CC BY
34
Проблема выбора заместительной менопаузальной терапии
Мохорт Т.В.,
доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Mokhort TV.
Belarusian State Medical University, Minsk
Problem of the choice of replacement menopausal therapy
Резюме. Приведены современные показания и противопоказания для заместительной менопаузальной терапии. На основании последних публикаций рассмотрены потенциальные механизмы влияния эстрогенов и гестагенов. Представлены результаты анализа безопасности использования различных форм и методов назначения эстрогенов и гестагенов.
Ключевые слова: заместительная менопаузальная терапия, эстрогены, гестагены, безопасность. Summary. Modern indications and contraindications for replacement menopausal therapy are provided in the review. On the basis of the last publications potential mechanisms of influence of estrogens and gestagens are considered. The analysis of safety of use of various forms and methods of use for estrogens and gestagens is carried out.
Keywords: replacement menopausal therapy, estrogens, gestagens, safety.
Актуальность и обоснованность проведения заместительной менопаузальной терапии (ЗМТ) определяется доказанным снижением продукции прогестаге-нов и эстрогенов к моменту наступления менопаузы. Начало XXI века ознаменовано завершением крупных рандомизированных исследований, в том числе исследования WHI (Women's Health Initiative) и HERSII (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Follow-up Study), которые продемонстрировали увеличение риска венозного тромбоэм-болизма и частоты выявления рака молочной железы, а также отсут-
ствие эффекта предупреждения кардиоваскулярных рисков [1, 2]. Тем не менее, последующие исследования позволили аргументировать показания и выделить приоритетные для проведения ЗМТ группы с учетом потенциальных эффектов «риск - польза». Учитывая результаты проведенных исследований и мета-анализов, эксперты предложили рекомендации по оптимизации ЗМТ, которые определяют рациональные показания и алгоритмы ее назначения [3-6].
Практически во всех последних документах рекомендовано проведение ЗМТ у женщин моложе 60 лет
или при длительности постменопаузы менее 10 лет с вазомоторными симптомами (с наличием или без дополнительных менопаузаль-ных симптомов), которые не имеют противопоказаний и кардиова-скулярных рисков, рисков развития рака молочной железы.
Согласно последним рекомендациям Великобританского национального института здоровья и превосходной помощи (The National Institute for Health and Care Excellence - NICE) показания для ЗМТ включают:
- наличие выраженных вазомоторных проявлений (в первую очередь, приливов);
- необходимость лечения выраженных симптомов вульварной и вагинальной атрофии;
- предупреждение постменопау-зального остеопороза [6].
В настоящее время роль ЗМТ ассоциируется с использованием эстрогенов, а роль прогестагенов определяется в эндометриальной протекции. Именно поэтому монотерапия эстрогенами показана только женщинам после проведенной гистерэктомии, в остальных случаях рекомендована терапия с использованием комбинации эстрогенов и прогестагенов. При этом спорными остаются вопросы выбора ЗМТ, что обусловлено широким спектром препаратов.
Эстрогены
Традиционно основным компонентом ЗМТ называются эстрогены, рецепторы которых экспрессирова-ны в различных органах и тканях, что определяет их системный эффект при менопаузе. Одним из бесспорных показаний для назначения ЗМТ является наличие психоэмоциональной и нейро-вегетативной симптоматики. Влияние эстрогенов на центральную нервную систему (ЦНС) осуществляется в мозговых структурах и синаптических контактах через специфические рецепторы, наличие которых подтверждено в лимбиче-ской системе (отвечает за эмоции и поведение). Влияние эстрогенов на ЦНС включает также воздействие на механизмы нейропередачи: изменение концентрации и доступности различных нейромедиаторов (серо-тонин, норадреналин) и ферментов, принимающих участие в их метаболизме (моноаминооксидазы и др.). Эстрогены влияют на обмен серото-нина и норадреналина в ЦНС, оказывая серотонинергический и адре-нергический эффекты, тем самым участвуют в регуляции настроения и вегетативных функций.
При назначении ЗМТ рекомендуется использование молекул, биоидентичных естественным гормонам. Вариантом выбора является 17р-э-страдиол, входящий в состав препарата для трансдермального вве-
дения. Парентеральный, в частности, трансдермальный путь введения эстрогена имеет предпочтения перед оральным. Это преимущество основывается на исключении ферментативного расщепления препарата в желудочно-кишечном тракте, первичного прохождения через печень. Парентеральный путь введения гормона обеспечивает более физиологичное поступление эстрогена в кровоток, естественную динамику его концентрации в крови и возможность коррекции дозировки. Эстрогены, поступающие в организм через рот, абсорбируются в желудке, затем по портальной вене попадают в печень, где метаболизируются перед включением в системную циркуляцию. Их метаболиты экскретиру-ются с желчью и мочой. Пероральный прием эстрогенов нуждается в биоконверсии в менее активный эстрон и сопровождается стимуляцией секреции секс-стероид-связывающе-го глобулина (СССГ), продуцирующегося, главным образом, в печени. При этом конъюгированные конские эстрогены (ККЭ) стимулируют в 3 раза большую выработку СССГ в сравнении с микронизированным 17р-эстрадиолом. Избыточная продукция СССГ усугубляет снижение циркуляции свободных форм эстра-диола. Одновременно отмечается супрафизиологический подъем уровня эстрона, что сопровожда-
ется метаболическими и энзима-тическими изменениями в печени. Использование трансдермального пути введения эстрогена обеспечивает более стабильный уровень гормона в крови, позволяет минимизировать дозу, исключает этап метаболизма в печени.
