CC BY
18
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД
Проблема выбора заместительной менопаузальной терапии
Мохорт Т.В.,
доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Mokhort TV.
Belarusian State Medical University, Minsk
Problem of the choice of replacement menopausal therapy
Резюме. Приведены современные показания и противопоказания для заместительной менопаузальной терапии. На основании последних публикаций рассмотрены потенциальные механизмы влияния эстрогенов и гестагенов. Представлены результаты анализа безопасности использования различных форм и методов назначения эстрогенов и гестагенов. Ключевые слова: заместительная менопаузальная терапия, эстрогены, гестагены, безопасность.
Медицинские новости. — 2017. — №7. — С. 4-10. Summary. Modem indications and contraindications for replacement menopausal therapy are provided in the review. On the basis of the last pubiications potential mechanisms of influence of estrogens and gestagens are considered. The analysis of safety of use of various forms and methods of use for estrogens and gestagens is carried out.
Keywords: replacement menopausal therapy, estrogens, gestagens, safety. Meditsinskie novosti. - 2017. - N7. - P. 4-10.
Актуальность и обоснованность проведения заместительной менопаузальной терапии (ЗМТ) определяется доказанным снижением продукции прогестагенов и эстрогенов к моменту наступления менопаузы. Начало XXI века ознаменовано завершением крупных рандомизированных исследований, в том числе исследования WHI (Women's Health Initiative) и HERSII (Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Follow-up Study), которые продемонстрировали увеличение риска венозного тромбоэмболизма и частоты выявления рака молочной железы, а также отсутствие эффекта предупреждения кардиоваскулярных рисков [1, 2]. Тем не менее, последующие исследования позволили аргументировать показания и выделить приоритетные для проведения ЗМТ группы с учетом потенциальных эффектов «риск - польза». Учитывая результаты проведенных исследований и мета-анализов, эксперты предложили рекомендации по оптимизации ЗМТ которые определяют рациональные показания и алгоритмы ее назначения [3-6].
Практически во всех последних документах рекомендовано проведение ЗМТ у женщин моложе 60 лет или при длительности постменопаузы менее 10 лет с вазомоторными симптомами (с наличием или без дополнительных менопаузальных симптомов), которые не имеют противопоказаний и кардио-васкулярных рисков, рисков развития рака молочной железы.
Согласно последним рекомендациям Великобританского национального института здоровья и превосходной помощи (The National Institute for Health and Care Excellence - NICE) показания для ЗМТ включают:
- наличие выраженных вазомоторных проявлений (в первую очередь, приливов);
- необходимость лечения выраженных симптомов вульварной и вагинальной атрофии;
- предупреждение постменопаузаль-ного остеопороза [6].
В настоящее время роль ЗМТ ассоциируется с использованием эстрогенов, а роль прогестагенов определяется в эндометриальной протекции. Именно поэтому монотерапия эстрогенами показана только женщинам после проведенной гистерэктомии, в остальных случаях рекомендована терапия с использованием комбинации эстрогенов и прогестагенов. При этом спорными остаются вопросы выбора ЗМТ что обусловлено широким спектром препаратов.
Эстрогены
Традиционно основным компонентом ЗМТ называются эстрогены, рецепторы которых экспрессированы в различных органах и тканях, что определяет их системный эффект при менопаузе. Одним из бесспорных показаний для назначения ЗМТ является наличие психоэмоциональной и нейро-вегетативной симптоматики. Влияние эстрогенов на центральную нервную систему (ЦНС) осуществляется в мозговых структурах и синаптических
контактах через специфические рецепторы, наличие которых подтверждено в лимбической системе (отвечает за эмоции и поведение). Влияние эстрогенов на ЦНС включает также воздействие на механизмы нейропередачи: изменение концентрации и доступности различных нейромедиаторов (серотонин, норадрена-лин) и ферментов, принимающих участие в их метаболизме (моноаминооксидазы и др.). Эстрогены влияют на обмен серо-тонина и норадреналина в ЦНС, оказывая серотонинергический и адренергический эффекты, тем самым участвуют в регуляции настроения и вегетативных функций.
При назначении ЗМТ рекомендуется использование молекул, биоидентичных естественным гормонам. Вариантом выбора является 17р-эстрадиол, входящий в состав препарата для трансдермального введения. Парентеральный, в частности, трансдермальный путь введения эстрогена имеет предпочтения перед оральным. Это преимущество основывается на исключении ферментативного расщепления препарата в желудочно-кишечном тракте, первичного прохождения через печень. Парентеральный путь введения гормона обеспечивает более физиологичное поступление эстрогена в кровоток, естественную динамику его концентрации в крови и возможность коррекции дозировки. Эстрогены, поступающие в организм через рот, абсорбируются в желудке, затем по портальной вене попадают в печень, где метаболизируются перед включением в системную циркуляцию.
Их метаболиты экскретируются с желчью и мочой. Пероральный прием эстрогенов нуждается в биоконверсии в менее активный эстрон и сопровождается стимуляцией секреции секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ), продуцирующегося, главным образом, в печени. При этом конъюгированные конские эстрогены (ККЭ) стимулируют в 3 раза большую выработку СССГ в сравнении с микрони-зированным 17р-эстрадиолом. Избыточная продукция СССГ усугубляет снижение циркуляции свободных форм эстрадиола. Одновременно отмечается супрафизио-логический подъем уровня эстрона, что сопровождается метаболическими и эн-зиматическими изменениями в печени. Использование трансдермального пути введения эстрогена обеспечивает более стабильный уровень гормона в крови, позволяет минимизировать дозу, исключает этап метаболизма в печени.
