистич-но не вiдрiзнялася (р > 0,05) вщ аналогiчного результату пащенпв, яи ранiше не мали досвщу противiрусно-го лiкування.
Упровадження в клМчну практику противiрусних препаратiв iз прямим механiзмом д11 дозволило сутте-во пiдвищити ефективнiсть противiрусного лшування хворих на ХГС, зменшити тривалють лiкування та частоту виникнення небажаних ефектiв [7]. Отриманий нами клшчний досвiд застосування сучасних схем противiрусного лiкування показав високу !х ефектив-нiсть при лiкуваннi хворих на ХГС, шфшованих 3-м генотипом НСУ. Аналопчш результати наводять й шш1 дослiдники [8].
Висновки
1. npoTmipycHa терапiя хворих на ХГС, шфтэва-них 3-м генотипом HCV, супроводжувалася форму-ванням стшко! вiрусолоriчноl вiдповiдi у 87,5 % хворих тсля 12-тижневого курсу лшування за схемою peg-IFN-a2a + SOF + RBV та у 91,4 % пащентав пiсля 24-тижневого курсу терапи за схемою SOF + RBV
2. Ефективнiсть лiкування хворих на ХГС, шфюэва-них 3-м генотипом HCV, не залежала вщ ступеня фiбро-зу печiнки як при лiкуваннi за схемою peg-IFN-a2a + SOF + RBV, так i при лiкуваннi за схемою SOF + RBV.
Конфлшт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нють конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дано! статл.
References
1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int. 2009 Jan;29(Suppl 1):74-81. doi: 10.1111/j.U78-3231.2008.01934.x.
2. Gower E, Estes CC, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus. J Hepatol. 2014 Nov;61(Suppl 1):S45-57. doi: 10.1016/j. jhep.2014.07.027.
3. Golubovska O. Combination of drugs for treatment ofpatients with chronic hepatitis C: a review of clinical trials and features of the national treatment standards. Clinical infectology and parasitology. 2016;5(3):304-312. (in Russian).
4. Ministry of Health of Ukraine. Order № 729 dated July 18, 2016. On the approval and implementation of medical and technological documents on the standardization of medical care for viral hepatitis C. Available from: http://old.moz.gov.ua/ua/portal/ dn_20160718_0729.html. Accessed: July 18, 2016. (in Ukrainian).
5. Koff RS. Review article: the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5Bpolymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Mar;39(5):478-87. doi: 10.1111/apt.12601.
6. Donaldson EF, Harrington PR, O'Rear JJ, Naeger LK. Clinical evidence and bioinformatics characterization of potential hepatitis C virus resistance pathways for sofosbuvir. Hepatology. 2015 Jan;61(1):56-65. doi: 10.1002/hep.27375.
7. Golubovska O. Ukraine on the path of elimination of viral hepatitis in Europe: achievements and prospects. 2017;6(3):270-275. (in Russian).
8. Pryshlyak O. Effectiveness of treatment ofpatients with chronic hepatitis C using pegylated interferons, ribavirin and sofosbuvir. Clinical infectology and parasitology. 2016;5(3):320-325. (in Russian).