Прогестагены
Анализ динамики уровней половых стероидов в пременопузальный период свидетельствует о том, что снижение содержания прогестерона опережает снижение уровня эстра-диола на несколько лет, что определяет повышение вероятности развития гиперпластических процессов в эндометрии. В настоящее время прогестагены успешно и обоснованно используются при менструальных дисфункциях и меноррагиях в пери-менопаузе. Результаты ряда исследований подтверждают, что использование прогестагенов может минимизировать вазомоторные симптомы [7-9]. В последние годы использование прогестагенов в виде монотерапии для купирования вазомоторных симптомов не рекомендуется, что, вероятно, обусловлено доказательством того, что прием препаратов этого класса ассоциируется с формированием негативных последствий ЗМТ.
Данные, полученные в ходе многочисленных исследований, позволяют утверждать, что прогестерон
оказывает регуляторные влияния на клеточные функции посредством активации транскрипции генов-мишеней и внегеномных эффектов, реализующихся через внутриклеточные сигнальные системы. Важнейшим внегеном-ным эффектом прогестерона является регуляция пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Доказано, что прогестерон оказывает плейотроп-ное влияние на нейроны, астроциты, олигодендриты, Шванновские клетки и клетки микроглии [10]. При этом установлено, что нервные клетки принимают участие в превращениях гормона и продукции нейростероидов, подобных активным метаболитам нативного прогестерона [11].
Определено, что прогестерон синтезируется в нейронах и глиаль-ных клетках центральной и периферической нервной системы, а его метаболиты связываются с теми же рецепторами, которые опо-среду-ют эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов - ГАМКА/бензо-диазепиновым рецепторным комплексом, и оказывают психотропное действие на организм женщины [12]. В то же время различные отделы мозга являются мишенями для действия прогестерона (гипоталамус, гиппокамп, мозжечок, кор-текс и др.). Результатом интегрированного влияния прогестерона и его метаболитов являются нейропро-
текторный и нейрорегенеративный эффекты. Так, например, известно, что активация ГАМК-рецепторов ведет к улучшению трофики питания нервной ткани. Это подтверждается тем, что при снижении секреции прогестерона в процессе менструального цикла появляется повышенная утомляемость, раздражительность, расстройства настроения, среди которых преобладает чувство беспричинной тревоги. Значимое снижение уровня прогестерона по окончанию беременности также ассоциируется с нарушением трофики нервной ткани, что может быть одной из причин развития послеродовых депрессивных состояний. Кроме того, доказано, что прогестерон и его метаболиты (5а- и 5$-а11оргедпапо1опе) играют важную роль в регуляции функции головного мозга, оказывая влияние на нейрональный транспорт, за счет чего способны предупреждать развитие процессов нейродегенерации и сохранять когнитивную функцию [13]. К настоящему времени результаты различных исследований свидетельствуют о том, что прогестерон является мощным нейропротекторным фактором, оказывающим позитивное влияние на минимизацию биоэнергетического дефицита, индуцированного р-амилоидом и гиперфосфо-рилированием тау-протеина, и сохранность когнитивной функции при развитии болезни Альцгеймера [14].
Прогестерон оказывает модулирующее действие на иммунную систему, опосредованное через влияние на Т-лимфоциты. Данный эффект реализуется активацией G-белков, деполяризацией мембраны и блокированием Са2+ ответа с реализацией ингибирования иммунного ответа и пролиферации. Данные эффекты прогестерона наиболее изучены при оценке иммунного ответа в период беременности и подтверждены, в первую очередь, ингибицией иммунного ответа на беременность [15].
Приведенные факты позволяют оценивать роль прогестерона в составе ЗМТ не только в качестве протектора эндометрия от пролифе-ративного действия эстрогенов, но и в качестве потенциально важного фактора для сохранения когнитивной функции головного мозга и оптимизации нейровегетативных проявлений.
Препаратами выбора прогестаге-нов являются медроксипрогестерон, норэтиндрон, мегестрол, дидроге-стерон, хлормадион, медрогестон, мегестрол ацетат, промегестрон, ми-кронизированный прогестерон, ле-воноргестрел. Микронизированный прогестерон является биоидентичным гормоном, что обеспечивает основные клинико-биологические, фармакологические и метаболические эффекты эндогенного прогестерона. Этот препарат через связы-
вание с рецепторами альдостерона может блокировать действие аль-достерона, тем самым способствует увеличению диуреза и экскреции натрия с мочой, что имеет принципиальное значение для регуляции уровня артериального давления и других механизмов, сопровождающихся задержкой жидкости. Дополнительное благоприятное воздействие микро-низированного прогестерона на сердечно-сосудистую систему проявляется в его прямом влиянии на макрофаги, которые захватывают липопротеиды низкой плотности, депонируют их в стенках сосудов, способствуя атерогенезу. Данный механизм обусловливает один из потенциальных сосудистых эффектов прогестерона. Кроме того, микро-низированный прогестерон не вытесняет эстрадиол в процессе конкуренции за рецепторы, экспресси-рованные в эндотелии, тем самым не уменьшает положительный эффект эстрадиола.
Очевидно, что выбор препаратов должен быть основан не только на их эффективности в устранении клинических проявлений климактерического синдрома, но и на безопасности, в первую очередь, с оценкой тех проявлений, которые привели к резкому ограничению ЗМТ после завершения WHI и Million Women Study, -венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), рака молочной железы (РМЖ), кар-
диоваскулярных рисков и желчнокаменной болезни (ЖКБ).