Прогестагены
Анализ динамики уровней половых стероидов в пременопузальный период свидетельствует о том, что снижение содержания прогестерона опережает снижение уровня эстрадиола на несколько лет, что определяет повышение вероятности развития гиперпластических процессов в эндометрии. В настоящее время про-гестагены успешно и обоснованно используются при менструальных дисфункциях и меноррагиях в перименопаузе. Результаты ряда исследований подтверждают, что использование прогестагенов может минимизировать вазомоторные симптомы [7-9]. В последние годы использование прогестагенов в виде монотерапии для купирования вазомоторных симптомов не рекомендуется, что, вероятно, обусловлено доказательством того, что прием препаратов этого класса ассоциируется с формированием негативных последствий ЗМТ.
Данные, полученные в ходе многочисленных исследований, позволяют утверждать, что прогестерон оказывает регуляторные влияния на клеточные функции посредством активации транскрипции генов-мишеней и внегеномных эффектов, реализующихся через внутриклеточные сигнальные системы. Важнейшим внеге-номным эффектом прогестерона является регуляция пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Доказано, что прогестерон оказывает плейотропное влияние на нейроны, астроциты, олигодендриты, Шванновские клетки и клетки микроглии [10]. При этом установлено, что нервные клетки принимают участие в превращени-
ях гормона и продукции нейростероидов, подобных активным метаболитам нативно-го прогестерона [11].
Определено, что прогестерон синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы, а его метаболиты связываются с теми же рецепторами, которые опосредуют эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов - ГАМКА/бензодиа-зепиновым рецепторным комплексом, и оказывают психотропное действие на организм женщины [12]. В то же время различные отделы мозга являются мишенями для действия прогестерона (гипоталамус, гиппокамп, мозжечок, кортекс и др.). Результатом интегрированного влияния прогестерона и его метаболитов являются нейропротекторный и нейрорегенератив-ный эффекты. Так, например, известно, что активация ГАМК-рецепторов ведет к улучшению трофики питания нервной ткани. Это подтверждается тем, что при снижении секреции прогестерона в процессе менструального цикла появляется повышенная утомляемость, раздражительность, расстройства настроения, среди которых преобладает чувство беспричинной тревоги. Значимое снижение уровня прогестерона по окончанию беременности также ассоциируется с нарушением трофики нервной ткани, что может быть одной из причин развития послеродовых депрессивных состояний. Кроме того, доказано, что прогестерон и его метаболиты (5а- и 5р-а1/оргедпапо/опе) играют важную роль в регуляции функции головного мозга, оказывая влияние на нейрональ-ный транспорт, за счет чего способны предупреждать развитие процессов ней-родегенерации и сохранять когнитивную функцию [13]. К настоящему времени результаты различных исследований свидетельствуют о том, что прогестерон является мощным нейропротекторным фактором, оказывающим позитивное влияние на минимизацию биоэнергетического дефицита, индуцированного р-амилоидом и гиперфосфорилированием тау-протеи-на, и сохранность когнитивной функции при развитии болезни Альцгеймера [14].
Прогестерон оказывает модулирующее действие на иммунную систему, опосредованное через влияние на Т-лимфоциты. Данный эффект реализуется активацией ¿-белков, деполяризацией мембраны и блокированием Са2+ ответа с реализацией ингибирования иммунного ответа и пролиферации. Данные эффекты прогестерона наиболее изучены при оценке иммунного ответа в период беременности и подтверждены, в первую
очередь, ингибицией иммунного ответа на беременность [15].
Приведенные факты позволяют оценивать роль прогестерона в составе ЗМТ не только в качестве протектора эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов, но и в качестве потенциально важного фактора для сохранения когнитивной функции головного мозга и оптимизации нейровегетативных проявлений.
Препаратами выбора прогестагенов являются медроксипрогестерон, норэтин-дрон, мегестрол, дидрогестерон, хлор-мадион, медрогестон, мегестрол ацетат, промегестрон, микронизированный прогестерон, левоноргестрел. Микронизирован-ный прогестерон является биоидентичным гормоном, что обеспечивает основные кли-нико-биологические, фармакологические и метаболические эффекты эндогенного прогестерона. Этот препарат через связывание с рецепторами альдостерона может блокировать действие альдостерона, тем самым способствует увеличению диуреза и экскреции натрия с мочой, что имеет принципиальное значение для регуляции уровня артериального давления и других механизмов, сопровождающихся задержкой жидкости. Дополнительное благоприятное воздействие микронизированного прогестерона на сердечно-сосудистую систему проявляется в его прямом влиянии на макрофаги, которые захватывают липо-протеиды низкой плотности, депонируют их в стенках сосудов, способствуя атеро-генезу. Данный механизм обусловливает один из потенциальных сосудистых эффектов прогестерона. Кроме того, микро-низированный прогестерон не вытесняет эстрадиол в процессе конкуренции за рецепторы, экспрессированные в эндотелии, тем самым не уменьшает положительный эффект эстрадиола.
Очевидно, что выбор препаратов должен быть основан не только на их эффективности в устранении клинических проявлений климактерического синдрома, но и на безопасности, в первую очередь, с оценкой тех проявлений, которые привели к резкому ограничению ЗМТ после завершения WHI и Million Women Study, -венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), рака молочной железы (РМЖ), кардиоваску-лярных рисков и желчнокаменной болезни (ЖКБ).
Влияние ЗМТ на риск развития ВТЭ
Наиболее важными этиологическими факторами ВТЭ (триада Вирхова) являются стаз, гиперкоагуляция и эндо-телиальная дисфункция. Эти факторы проявляются к возрасту наступления менопаузы, что определяет возрастание
риска развития ВТЭ. Дефицит эстрадиола сопровождается снижением экспрессии синтеза оксида азота, что ведет к снижению сосудорасширяющего действия оксида азота и эндотелийзависимой вазодила-тации. Увеличение массы тела и развитие постменопаузального метаболического синдрома - фактор, усугубляющий активность протромботического потенциала. Наконец, причина ВТЭ - венозный стаз. С увеличением возраста отмечается дила-тация вен, что обусловлено нарушениями функции клапанного аппарата и снижением тонуса венозной стенки, прогрессирующими в условиях дефицита эстрогенов и прогестерона, что в результате приводит к развитию варикозного расширения вен различных локализаций, в том числе вен малого таза.