Отримано 02.02.2018 ■
Рябоконь Е.В.1, Царева Е.В.2, Калашник К.В.1, Ипатова Д.П.1, Рябоконь Ю.Ю.1 13апорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье, Украина
2 Коммунальное предприятие «Областная инфекционная клиническая больница Запорожского областного совета», г. Запорожье, Украина
Эффективность разных схем противовирусного лечения больных хроническим гепатитом С, инфицированных 3-м генотипом вируса
Резюме. Актуальность. Хронический гепатит С (ХГС) даря появлению новых препаратов с прямым механизмом
остается одной из актуальных проблем современной ин- действия и разработке безынтерфероновых режимов лече-
фектологии. В последние годы существенно изменились ния. Для лечения больных ХГС, инфицированных 3-м ге-
принципы проведения противовирусной терапии благо- нотипом вируса гепатита С, в Украине были доступны два
режима с включением ингибитора НСУ NS5B полимеразы. Цель: проанализировать эффективность различных схем противовирусного лечения у больных хроническим гепатитом С, инфицированных 3-м генотипом вируса. Материалы и методы. В исследование было включено 66 больных ХГС, инфицированных 3-м генотипом вируса. Всем больным проведено исследование степени фиброза печени методом фибротеста, в динамике исследовали вирусную нагрузку, печеночные пробы, показатели общего анализа крови, функциональные пробы почек. Противовирусное лечение и анализ его эффективности осуществляли согласно унифицированному протоколу МЗ Украины. Результаты. По результатам анализа результатов лечения больных ХГС, инфицированных 3-м генотипом вируса, показана высокая эффективность обоих примененных схем противовирусной терапии в клинической практике. Быстрый вирусологический ответ имел место у 93,5 % больных ХГС, которые лечились по схеме: пегилированный интерферон (peg-IFN) а2а + софосбувир (SOF) + рибавирин ^ВУ), и 82,9 % пациентов, получивших безынтерфероновую терапию SOF +
RBV. Непосредственный ответ на лечение был достигнут в соответствии со схемами терапии у 90,3 и 94,3 % пациентов. Устойчивый вирусологический ответ на 24-й неделе после прекращения противовирусной терапии отмечен у 87,5 и 91,4 % пациентов соответственно. Частота формирования вирусологического ответа на противовирусное лечение у больных ХГС, инфицированных 3-м генотипом вируса, не зависела от стадии фиброза печени как при применении безынтерферонового лечения SOF + RBV, так и при лечении по интерферонсодержащей схеме с включением препарата с прямым механизмом действия: peg-IFN-a2а + SOF + RBV. Выводы. Противовирусная терапия больных ХГС, инфицированных 3-м генотипом НСУ, сопровождалась формированием стойкого вирусологического ответа у 87,5 % больных после 12-недельного курса лечения по схеме peg-IFN-a2a + SOF + RBV и у 91,4 % пациентов после 24-недельного курса терапии SOF + RBV. Эффективность лечения этих больных не зависела от степени фиброза печени. Ключевые слова: хронический гепатит С; противовирусная терапия
E.V. Riabokon1, K.V. Kalashnik1, E.V. Tsareva2, D.P. Ipatova1, Yu.Yu. Riabokon1
1 Zaporozhye State Medical University, Zaporizhzhia, Ukraine
2 Municipal Institution "Regional Infectious Clinical Hospital of Zaporizhzhia Regional Council", Zaporizhzhia, Ukraine
The effectiveness of different antiviral treatment regimens in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 3 virus
Abstract. Background. Chronic hepatitis C (CHC) remains one of the most urgent problems of modern infectology. In recent years, the principles of antiviral therapy have substantially changed due to the emergence of new drugs with a direct mechanism of action and the development of non-interferon treatment regimens. Two regimens included HCV NS5B polymerase inhibitors were available in Ukraine for treating CHC patients infected with genotype 3 virus. Objective: to analyze the effectiveness of different schemes of antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 3 virus. Materials and methods. The study included 66 patients with CHC infected with genotype 3 virus. All patients underwent study of liver fibrosis degree by the method of fibrotest; in the dynamics, we have tested viral load, liver tests, indicators of complete blood count, functional kidney tests. Antiviral treatment and analysis of its effectiveness were carried out in accordance with the Unified Protocol of the Ministry of Health of Ukraine. Results. According to the results of treating CHC patients infected with genotype 3 virus, high efficacy of both applied schemes of antiviral therapy in clinical practice is shown. A rapid virologic response occurred
in 93.5 % of CHC patients treated with peginterferon (peg-IFN) a2a + sofosbuvir (SOF) + ribavirin (RBV) regimen, and in 82.9 % of patients receiving non-interferon therapy with SOF + RBV. The immediate response to treatment was achieved according to treatment regimens in 90.3 and 94.3 % of patients. Sustained virological response at week 24 after antiviral treatment was noted in 87.5 and 91.4 % of patients, respectively. The frequency of virological response to antiviral treatment in CHC patients infected with genotype 3 virus did not depend on the stage of liver fibrosis, either in the use of non-interferon treatment by SOF + RBV scheme, or in the treatment with interferon-containing scheme included the drug with peg-IFN-a2a + SOF + RBV direct mechanism of action. Conclusions. Antiviral therapy of CHC patients infected with genotype 3 virus was accompanied by the formation of sustained virological response in 87.5 % of patients after 12 weeks of treatment using peg-IFN-a2a + SOF + RBV, and in 91.4 % of patients after 24-week course of SOF + RBV therapy. The efficacy of treatment in these patients did not depend on the degree of liver fibrosis. Key words: chronic hepatitis C; antiviral therapy