Влияние ЗМТ на риск
развития ВТЭ
Наиболее важными этиологическими факторами ВТЭ (триада Вирхова) являются стаз, гиперкоагуляция и эндотелиальная дисфункция. Эти факторы проявляются к возрасту наступления менопаузы, что определяет возрастание риска развития ВТЭ. Дефицит эстрадио-ла сопровождается снижением экспрессии синтеза оксида азота, что ведет к снижению сосудорасширяющего действия оксида азота и эн-дотелийзависимой вазодилатации. Увеличение массы тела и развитие постменопаузального метаболического синдрома - фактор, усугубляющий активность протромботиче-ского потенциала. Наконец, причина ВТЭ - венозный стаз. С увеличением возраста отмечается дилатация вен, что обусловлено нарушениями функции клапанного аппарата и снижением тонуса венозной стенки, прогрессирующими в условиях дефицита эстрогенов и прогестерона, что в результате приводит к развитию варикозного расширения вен различных локализаций, в том числе вен малого таза.
Дополнительный риск возникновения ВТЭ при использовании ЗМТ, по данным WHI, в общей популяции женщин составляет примерно 1
на 1000 женщин-лет в возрасте 5060 лет [16]. С целью его минимизации возможно исключение потенциальных факторов риска, использование диагностических опций, направленных на выявление групп риска ВТЭ для ограничения использования ЗМТ, или оптимизация препаратов выбора и препаратов и режимов ЗМТ.
Основные факторы риска развития ВТЭ включают возраст старше 50 лет, отягощенный по этой патологии индивидуальный и семейный анамнез (включая перенесенные острые сердечно-сосудистые события), ожирение, сахарный диабет. Выявлены различные генетические маркеры ВТЭ, например, мутации гена протромбина G20210A или фактора V Лейдена (FV), более редкие полиморфизмы а-субъединицы FIThr312Ala и EPCRSer219Gly, полиморфизм FXIIIVal34Leu и др. Генетическая предрасположенность приводит к развитию состояний, со-провож-дающихся дефицитом антитромбина III, протеина C и S, что у женщин в постменопаузе повышает риск возникновения ВТЭ более чем в 3 раза [17]. Генетическое тестирование не является рутинным исследованием, но выяснение анамнестических данных (инфаркты миокарда и инсульты у ближайших родственников, тромбозы вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочных артерий,
ожирение, сахарный диабет, в том числе и гестационный, преэклампсия, привычное невынашивание беременности и др.) позволяет определить вероятные риски развития ВТЭ и минимизировать риски ЗМТ.
Важное значение имеет природа эстрогена и путь поступления гормональных препаратов для ЗМТ в организм женщины. В наблюдательных исследованиях зарегистрировано повышение риска возникновения ВТЭ при использовании пероральных форм эстрогенов, в том числе ККЭ
[17]. При этом использование ККЭ сопровождается значимо более высоким риском развития ВТЭ по сравнению с пероральным эстрадиолом
[18]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что пероральный путь введения эстрогенов сопровождается протромботическим эффектом за счет печеночного метаболизма эстрогенов и влияния на антитромбин, протеин С (активированный фактор свертывания XIV - сериновая протеаза, зависимая от витамина К, синтезируется в печени), протеин S. Отсутствие пассажа через печень при использовании трансдермальных форм эстрогенов минимизирует влияние на факторы гемостаза и провос-палительные маркеры, что в итоге сопровождается снижением протромбо-тического потенциала [19, 20].
К настоящему времени опубликованы результаты нескольких кли-
нических исследований по оценке рисков ЗМТ в зависимости от пути поступления эстрогенов. Одно из них - крупнейшее многоцентровое исследование Estrogens THromboEmbolism Risk (ESTHER) -определило преимущество использования трансдермального пути введения эстрогенов [21]. Указанное исследование, проведенное по методике «случай - контроль», включало анализ 271 случая идиопа-тического ВТЭ и 610 контрольных субъектов постменопаузальных женщин 45-70 лет в период с 1999 по 2005 год. В итоге после проведения корректировки данных различия в риске развития ВТЭ у пользователей трансдермальных форм эстрогенов составили 0,9 (95% ДИ 0,42,1) против 4,2 (95% ДИ 1,5-11,6) для пользователей оральных форм. Также продемонстрировано, что трансдермальный эстрадиол не вызывал повышения риска ВТЭ у женщин из групп высокого риска, в том числе у пациенток с протромботиче-скими мутациями, ожирением и отягощенным по ВТЭ анамнезу [22].
В когортном исследовании, проведенном в Великобритании (UK GPRD) с использованием национальной базы данных врачей общей практики, идентифицировали женщин 50-79 лет в период с 1987 по 2008 год с использованием подхода «случай - контроль» [23]. В вы-
деленной когорте из 955 582 пост-менопаузальных женщин выявлены 23 505 случаев ВТЭ и 231 562 случая контроля. Установлено, что риск развития ВТЭ не повышался в группе женщин, получавших трансдер-мальные формы эстрогенов (RR 1,01; 95% ДИ 0,89-1,16) или в комбинации с прогестагенами (RR 0,96; 95% ДИ 0,77-1,20) по сравнению с женщинами, использовавшими ти-болон (RR 0,92; 95% ДИ 0,77-1,10). В группе женщин, получавших перо-ральные формы ЗМТ, отмечено повышение риска возникновения ВТЭ (RR 1,49; 95% ДИ 1,37-1,63), как и у пациенток, принимавших перораль-ную эстроген-гестагенную терапию (RR 1,54; 95% ДИ 1,44-1,65). Авторы также отметили связь риска развития ВТЭ с дозой эстрогенов и сохранение такового в течение первого года использования препарата с его минимизацией спустя 4 месяца после отмены.