Дополнительный риск возникновения ВТЭ при использовании ЗМТ по данным WHI, в общей популяции женщин составляет примерно 1 на 1000 женщин-лет в возрасте 50-60 лет [16]. С целью его минимизации возможно исключение потенциальных факторов риска, использование диагностических опций, направленных на выявление групп риска ВТЭ для ограничения использования ЗМТ или оптимизация препаратов выбора и препаратов и режимов ЗМТ.
Основные факторы риска развития ВТЭ включают возраст старше 50 лет, отягощенный по этой патологии индивидуальный и семейный анамнез (включая перенесенные острые сердечно-сосудистые события), ожирение, сахарный диабет. Выявлены различные генетические маркеры ВТЭ, например, мутации гена протромбина G20210A или фактора V Лейдена (FV), более редкие полиморфизмы а-субъединицы FIThr312Ala и EP-CRSer219Gly, полиморфизм FXIIIVal34Leu и др. Генетическая предрасположенность приводит к развитию состояний, сопровождающихся дефицитом антитромбина III, протеина C и S, что у женщин в постменопаузе повышает риск возникновения ВТЭ более чем в 3 раза [17]. Генетическое тестирование не является рутинным исследованием, но выяснение анамнестических данных (инфаркты миокарда и инсульты у ближайших родственников, тромбозы вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочных артерий, ожирение, сахарный диабет, в том числе и гестационный, пре-эклампсия, привычное невынашивание беременности и др.) позволяет определить вероятные риски развития ВТЭ и минимизировать риски ЗМТ.
Важное значение имеет природа эстрогена и путь поступления гормо-
нальных препаратов для ЗМТ в организм женщины. В наблюдательных исследованиях зарегистрировано повышение риска возникновения ВТЭ при использовании пероральных форм эстрогенов, в том числе ККЭ [17]. При этом использование ККЭ сопровождается значимо более высоким риском развития ВТЭ по сравнению с пероральным эстрадиолом [18]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что пероральный путь введения эстрогенов сопровождается протромбо-тическим эффектом за счет печеночного метаболизма эстрогенов и влияния на антитромбин, протеин С (активированный фактор свертывания XIV - сериновая протеаза, зависимая от витамина К, синтезируется в печени), протеин S. Отсутствие пассажа через печень при использовании трансдермальных форм эстрогенов минимизирует влияние на факторы гемостаза и провоспалительные маркеры, что в итоге сопровождается снижением протромбо-тического потенциала [19, 20].
К настоящему времени опубликованы результаты нескольких клинических исследований по оценке рисков ЗМТ в зависимости от пути поступления эстрогенов. Одно из них - крупнейшее многоцентровое исследование Estrogens THrombo-Embolism Risk (ESTHER) - определило преимущество использования трансдер-мального пути введения эстрогенов [21]. Указанное исследование, проведенное по методике «случай - контроль», включало анализ 271 случая идиопатического ВТЭ и 610 контрольных субъектов постменопау-зальных женщин 45-70 лет в период с 1999 по 2005 год. В итоге после проведения корректировки данных различия в риске развития ВТЭ у пользователей транс-дермальных форм эстрогенов составили 0,9 (95% ДИ 0,4-2,1) против 4,2 (95% ДИ 1,5-11,6) для пользователей оральных форм. Также продемонстрировано, что трансдермальный эстрадиол не вызывал повышения риска ВТЭ у женщин из групп высокого риска, в том числе у пациенток с протромботическими мутациями, ожирением и отягощенным по ВТЭ анамнезу [22].
В когортном исследовании, проведенном в Великобритании (UK GpRd) с использованием национальной базы данных врачей общей практики, идентифицировали женщин 50-79 лет в период с 1987 по 2008 год с использованием подхода «случай - контроль» [23]. В выделенной когорте из 955 582 постменопаузальных женщин выявлены 23 505 случаев ВТЭ и 231 562 случая контроля. Установлено, что риск развития ВТЭ не повышался в группе женщин, получавших трансдермальные
формы эстрогенов (RR 1,01; 95% ДИ 0,891,16) или в комбинации с прогестагенами (RR 0,96; 95% ДИ 0,77-1,20) по сравнению с женщинами, использовавшими тиболон (RR 0,92; 95% ДИ 0,77-1,10). В группе женщин, получавших пероральные формы ЗМТ отмечено повышение риска возникновения ВТЭ (RR 1,49; 95% ДИ 1,37-1,63), как и у пациенток, принимавших перораль-ную эстроген-гестагенную терапию (RR 1,54; 95% ДИ 1,44-1,65). Авторы также отметили связь риска развития ВТЭ с дозой эстрогенов и сохранение такового в течение первого года использования препарата с его минимизацией спустя 4 месяца после отмены.
Аналогичные результаты получены в проведенных позже исследованиях. В проспективном исследовании French E3N cohort study (E3N) когорта из 80 308 женщин, рожденных с 1925 по 1950 год, мониторировалась с использованием специального опросника с 1990 года (период наблюдения в среднем - 10,1 года). В рамках этого исследования было задокументировано 549 впервые выявленного идиопатического ВТЭ. В результате показано, что пероральные эстрогены по сравнению с трансдермаль-ными формами повышали тромботический риск (RR 1,7; 95% ДИ 1,1-2,8 и RR 1,1; 95% ДИ 0,8-18 соответственно) [24].
В «Исследовании миллиона женщин» (Million Women Study) проводилась оценка риска развития ВТЭ у женщин, получавших ЗМТ и оральные контрацептивы [25]. У пациенток на пероральной ЗМТ на основе ККЭ в комбинации с медроксипроге-стероном ацетата риск превышал таковой в группе сравнения в 4 раза, при использовании микронизированного эстрадиола и норэтистерона ацетата - в 3,9 раза. Парентеральные эстрогены не вызывали повышения риска возникновения ВТЭ. Также отмечена ассоциация ВТЭ с выявленными маркерами тромбофилии или семейным анамнезом, отягощенным по ВТЭ.
Сравнительный анализ безопасности эстрогенов с позиций влияния на ВТЭ проведен также в исследовании A.O. Mueck и соавт. [26] (рис. 1.) и подтвержден другими исследователями [17]. PY Scarabian и соавт. отметили существенные различия в риске возникновения ВТЭ в зависимости от используемого прогестагена. Максимальный риск зарегистрирован у женщин, получавших медроксипрогестерон ацетата, а наиболее безопасным препаратом назван микронизированный прогестерон [17]. В итоге сделано заключение: несмотря на то, что прогестагены также могут играть важную роль в развитии ВТЭ, их воздей-
Рисунок 1
Риск развития ВТЭ у женщин, получающих различные формы эстрогенов по результатам некоторых клинических исследований
ё
UK SPRD*
E3Nt
Рисунок 2
Относительный риск возникновения РМЖ при использовании различных препаратов ЗМТ по результатам E3N
Oral estrogens with...
» Norethisterone acetate (46}
* Cyproterone acetate (W)
> MPA (29)
► Promegestone (13)
Transdermal estrogen with ...
* Progesterone (121)
* Dydrogesterone (90)
* Nomegestrol acetate (91)
> Promegestone (69)
k Chlormadi none acetate (35)
► Medrogestone (28)
ствие на этот риск нельзя рассматривать как «эффект класса», так как структурные изменения в молекулах прогестина вызывают существенные различия в их действии. Учитывая, что прогестагены оказывают андрогенное и глюкокорти-костероидное влияние, те препараты, у которых эти эффекты выражены сильнее, более значимо потенцируют протромбо-тический потенциал. Сосудистые побочные эффекты некоторых прогестинов могут быть обусловлены андрогенным или глюко-кортикоидным воздействием, что видно на примере медроксипрогестерона ацетата [27]. В отличие от медроксипрогестерона ацетата биоидентичная форма прогестерона и микронизированный прогестерон не оказывают негативного влияния на факторы гемостаза. В описанном выше французском исследовании E3N не выявлено негативного влияния добавления препаратов прогестерона к эстрогенам на риск развития ВТЭ [24]. Однако последующие наблюдения продемонстрировали увеличение риска возникновения ВТЭ при комбинированном приеме эстрогенов и про-гестагенов, чем среди пациенток, которым назначили монотерапию эстрогенами. В наблюдательных исследованиях в отношении различных фармакологических классов прогестагенов доказано, что непрегнановые производные обусловливают повышенный риск развития вТэ, тогда как микронизиро-ванный прогестерон может быть безопасным относительно тромбического риска.
Таким образом, по данным последних публикаций, с позиций минимизации риска возникновения ВТЭ, только транс-дермальные эстрогены или комбинация их с микронизированным прогестероном может представлять безопасную альтернативу для женщин, нуждающихся в ЗМТ [28].
Рак молочной железы
Одним из важнейших факторов, ограничившим использование ЗМТ явилось
выявленное в WHI увеличение риска возникновения рака молочной железы (РМЖ). При этом комбинированная терапия с использованием прогестагенов сопровождалась более высоким риском по сравнению с монотерапией эстрогенами [29]. К настоящему времени сложилась точка зрения, что ЗМТ может явиться фактором потенцирования прогрессии РМЖ, но не фактором инициации нарушений клеточной дифференцировки и развития РМЖ. Сложность оценки причин возникновения РМЖ обусловлена наличием дополнительных факторов риска, таких как генетическая предрасположенность, избыточная масса тела (ожирение), увеличение возраста, которые могут самостоятельно приводить к увеличению риска [30].
Негативное влияние прогестагенов на риск возникновения РМЖ обусловлено их влиянием на экспрессию различных генов через стероидные рецепторы, включая рецепторы андрогенов, а также рецепторы гормона роста [27]. Определено, что про-гестагены способны дифференцированно оказывать стимулирующее влияние на апоптоз и в то же время стимулировать пролиферацию клеток РМЖ, что зависит от структурных особенностей маммарной ткани [31, 32].
В упомянутом выше когортном исследовании E3N определена корреляция между использованием комбинации «эстроген+прогестин» и повышением риска возникновения РМЖ. В течение 8,1 года наблюдения в когорте женщин выявлено 2354 случая РМЖ, что позволило рассчитать риски его развития в зависимости от используемого прогестагена. В результате было доказано, что использование микронизированного прогестерона и дидрогестерона в комбинации с эстрогенами сопровождается минимальным риском развития РМЖ по сравнению с таковыми при назначении других прогести-
нов (рис. 2) [33]. Аналогичные результаты были продемонстрированы и в исследовании Н. Lyytinen и соавт. по результатам мониторинга Финского регистра рака, в котором было отмечено возрастание риска развития РМЖ у женщин, получавших комбинацию «эстрадиол+дидрогестерон» при отсутствии различий в случаях использования микронизированного прогестерона [34].