Аналогичные результаты получены в проведенных позже исследованиях. В проспективном исследовании French E3N cohort study (E3N) когорта из 80 308 женщин, рожденных с 1925 по 1950 год, мониториро-валась с использованием специального опросника с 1990 года (период наблюдения в среднем - 10,1 года). В рамках этого исследования было задокументировано 549 впервые выявленного идиопатического ВТЭ.
В результате показано, что перо-ральные эстрогены по сравнению с трансдермальными формами повышали тромботический риск (RR 1,7; 95% ДИ 1,1-2,8 и RR 1,1; 95% ДИ 0,8-18 соответственно) [24].
В «Исследовании миллиона женщин» (Million Women Study) проводилась оценка риска развития ВТЭ у женщин, получавших ЗМТ и оральные контрацептивы [25]. У пациенток на пероральной ЗМТ на основе ККЭ в комбинации с медроксипрогесте-роном ацетата риск превышал таковой в группе сравнения в 4 раза, при использовании микронизированно-го эстрадиола и норэтистерона ацетата - в 3,9 раза. Парентеральные эстрогены не вызывали повышения риска возникновения ВТЭ. Также отмечена ассоциация ВТЭ с выявленными маркерами тромбофилии или семейным анамнезом, отягощенным по ВТЭ.
Сравнительный анализ безопасности эстрогенов с позиций влияния на ВТЭ проведен также в исследовании A.O. Mueck и соавт. [26] (рис. 1.) и подтвержден другими исследователями [17]. PY Scarabian и соавт. отметили существенные различия в риске возникновения ВТЭ в зависимости от используемого прогестагена. Максимальный риск зарегистрирован у женщин, получавших медроксипрогесте-рон ацетата, а наиболее безопас-
Рис. 1. Риск развития ВТЭ у женщин, получающих различные формы эстрогенов по результатам некоторых клинических исследований
ным препаратом. Таким образом, по данным последних публикаций, с позиций минимизации риска возникновения ВТЭ, только трансдер-мальные эстрогены или комбинация их с микронизированным прогестероном может представлять безопасную альтернативу для женщин, нуждающихся в ЗМТ [28].
Рак молочной железы
Одним из важнейших факторов, ограничившим использование ЗМТ, явилось выявленное в WHI увеличение риска возникновения рака молочной железы (РМЖ). При этом комбинированная терапия с использованием прогестагенов сопровождалась более высоким риском по сравнению с монотерапией эстрогенами [29]. К настоящему времени сложилась точка зрения, что ЗМТ может явиться фактором потенциро-
вания прогрессии РМЖ, но не фактором инициации нарушений клеточной дифференцировки и развития РМЖ. Сложность оценки причин возникновения РМЖ обусловлена наличием дополнительных факторов риска, таких как генетическая предрасположенность, избыточная масса тела (ожирение), увеличение возраста, которые могут самостоятельно приводить к увеличению риска [30].
Негативное влияние прогеста-генов на риск возникновения РМЖ обусловлено их влиянием на экспрессию различных генов через стероидные рецепторы, включая рецепторы андрогенов, а также рецепторы гормона роста [27]. Определено, что прогестагены способны дифференцированно оказывать стимулирующее влияние на апоптоз и в то же время стимулировать пролифе-
рацию клеток РМЖ, что зависит от структурных особенностей маммар-ной ткани [31, 32].
В упомянутом выше когортном исследовании E3N определена корреляция между использованием комбинации «эстроген+прогестин» и повышением риска возникновения РМЖ. В течение 8,1 года наблюдения в когорте женщин выявлено 2354 случая РМЖ, что позволило рассчитать риски его развития в зависимости от используемого прогестагена. В результате было доказано, что использование микронизированного прогестерона и дидрогестерона в комбинации с эстрогенами сопровождается минимальным риском развития РМЖ по сравнению с таковыми при назначении других прогестинов (рис. 2) [33]. Аналогичные результаты были продемонстрированы и в исследовании Н. Lyytinen и соавт. по результатам мониторинга Финского регистра рака, в котором было отмечено возрастание риска развития РМЖ у женщин, получавших комбинацию «эстрадиол+ди-дрогестерон» при отсутствии различий в случаях использования микро-низированного прогестерона [34].
В настоящее время проводятся экспериментальные и клинические исследования, направленные на выявление биологического влияния прогестагенов на молочную железу. В одном из них на модели приматов с посткастрационным синдро-
мом было выявлено повышение про-лиферационного потенциала клеток молочной железы при использовании комбинации «эстроген+медрок-сипрогестерон» против монотерапии эстрогенами [35]. В другом исследовании доказана активация пролиферации клеток эпителия молочной железы через экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста на фоне комбинированного использования «эстроген+медроксипрогесте-рон» [36]. В проспективном рандомизированном клиническом исследовании при сравнении различных режимов ЗМТ определено, что при использовании ККЭ в комбинации с медроксипрогестероном выявлено повышение пролиферации эпителиальных клеток молочной железы по сравнению с результатом при применении трансдермального эстра-диола и микронизированного прогестерона [37]. В другой публикации подтверждено, что комбинация трансдермальных форм эстрадиола и микронизированного прогестерона не вызывает достоверного повышения экспрессии генов, кодирующих маркеры пролиферации эпителиальных клеток молочной железы и процессы апоптоза, в то время как комбинация ККЭ и медрогксипрогестерона вызывала не только изменение генетических маркеров, но и повышение маммографической плотности молочной железы [38]. Введение левоноргестре-
Рис. 2. Относительный риск возникновения РМЖ при использовании различных препаратов ЗМТ по результатам E3N
ла внутриматочно минимизирует системную абсорбцию прогестагена, но его уровень повышается в крови, кроме того, в одном исследовании продемонстрировано увеличение заболеваемости РМЖ [39].