В настоящее время проводятся экспериментальные и клинические исследования, направленные на выявление биологического влияния прогестагенов на молочную железу. В одном из них на модели приматов с посткастрационным синдромом было выявлено повышение пролиферационного потенциала клеток молочной железы при использовании комбинации «эстроген+медроксипрогестерон» против монотерапии эстрогенами [35]. В другом исследовании доказана активация пролиферации клеток эпителия молочной железы через экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста на фоне комбинированного использования «эстроген+медроксипрогестерон» [36]. В проспективном рандомизированном клиническом исследовании при сравнении различных режимов ЗМТ определено, что при использовании ККЭ в комбинации с медроксипрогестероном выявлено повышение пролиферации эпителиальных клеток молочной железы по сравнению с результатом при применении транс-дермального эстрадиола и микронизи-рованного прогестерона [37]. В другой публикации подтверждено, что комбинация трансдермальных форм эстрадиола и микронизированного прогестерона не вызывает достоверного повышения экспрессии генов, кодирующих маркеры пролиферации эпителиальных клеток молочной железы и процессы апоптоза, в то время как комбинация ККЭ и ме-
дрогксипрогестерона вызывала не только изменение генетических маркеров, но и повышение маммографической плотности молочной железы [38]. Введение левонор-гестрела внутриматочно минимизирует системную абсорбцию прогестагена, но его уровень повышается в крови, кроме того, в одном исследовании продемонстрировано увеличение заболеваемости РМЖ [39].
В текущем году опубликован мета-анализ публикаций MEDLINE, EMBASE, Cochrane Data Base и Scopus по оценке влияния различных прогестагенов на риск развития РМЖ. В мета-анализ включены популяционные и исследования «случай -контроль» (результаты наблюдения за 86 881 постменопаузальной женщиной с периодом наблюдения от 3 до 20 лет). Было подтверждено, что использование эстрогенов и прогестерона ассоциировано с более низким риском возникновения РМЖ по сравнению с показателями при применении синтетических прогестагенов [40].
В настоящее время для ранней диагностики РМЖ и определения прогноза и тактики лечения используется определение различных биологических (тканевых, клеточных и молекулярных) маркеров, которое увеличивается с каждым годом. Сегодня оценивают рецепторы стероидных гормонов (критерий чувствительности к эндокринной терапии), ростовые факторы и их рецепторы (показатель способности опухоли к саморегулируемому росту), таких как фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелия сосудов, эпи-дермальный фактор роста и другие, антитела к эпидермальному фактору роста и одному из тирозинкиназных рецепторов семейства егЬВ, к которому принадлежит и рецептор эпидермального фактора роста, антиген СА 15-3; растворимые фрагменты цитокератинов - ТРА, TPS и CYFRA 21-1, цитокератины широкого спектра и моноцитокератины, раково-эм-бриональный антиген (СЕА), нейронспе-цифическая энолаза, а также антигены СА 19-9, СА 125, ферритин, СА 72-4 и пр. Доказанное наличие генетически-детер-минированных форм РМЖ, ассоциированных с носительством генов BRCA1 и BRCA2, определило целое направление в маммологии - проведение превентивной мастэктомии. Это направление позволяет прогнозировать превентивный скрининг пациенток для ограничения использования ЗМТ в группах риска. В то же время нельзя исключить наличие новых, невыясненных до настоящего времени маркеров РМЖ, что осложняет возможности ранней диагностики.
Последние десятилетия ознаменованы ростом заболеваемости раком различных локализаций, что приобретает особую актуальность с распространением различных видов терапии, в том числе и ЗМТ что требует проведения дополнительных исследований. Недавно в США опубликована работа (включено 46 000 женщин с периодом наблюдения более 10 лет), подтверждающая связь ЗМТ и базально-клеточной карциномы [41]. C другой стороны, доказанное снижение риска коло-ректального рака при ЗМТ по результатам многоцентрового когортного исследования с использованием мультивариантного анализа, связано с применением волокон (клетчатки) и не является эффектом собственно ЗМТ [42]. Аддитивные факторы, которые оказывают влияние на риск развития колоректального рака, включают добавочное использования кальция, дефицит витамина В12. Последний анализ результатов WHI (22 788 женщин с периодом наблюдения 16,02 года) показал, что включение в рацион питания продуктов, обладающих противовоспалительным эффектом, по расчетным показателям диетического воспалительного индекса, показал снижение риска развития РМЖ [43]. Очевидно, что такая распространенная патология, как РМЖ, особенно в популяции женщин, которым назначена ЗМТ требует дальнейшего изучения, а при инициации терапии пациентка должна быть тщательно обследована с целью исключения РМЖ.
Желчнокаменная болезнь
В отличие от мужчин женщины имеют более высокий риск развития желчнокаменной болезни (ЖКБ), что обусловлено влиянием эстрогенов на количество холестерина, выделяемого клетками печени в желчь, увеличивая его концентрацию в желчи и вызывая нарушения сократительной функции желчного пузыря. В нескольких исследованиях, проведенных по оценке влияния ЗМТ с использованием ККЭ, было продемонстрировано, что риск развития ЖКБ, госпитализации по поводу заболеваний желчного пузыря и/ или холецистэктомии увеличивается вдвое или втрое.
В завершенных наблюдательных исследованиях по оценке ЗМТ выявлен достоверно повышенный риск возникновения патологи желчного пузыря, включая ЖКБ, холециститы и холецистэктомию [44-46]. J.A. Simon и соавт. Предварительно сообщили о 38-процентном повышении хирургических вмешательств на билли-арном тракте у женщин, принимающих заместительную гормонотерапию (p=0,09)
[47]. Пероральное назначение эстрогенов, как указывалось выше, обусловливает метаболизм гормонов в печени до попадания в системную циркуляцию и сопровождается повышением уровня холестерина и метаболитов эстрогенов в желчи. Транс-дермальный путь введения эстрогенов позволяет избежать фазы печеночного метаболизма, что потенциально может сопровождаться менее выраженными влияниями на состояние желчного пузыря. Крупнейшее исследование проблемы патологии желчного пузыря при использовании различных препаратов ЗМТ проведено на когорте Million Women Study, включающей 1 001 391 постменопаузальную женщину (средний возраст - 56 лет) [48]. В период с 1996 по 2001 год было выявлено 19 889 женщин с патологией желчного пузыря и 17 190 (86%) пациенток, которым провели холецистэктомию. В отличие от женщин, которые никогда не использовали ЗМТ у пациенток, принимавших препараты, относительный риск развития ЖКБ составил 1,64 (95% ДИ 1,58-1,69). В то же время при трансдермальном пути использования эстрогенов относительный риск составил 1,17 (95% ДИ 1,10-1,24) против 1,74 (95% ДИ 1,68-1,80) у пациенток, принимавших пероральные эстрогены (p<0,001). Анализ риска возникновения ЖКТ в зависимости от типа перорально используемых эстрогенов показал, что ККЭ приводили к максимальному повышению риска по сравнению с таковым при применении эстрадиола. Также была отмечена зависимость патологии ЖКТ от дозы эстрогенов. Риск развития заболеваний желчного пузыря снижался после прекращения приема эстрогенов. Статистический анализ результатов позволил авторам заключить, что транс-дермальное использование эстрогенов по сравнению с пероральным в течение 5 лет позволит избежать 1 холецист-эктомии из каждых 140 пациенток, принимавших ЗМТ.
Таким образом, трансдермальный путь поступления эстрогенов является предпочтительным с точки зрения предупреждения патологии желчного пузыря по двум причинам. Он позволяет избежать этапа печеночного метаболизма и экскреции метаболитов эстрогенов с желчью и снизить дозу эстрогенов в целом.
Импланты эстрогенов, хотя и обеспечивают парентеральный путь попадания в организм эстрогенов, приводят к более высоким концентрациям эстрогенов в крови по сравнению с трансдермальными формами, но отсутствие этапа «первого» метаболизма в печени обеспечивает им
Рисунок 3
Модель, определяющая абсолютный риск развития метаболического синдрома в зависимости от менопаузального статуса
Рисунок 4
Баланс соотношения «риск - польза» при использовании трансдермальных форм эстрадиола и прогестерона
промежуточное место в структуре факторов риска развития ЖКБ между оральными и трансдермальными формами [49, 50].
Кардиоваскулярные риски
Важным фактором, ограничивающим использование зМт является возрастание кардиоваскулярных рисков, продемонстрированное в различных крупных исследованиях. В анализ J. Marjoribanks и соавт. включены рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируе-мые исследования, в которых изучалась эффективность и безопасность ЗМТ с использованием различных препаратов длительностью не менее 1 года у женщин в постменопаузе. В мета-анализ включены 23 исследования из баз данных Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, включающих наблюдение за 42 830 женщинами, в том числе из когорт WHI и HERS [51]. Установлено, что использование ЗМТ у здоровых женщин в постменопаузе без сопутствующей патологии приводило к статистически значимому повышению риска развития коронарных событий (после 1 года приема: абсолютный риск (АР) 4 на 1000, 95% ДИ 3-7), венозной тромбоэмболии (после 1 года приема: АР 7 на 1000, 95% ДИ 4-11), инсульта (после 3 лет приема: АР 18 на 1000, 95% ДИ 14-23).
В последних рекомендациях общества эндокринологов указано, что для женщин моложе 60 лет или с менопаузой менее 10 лет, принимавших ЗМТ риск развития кардиоваскулярных событий не возрастает по сравнению с показателями у женщин, не получавших ЗМТ. В качестве препарата первой линии рекомендуется выбор трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микрони-зированным прогестероном, оказывающих
минимальный эффект на артериальное давление, уровень триглицеридов и углеводный обмен [3].
Указание возраста в этой рекомендации является ключевым, так как по данным WHI было определено, что тренд снижения кардиоваскулярной патологии, включая инфаркт миокарда, был отмечен при инициации ЗМТ эстрогенами в 50-59 лет [16]. С другой стороны, от пременопаузы до постменопузы происходит изменение в организме женщин, характеризующее нарастание распространенности и выраженности проявлений метаболического синдрома - мощного фактора риска развития кардиоваскулярной патологии (рис. 3) [52].
Эстрогены оказывают бесспорное воздействие на факторы риска сердечнососудистых заболеваний, способствуют задержке формирования или улучшения состояния атеросклеротических бляшек. В то же время ЗМТ может увеличить риск возникновения острых кардиальных событий при наличии коронарного атеросклероза в группах высокого риска. Долгосрочные наблюдательные исследования показали ~30-40% снижение риска развития инфаркта миокарда и смертности от всех причин. Однако к настоящему времени недостаточно исследований, оценивающих соотношение риска и пользы ЗМТ в различные возрастные периоды, в зависимости от дозы эстрогена и длительности прима, поэтому вопрос о положительном эффекте долгосрочной монотерапии на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности все еще остается открытым, и, вероятно, останется спорным в обозримом будущем [53]. Тем не менее, в нескольких наблюдательных исследованиях продемонстрировано преимущество парентеральных форм эстрогенов по снижению риска инфаркта миокарда [54, 55]. Преимущество трансдермального пути
введения не было подтверждено в рандомизированном исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study), в котором проведено сравнение оральной формы конъюгированных конских эстрогенов (0,45 мг/сутки) и пластыря трансдермального эстрадиола (50 мкг/ сутки). В этом исследовании выявлено уменьшение коронарной кальцификации, которая потенциально позволяет при увеличении срока наблюдения рассчитывать на снижение риска кардиоваскулярных событий [55].