В текущем году опубликован мета-анализ публикаций MEDLINE, EMBASE, Cochrane Data Base и Scopus по оценке влияния различных проге-стагенов на риск развития РМЖ. В мета-анализ включены популяционные и исследования «случай - контроль» (результаты наблюдения за 86 881 по-стменопаузальной женщиной с периодом наблюдения от 3 до 20 лет). Было подтверждено, что использование эстрогенов и прогестерона ассоциировано с более низким риском возникновения РМЖ по сравнению с показателями при применении синтетических прогестагенов [40].
В настоящее время для ранней диагностики РМЖ и определения прогноза и тактики лечения используется определение различных биологических (тканевых, клеточных и молекулярных) маркеров, которое увеличивается с каждым годом. Сегодня оценивают рецепторы стероидных гормонов (критерий чувствительности к эндокринной терапии), ростовые факторы и их рецепторы (показатель способности опухоли к саморегулируемому росту), таких как фактор роста фибробла-стов, фактор роста эндотелия сосудов, эпидермальный фактор роста и другие, антитела к эпидермально-му фактору роста и одному из тиро-зинкиназных рецепторов семейства егЬВ, к которому принадлежит и рецептор эпидермального фактора роста, антиген СА 15-3; растворимые
фрагменты цитокератинов - ТРА, TPS и CYFRA 21-1, цитокератины широкого спектра и моноцитокера-тины, раково-эмбриональный антиген (СЕА), нейронспецифическая энолаза, а также антигены СА 199, СА 125, ферритин, СА 72-4 и пр. Доказанное наличие генетиче-ски-детерминированных форм РМЖ, ассоциированных с носительством генов BRCA1 и BRCA2, определило целое направление в маммологии - проведение превентивной мастэк-томии. Это направление позволяет прогнозировать превентивный скрининг пациенток для ограничения использования ЗМТ в группах риска. В то же время нельзя исключить наличие новых, невыясненных до настоящего времени маркеров РМЖ, что осложняет возможности ранней диагностики.
Последние десятилетия ознаменованы ростом заболеваемости раком различных локализаций, что приобретает особую актуальность с распространением различных видов терапии, в том числе и ЗМТ, что требует проведения дополнительных исследований. Недавно в США опубликована работа (включено 46 000 женщин с периодом наблюдения более 10 лет), подтверждающая связь ЗМТ и базально-клеточ-ной карциномы [41]. C другой стороны, доказанное снижение риска колоректального рака при ЗМТ, по
результатам многоцентрового ко-гортного исследования с использованием мультивариантного анализа, связано с применением волокон (клетчатки) и не является эффектом собственно ЗМТ [42]. Аддитивные факторы, которые оказывают влияние на риск развития колоректаль-ного рака, включают добавочное использования кальция, дефицит витамина В12. Последний анализ результатов WHI (22 788 женщин с периодом наблюдения 16,02 года) показал, что включение в рацион питания продуктов, обладающих противовоспалительным эффектом, по расчетным показателям диетического воспалительного индекса, показал снижение риска развития РМЖ [43]. Очевидно, что такая распространенная патология, как РМЖ, особенно в популяции женщин, которым назначена ЗМТ, требует дальнейшего изучения, а при инициации терапии пациентка должна быть тщательно обследована с целью исключения РМЖ.
Желчнокаменная болезнь
В отличие от мужчин женщины имеют более высокий риск развития желчнокаменной болезни (ЖКБ), что обусловлено влиянием эстрогенов на количество холестерина, выделяемого клетками печени в желчь, увеличивая его концентрацию в желчи и вызывая нарушения сократительной функции желчного пузыря. В несколь-
ких исследованиях, проведенных по оценке влияния ЗМТ с использованием ККЭ, было продемонстрировано, что риск развития ЖКБ, госпитализации по поводу заболеваний желчного пузыря и/или холецистэктомии увеличивается вдвое или втрое.
В завершенных наблюдательных исследованиях по оценке ЗМТ выявлен достоверно повышенный риск возникновения патологи желчного пузыря, включая ЖКБ, холециститы и холецистэктомию [44-46]. J.A. Simon и соавт. Предварительно сообщили о 38-процентном повышении хирургических вмешательств на биллиарном тракте у женщин, принимающих заместительную гормонотерапию (p=0,09) [47]. Пероральное назначение эстрогенов, как указывалось выше, обусловливает метаболизм гормонов в печени до попадания в системную циркуляцию и сопровождается повышением уровня холестерина и метаболитов эстрогенов в желчи. Трансдермальный путь введения эстрогенов позволяет избежать фазы печеночного метаболизма, что потенциально может сопровождаться менее выраженными влияниями на состояние желчного пузыря. Крупнейшее исследование проблемы патологии желчного пузыря при использовании различных препаратов ЗМТ проведено на когорте Million Women
Study, включающей 1 001 391 по-стменопаузальную женщину (средний возраст - 56 лет) [48]. В период с 1996 по 2001 год было выявлено 19 889 женщин с патологией желчного пузыря и 17 190 (86%) пациенток, которым провели холецистэктомию. В отличие от женщин, которые никогда не использовали ЗМТ, у пациенток, принимавших препараты, относительный риск развития ЖКБ составил 1,64 (95% ДИ 1,581,69). В то же время при трансдер-мальном пути использования эстрогенов относительный риск составил 1,17 (95% ДИ 1,10-1,24) против 1,74 (95% ДИ 1,68-1,80) у пациенток, принимавших пероральные эстрогены (p<0,001). Анализ риска возникновения ЖКТ в зависимости от типа перорально используемых эстрогенов показал, что ККЭ приводили к максимальному повышению риска по сравнению с таковым при применении эстрадиола. Также была отмечена зависимость патологии ЖКТ от дозы эстрогенов. Риск развития заболеваний желчного пузыря снижался после прекращения приема эстрогенов. Статистический анализ результатов позволил авторам заключить, что трансдермаль-ное использование эстрогенов по сравнению с пероральным в течение 5 лет позволит избежать 1 хо-лецист-эктомии из каждых 140 пациенток, принимавших ЗМТ.
Таким образом, трансдермаль-ный путь поступления эстрогенов является предпочтительным с точки зрения предупреждения патологии желчного пузыря по двум причинам. Он позволяет избежать этапа печеночного метаболизма и экскреции метаболитов эстрогенов с желчью и снизить дозу эстрогенов в целом.
Импланты эстрогенов, хотя и обеспечивают парентеральный путь попадания в организм эстрогенов, приводят к более высоким концентрациям эстрогенов в крови по сравнению с трансдермальными формами, но отсутствие этапа «первого» метаболизма в печени обеспечивает им промежуточное место в структуре факторов риска развития ЖКБ между оральными и трансдермальными формами [49, 50].
Кардиоваскулярные риски
Важным фактором, ограничивающим использование ЗМТ, является возрастание кардиоваскулярных рисков, продемонстрированное в различных крупных исследованиях. В анализ J. Marjoribanks и соавт. включены рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых изучалась эффективность и безопасность ЗМТ с использованием различных препаратов длительностью не менее 1 года у женщин в постменопаузе. В мета-анализ включены 23 иссле-
дования из баз данных Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, включающих наблюдение за 42 830 женщинами, в том числе из когорт WHI и HERS [51]. Установлено, что использование ЗМТ у здоровых женщин в постменопаузе без сопутствующей патологии приводило к статистически значимому повышению риска развития коронарных событий (после 1 года приема: абсолютный риск (АР) 4 на 1000, 95% ДИ 3-7), венозной тромбоэмболии (после 1 года приема: АР 7 на 1000, 95% ДИ 4-11), инсульта (после 3 лет приема: АР 18 на 1000, 95% ДИ 14-23).
В последних рекомендациях общества эндокринологов указано, что для женщин моложе 60 лет или с менопаузой менее 10 лет, принимавших ЗМТ, риск развития кардио-васкулярных событий не возрастает по сравнению с показателями у женщин, не получавших ЗМТ. В качестве препарата первой линии рекомендуется выбор трансдермального эстрадиола в виде монотерапии или в комбинации с микронизированным прогестероном, оказывающих минимальный эффект на артериальное давление, уровень триглицеридов и углеводный обмен [3].
Указание возраста в этой рекомендации является ключевым, так как по данным WHI было определено, что тренд снижения кардиоваску-лярной патологии, включая инфаркт миокарда, был отмечен при инициации ЗМТ эстрогенами в 50-59 лет [16]. С другой стороны, от премено-паузы до постменопузы происходит изменение в организме женщин, характеризующее нарастание распространенности и выраженности проявлений метаболического синдрома - мощного фактора риска развития кардиоваскулярной патологии (рис. 3) [52].
Эстрогены оказывают бесспорное воздействие на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, способствуют задержке формирования или улучшения состояния атероскле-ротических бляшек. В то же время ЗМТ может увеличить риск возникновения острых кардиальных событий при наличии коронарного атеросклероза в группах высокого риска. Долгосрочные наблюдательные исследования показали ~30-40% снижение риска развития инфаркта миокарда и смертности от всех причин. Однако к настоящему времени недостаточно исследований, оценивающих соотношение риска и пользы ЗМТ в различные возрастные периоды, в зависимости от дозы эстрогена и длительности прима, поэтому вопрос о положительном эф-
фекте долгосрочной монотерапии на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности все еще остается открытым, и, вероятно, останется спорным в обозримом будущем [53]. Тем не менее, в нескольких наблюдательных исследованиях продемонстрировано преимущество парентеральных форм эстрогенов по снижению риска инфаркта миокарда [54, 55]. Преимущество трансдермального пути введения не было подтверждено в рандомизированном исследовании KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study), в котором проведено сравнение оральной формы конъюгиро-ванных конских эстрогенов (0,45 мг/ сутки) и пластыря трансдермально-го эстрадиола (50 мкг/сутки). В этом исследовании выявлено уменьшение коронарной кальцификации, которая потенциально позволяет при увеличении срока наблюдения рассчитывать на снижение риска карди-оваскулярных событий [55].
В мета-анализе 15 обсервационных исследований, проведенном K. Mohammed и соавт., при сравнении трансдермальных и перораль-ных форм эстрогенов не было выявлено повышения риска развития инфаркта миокарда [56]. Влияние трансдермальных форм эстрадио-ла связывают с отсутствием печеночного пассажа, что результирует-ся в уменьшение прокоагулянтного
Рис. 3. Модель, определяющая абсолютный риск развития метаболического синдрома в зависимости от менопаузального статуса
эффекта и отсутствие повышения ССС1Г тироксин- и кортизолсвязыва-ющего глобулинов, триглицеридов и маркеров воспаления, включая С-реактивный белок [57, 58].