В мета-анализе 15 обсервационных исследований, проведенном K. Mohammed и соавт., при сравнении трансдермальных и пероральных форм эстрогенов не было выявлено повышения риска развития инфаркта миокарда [56]. Влияние транс-дермальных форм эстрадиола связывают с отсутствием печеночного пассажа, что результируется в уменьшение прокоагу-лянтного эффекта и отсутствие повышения СССГ тироксин- и кортизолсвязывающего глобулинов, триглицеридов и маркеров воспаления, включая С-реактивный белок [57, 58].
Так, в исследовании S. Vehkavaara и соавт. представлено сравнение эффектов перорального приема 2 мг эстрадиола и трансдермального введения эстрадиола в дозе 50 мкг. При равноценном повышении уровня свободного сывороточного эстрадиола оральный путь его введения приводил к увеличению плазменной концентрации антигена VII фактора (FVIlag) и активации VII фактора свертывания (FVIIa), плазменной концентрации протромбина и активации фрагментов маркеров протромбина 1+2 (F1+2). Также в группе орального приема эстрогенов отмечено снижение антигена активатора плазминогена-1 (PAI-1) и антигена тканевого активатора плазминогена (tPA), активности PAI-1 и повышение концен-
трации D-димеров, что свидетельствует об активации процессов фибринолиза. Растворимый Е-селектин был снижен, а С-реактивный белок повышен также при оральном пути поступления эстрогена. Изменения профиля липидов также различались, что позволило авторам заключить об отсутствии влияния транс-дермального эстрадиола на изучаемые параметры [57].
Фактором риска развития кардио-васкулярной патологии общепризнанно является сахарный диабет. Опубликованы результаты исследований, свидетельствующих о снижении риска манифестации сахарного диабета, которые несколько лет назад позволили Североамериканскому обществу по менопаузе указать ЗМТ в качестве потенциального подхода для профилактики сахарного диабета. Эта рекомендация обоснована снижением риска манифестации сахарного диабета и предиабета на фоне приема ЗМТ на 21% вне зависимости от массы тела [4]. Эти результаты не получили однозначного подтверждения, но в исследованиях E3N и КеЕрБ было установлено влияние трансдермальных форм эстрогенов на состояние углеводного обмена и улучшение показателей гликемии и чувствительности к инсулину.
Несмотря на отсутствие четких доказательств влияния дозы эстрогенов на сердечно-сосудистый прогноз, указанные бенефиции позволяют рекомендовать трансдермальные эстрогены в качестве преимущественных у женщин с артериальной гипертензией, гипертриглицери-демией, ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом, то есть в группах высокого риска развития первого кардиоваскулярного события.
Добавление прогестинов не привносит дополнительный риск развития кардиоваскулярных событий, хотя в некоторых исследованиях было отмечено уменьшение их количества при оценке составной конечной точки, включающей смерть, госпитализацию по поводу инфаркта миокарда или сердечной недостаточности [59]. В другом исследовании не удалось зарегистрировать прогрессии атеросклероза по оценке толщины комплекса «интима - медиа» сонной артерии и кальцификации коронарных артерий [60]. Спорным остается вопрос о влиянии ЗМТ на риск возникновения инсульта. В большинстве исследований не выявлено различий в группах женщин до 59 лет, однако в некоторых наблюдательных исследованиях продемонстрировано снижение риска инсульта при использо-
вании трансдермальных форм эстрогенов [61]. Тем не менее, позиция кардиологов не определяет бенефиции использования ЗМТ для предупреждения кардиоваскуляр-ных рисков, что основано на отсутствии доказательной базы [62].
Как можно суммировать результаты анализа преимуществ различных препаратов зМт? Очевидно, что принципиальным по сегодняшним представлениям является возраст инициации терапии -моложе 60 лет или менее 10 лет менопаузы. Наиболее безопасными являются биоидентичные формы эстрогенов и прогестерона. При этом оптимальным путем введения по анализу соотношения «риск - польза» (рис. 4) являются транс-дермальные формы эстрадиола и микро-низированный прогестерон.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy menopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. // JAMA. - 2002. - Vol.288. - P.321-333.
2. Grady D, Heirington D, Btttner V, et al. // JAMA. -2002. - Vol.288. - P.49-57.
3. StuenkelC.A., Davis S.R., GompelA, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol.100. - P.3975-4011.
4. The North American Menopause Society. - 2012. -Vol.19. - P.257-271.
5. De Villiers T.J., Pines A., Panay N, et al. // J. Climacteric. - 2013. - Vol.16. - P.316-337.
6. Menopause: diagnosis and management NICE guideline [NG23]. (2015). https://www.nice.org.uk/ guidance/ng23.
7. Bertelli G, Venturini M, DelMastro L, et al. - Ann. Oncol. - 2002. - Vol.13. - P.883-888.
8. Leonetti H.B., Longo S, Anasti J.N. // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol.94. - P.225-228.
9. Wren B.G., Champion S.M., Willetts K, et al. // Menopause. - 2003. - Vol.10. - P.13-18.
10. Djebaili M, Guo Q, Pettus E.H, et al. // J. Neurotrauma. - 2005. - Vol.22, N1. - P.106-118.
11. Belelli D, Herd B, Mitchell E.A., et al. // Neuroscience. - 2006. - Vol.138. - P.821-829.
12. Reddy D.S. // Prog. Brain Res. - 2010. - Vol.186. -P.113-137.
13. Schumacher M, Sttruk-Ware R, De Nicola A.F // Curr. Opin. Pharmacol. - 2008. - Vol.8, N6. - P.740-746.
14. Grimm A, Biiiouris E.E, Lang U.E., et al. // Cell Mol. Life Sci. - 2016. - Vol.7. - P.201-215.
15. Runnebaum B, Runnebaum H, Stober I, Zander J. // Acta Endocrinol. - 1975. - Vol.80. -P.558-568.
16. Manson J.E., Chlebowski RI, Stefanick M.L., et al. // JAMA. - 2013. - Vol.310, N13. - P.1353-1368.
17. Scarabin PY // Front Horm. Res. - 2014. - Vol.43. -P.21-32.
18. Smith N.L., Blondon M, Wiggins K.L., et al. // JAMA. - 2014. - Vol.174, N1. - P.25-31.
19. Post M.S., Christella M, Thomassen L.G., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol.23, N6. - P.1116—1121.