Так, в исследовании S. Vehkavaara и соавт. представлено сравнение эффектов перорального приема 2 мг эстрадиола и трансдермаль-ного введения эстрадиола в дозе 50 мкг. При равноценном повышении уровня свободного сывороточного эстрадиола оральный путь его введения приводил к увеличению плазменной концентрации антигена VII фактора (^Над) и активации VII фактора свертывания (^На), плазменной концентрации протромбина и активации фрагментов маркеров протромбина 1+2 ^1+2). Также в группе орального приема эстрогенов отмечено снижение ан-
тигена активатора плазминогена-1 (РАМ) и антигена тканевого активатора плазминогена ОРА), активности РАМ и повышение концентрации D-димеров, что свидетельствует об активации процессов фибринолиза. Растворимый Е-селектин был снижен, а С-реактивный белок повышен также при оральном пути поступления эстрогена. Изменения профиля липидов также различались, что позволило авторам заключить об отсутствии влияния трансдермально-го эстрадиола на изучаемые параметры [57].
Фактором риска развития кардиоваскулярной патологии общепризнанно является сахарный диабет. Опубликованы результаты исследований, свидетельствующих о снижении риска манифестации сахарного диабета, ко-
торые несколько лет назад позволили Североамериканскому обществу по менопаузе указать ЗМТ в качестве потенциального подхода для профилактики сахарного диабета. Эта рекомендация обоснована снижением риска манифестации сахарного диабета и предиабета на фоне приема ЗМТ на 21% вне зависимости от массы тела [4]. Эти результаты не получили однозначного подтверждения, но в исследованиях E3N и KEEPS было установлено влияние трансдермальных форм эстрогенов на состояние углеводного обмена и улучшение показателей гликемии и чувствительности к инсулину.
Несмотря на отсутствие четких доказательств влияния дозы эстрогенов на сердечно-сосудистый прогноз, указанные бенефиции позволяют рекомендовать трансдермальные эстрогены в качестве преимущественных у женщин с артериальной гипертензией, гипертриглицериде-мией, ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом, то есть в группах высокого риска развития первого кардиоваскуляр-ного события.
Добавление прогестинов не привносит дополнительный риск развития кардиоваскулярных событий, хотя в некоторых исследованиях было отмечено уменьшение их количества при оценке составной конечной точки, включающей смерть, госпитали-
зацию по поводу инфаркта миокарда или сердечной недостаточности [59]. В другом исследовании не удалось зарегистрировать прогрессии атеросклероза по оценке толщины комплекса «интима - медиа» сонной артерии и кальцификации коронарных артерий [60]. Спорным остается вопрос о влиянии ЗМТ на риск возникновения инсульта. В большинстве исследований не выявлено различий в группах женщин до 59 лет, однако в некоторых наблюдательных исследованиях продемонстрировано снижение риска инсульта при использовании трансдермальных форм эстрогенов [61]. Тем не менее, позиция кардиологов не определяет бенефиции использования ЗМТ для предупреждения кардиоваскулярных рисков, что основано на отсутствии доказательной базы [62].
Как можно суммировать результаты анализа преимуществ различных препаратов ЗМТ? Очевидно, что принципиальным по сегодняшним представлениям является возраст инициации терапии - моложе 60 лет или менее 10 лет менопаузы. Наиболее безопасными являются биоидентичные формы эстрогенов и прогестерона. При этом оптимальным путем введения по анализу соотношения «риск - польза» (рис. 4) являются трансдер-мальные формы эстрадиола и ми-кронизированный прогестерон.
Рис. 4. Баланс соотношения «риск - польза» при использовании трансдермальных форм эстрадиола и прогестерона
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy menopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. // JAMA. - 2002. -Vol.288. - P.321-333.
2. Grady D, Herrington D, Btttner V,, et al. // JAMA.
- 2002. - Vol.288. - P.49-57.
3. Stuenkel C.A., Davis S.R., Gompel A,, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol.100. -P.3975-4011.
4. The North American Menopause Society. - 2012.
- Vol.19. - P.257-271.
5. De Villiers T.J., Pines A,, Panay N,, et al. // J. Climacteric. - 2013. - Vol.16. - P.316-337.
6. Menopause: diagnosis and management NICE guideline [NG23]. (2015). https://www.nice.org.uk/ guidance/ng23.
7. Bertelli G, Venturini M, Del Mastro L,, et al. -Ann. Oncol. - 2002. - Vol.13. - P.883-888.
8. Leonetti H,B,, Longo S,, Anasti J,N, // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol.94. - P.225-228.
9. Wren B.G., Champion S.M., Willetts K,, et al. // Menopause. - 2003. - Vol.10. - P.13-18.
10. Djebaiii M,, Guo Q,, Pettus E.H., et al. // J. Neurotrauma. - 2005. - Vol.22, N1. - P.106-118.
11. Belelli D,, Herd B,, Mitchell E.A., et al. // Neuroscience. - 2006. - Vol.138. - P.821-829.
12. Reddy D.S. // Prog. Brain Res. - 2010. -Vol.186. - P.113-137.
13. Schumacher M, Struk-Ware R, De Nicola A.F // Curr. Opin. Pharmacol. - 2008. - Vol.8, N6. -P.740-746.
14. Grimm A, Biiiouris E.E, Lang U.E., et al. // Cell Mol. Life Sci. - 2016. - Vol.7. - P.201-215.
15. Runnebaum B, Runnebaum H, Stober I., Zander J. // Acta Endocrinol. - 1975. - Vol.80. -P.558-568.
16. Manson J.E., Chlebowski RI, Stefanick M.L., et al. // JAMA. - 2013. - Vol.310, N13. - P.1353-1368.
17. Scarabin PY // Front Horm. Res. - 2014. -Vol.43. - P.21-32.
18. Smith N.L., Blondon M, Wiggins K.L., et al. // JAMA. - 2014. - Vol.174, N1. - P.25-31.
19. Post M.S., Christella M, Thomassen L..G, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. -Vol.23, N6. - P.1116-1121.