20. Oger E, Alhenc-Gelas M, Lacut K, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol.23, N9. - P.1671-1676.
21. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. // Circulation. - 2007. - Vol.115, N7. - P.840-845.
22. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage-Canonico M.B., et al. // Circulation. - 2005. - Vol.112. - P.3495-3500.
23. Renoux C, Dell'Aniello S, Suissa S. // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol.8, N5. - P.979-986.
24. Canonico M, Fournier A, Carcaillon L., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol.30, N2. - P.340-345.
25. SweetlandS., Beral V, BalkwillA., et al. // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol.10, N11. - P.2277-2286.
26. Mueck AO // Climacteric. - 2012. - Vol.15, N1. -P.11-17.
27. StanczykFZ, Hapgood J.P., WinerS., MishellD.R. Jr. // Endocr. Rev. - 2013. - Vol.34, N2. - P.171-208.
28. Canonico M. // Maturitas. - 2015. - Vol.82, N3. -P.304-307.
29. Santen R.J., Pinkerton J., McCartney J., Petroni G.R. // JCEM. - 2001. - Vol.86, N1. - P.16-23.
30. Stephenson G.D, Rose D.P. // Nutr. Cancer. -2003. - Vol.45, N1. - P.1-16.
31. Kim J.J., Kuiita T, Bulun S.E. // Endocr. Rev. -2013. - Vol.34, N1. - P.130-162.
32. KuhlH., SchneiderH.P.G. // Climacteric. - 2013. -Vol.16, N1. - P.54-68.
33. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F// Breast. Cancer. Res. Treat. - 2008. - Vol.107, N1. - P.103-111.
34. Lyytinen H, Pukkala E, Yiikorkala O. // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol.113, N1. - P.65-73.
35. Wood C.E., Register T.C., Lees C.J, et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol.101, N2. - P.125-134.
36. Wood C.E., Register T.C, Cline J.M. // Breast Cancer Res. Treat. - 2009 . - Vol.114, N2 . - P.233-242.
37. Murkes D, Conner P., Leifland K, et al. // Fertil. Steril. - 2011 . - Vol.95, N3 . - P.1188-1191.
38. Murkes D, Laittkumar P.G., Leifland K, et al. // Gynecol. Endocrinol. - 2012 . - Vol.28, N2. - P.12-15.
39. Soini T., Hurskainen R.,Grefnman S., et al. // Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol.124. - P.292-299.
40. Asi N, Mohammed K, Haydour Q., et al. // Syst. Rev - 2016. - Vol.5. - P.121-129.
41. Cahoon E.K., Kitahara C.M., Ntowe E, et al. // J. Clin. Oncol. - doi:JC0.2015.62.0625.
42. Park SX, Wilkens L.R., KolonelL.N., et al. // Int. J. Cancer. - doi:10.1002/ijc.30172.PMID: 27137137.
43. Tabung FK, Steck S.E., Liese A.D., et al. // Br. J. Cancer. - doi:10.1038/bjc.2016.98.PMID: 27100730.
44. Cirillo DJ, Wallace R.B., Rodabough R.J., et al. // JAMA. - Vol.293. - P.330.
45. Simon J.A., Hunninghake D.B., Agarwal S.K., et al. // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol.135. - P.493-501.
46. Grodstein IF, Colditz G.A., StampferM.J. // Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol.83. - P.5-11.
47. Simon J.A., Hunninghake D.B, Agarwal S.K., et al. // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol.135, N7. - P.44.
48. Liu B, Beral V, Balkwill A, et al. // BMJ. - 2008. -P.337-386. - doi:dx.doi.org/10.1136/bmj.a386.
49. Lumsden M, Critchley H, Gebbie A, Beral V, et al. // RCOG Press. - 2004. - P.187-203.
50. GangarK, Cust M, Whitehead M. // BMJ. - 1989. -Vol.299. - P.601-602.
51. Majoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. -doi:10.1002/14651858.
52. Gurka M, Vishnu A, Santen R, DeBoer M.D. // J. Am. Heart Assoc. - doi:10.1161/JAHA.116.003609.
53. Harman S.M. // Fertil. Steril. - 2014. - Vol.101, N4. - P.887-897.
54. Lokkegaard E, Andreasen A.H., Jacobsen R.K., et al. // Eur. Heart J. - 2008. - Vol.29. - P.2660-2668.
55. Shufelt C.L., Merz C.N., Prentice R.L., et al. // Menopause. - 2014. - Vol.21. - P.260-266.
56. Mohammed K, Benkhadra K, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol.100, N11. - P.4012-4020.
57. Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, et al. // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol.85. - P.619-625.
58. Loeper J, Loeper M.J., Ohlghiesser C, et al. // Nouv. Presse Med. - 1977. - Vol.6. - P.2747-2750.
59. SchierbeckL.L., Rejnmark L, Tofteng C.L., et al. // BMJ. - 2012. - Vol.345. - P.6409.
60. Harman S.M., Black D.M., Naftolin F et al. // Ann. Intern. Med. - 2014. - Vol.161. - P.249-260.
61. Renoux C, Dell'aniello S., Garbe E, Suissa S. // BMJ. - 2010. - Vol.340. - P.2519.
62. Stramba-Badiale M, Fox K.M., Priori S.G., Collins P., et al. // European Heart Journal. - 2006. -Vol.27. - P.994-1005.
Поступила 06.03.2017г.