20. Oger E, Alhenc-Gelas M, Lacut K, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol.23, N9. - P.1671-1676.
21. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. // Circulation. - 2007. - Vol.115, N7. - P.840-845.
22. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage-Canonico M.B., et al. // Circulation. - 2005. -Vol.112. - P.3495-3500.
23. Renoux C, Dell'Aniello S, Suissa S. // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol.8, N5. - P.979-986.
24. Canonico M, Fournier A, Carcaillon L, et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol.30, N2. - P.340-345.
25. Sweetland S, Beral V, Balkwill A, et al. // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol.10, N11. - P.2277-2286.
26. Mueck A.O. // Climacteric. - 2012. - Vol.15, N1.
- P.11-17.
27. Stanczyk FZ, Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R. Jr. // Endocr. Rev. - 2013. - Vol.34, N2. -P.171-208.
28. Canonico M. // Maturitas. - 2015. - Vol.82, N3.
- P.304-307.
29. Santen R.J., Pinkerton J, McCartney J, PetroniG.R. // JCEM. - 2001. - Vol.86, N1. - P.16-23.
30. Stephenson G.D, Rose D.P. // Nutr. Cancer. -2003. - Vol.45, N1. - P.1-16.
31. Kim J.J., Kurita T., Bulun S.E. // Endocr. Rev. -2013. - Vol.34, N1. - P.130-162.
32. KuhlH., SchneiderH.P.G. // Climacteric. - 2013.
- Vol.16, N1. - P.54-68.
33. Fournier A, Berrino IF, Clavel-Chapelon IF // Breast. Cancer. Res. Treat. - 2008. - Vol.107, N1.
- P.103-111.
34. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol.113, N1. - P.65-73.
35. Wood C.E., Register T.C, Lees C.J., et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol.101, N2. -P.125-134.
36. Wood C.E., Register T.C., Cline J.M. // Breast Cancer Res. Treat. - 2009 . - Vol.114, N2 . - P.233-242.
37. Murkes D., Conner P., Leifiand K., et al. // Fertil. Steril. - 2011 . - Vol.95, N3 . - P.1188-1191.
38. Murkes D., Laiitkumar P.G., Leifiand K., et al. // Gynecol. Endocrinol. - 2012 . - Vol.28, N2. -P.12-15.
39. Soini T., Hurskainen R.,Grefnman S., et al. // Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol.124. - P.292-299.
40. AsiN, MohammedK., Haydour Q., et al. // Syst. Rev. - 2016. - Vol.5. - P.121-129.
41. Cahoon E.K., Kttahara C.M., Ntowe E, et al. // J. Clin. Oncol. - doi:JC0.2015.62.0625.
42. Park SY, Wilkens L.R., KolonelL.N., et al. // Int. J. Cancer. - doi:10.1002/ijc.30172.PMID: 27137137.
43. Tabung FK, Steck S.E, Liese A.D., et al. // Br. J. Cancer. - doi:10.1038/bjc.2016.98.PMID: 27100730.
44. Cirillo D.J., Wallace R.B., Rodabough R.J, et al. // JAMA. - Vol.293. - P.330.
45. Simon J.A., Hunninghake D.B., Agarwal S.K., et al. // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol.135. -P.493-501.
46. Grodstein F, Coldttz G.A., Stampfer M.J. // Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol.83. - P.5-11.
47. Simon JA, Hunninghake D.B., Agarwal S.K., et al. // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol.135, N7. - P.44.
48. Liu B, Beral V, Balkwill A, et al. // BMJ. - 2008. -P.337-386. - doi:dx.doi.org/10.1136/bmj.a386.
49. Lumsden M, Crttchley H, Gebbie A, Beral V., et al. // RCOG Press. - 2004. - P.187-203.
50. Gangar K., Cust M, Whitehead M. // BMJ. -1989. - Vol.299. - P.601-602.
51. Marjoribanks J., Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. // Cochrane Database Syst Rev. - 2012.
- doi:10.1002/14651858.
52. Gurka M, Vishnu A., Santen R, DeBoer M.D. // J. Am. Heart Assoc. - doi:10.1161/JAHA.116.003609.
53. Harman S.M. // Fertil. Steril. - 2014. - Vol.101, N4. - P.887-897.
54. LskkegaardE., Andreasen A.H., Jacobsen R.K., et al. // Eur. Heart J. - 2008. - Vol.29. - P.2660-2668.
55. Shufelt C.L., Merz C.N, Prentice R.L., et al. // Menopause. - 2014. - Vol.21. - P.260-266.
56. Mohammed K, Benkhadra K., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol.100, N11. -P.4012-4020.
57. Vehkavaara S., Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, et al. // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol.85. -P.619-625.
58. Loeper J, Loeper M.J, Ohlghiesser C, et al. // Nouv. Presse Med. - 1977. - Vol.6. - P.2747-2750.
59. SchierbeckL.L., RejnmarkL., Tofteng C.L., et al. // BMJ. - 2012. - Vol.345. - P.6409.
60. Harman S.M, Black DM, Naftoiin F, et al. // Ann. Intern. Med. - 2014. - Vol.161. - P.249-260.
61. Renoux C, Dell'aniello S., Garbe E, Suissa S. // BMJ. - 2010. - Vol.340. - P.2519.
62. Stramba-Badiale M, Fox K.M., Priori S.G., Collins P., et al. // European Heart Journal. - 2006.
- Vol.27. - P.994-1005.
